治療應答不佳原發(fā)性膽汁性膽管炎安全性和有效性

治療應答不佳原發(fā)性膽汁性膽管炎安全性和有效性引言原發(fā)性膽汁性膽管炎（PrimaryBiliaryCholangitis，PBC）是一種自身免疫性疾病，主要累及小葉內(nèi)膽管，導致慢性膽汁淤積、肝內(nèi)膽汁淤積和膽汁淋巴性返流，進而導致肝功能衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌等嚴重后果。臨床上，病人常常會出現(xiàn)乏力、身體黃疸、瘙癢等癥狀。在治療上，糖皮質(zhì)激素和乙烯基尿嘧啶（Ursodeoxycholicacid，UDCA）是基于標準的治療藥物，但是一部分病人使用這些藥物后，治療應答不佳。本文將對治療應答不佳原發(fā)性膽汁性膽管炎的安全性和有效性進行探討。治療失敗的定義治療失敗通常定義為UDCA治療最大劑量持續(xù)超過12個月的治療應答不佳。治療應答不佳包括以下：堿性磷酸酶未能下降至正常范圍或下降不到40%，總膽紅素升高或未下降至正常水平或增加50%以上，或AP和總膽紅素均未能下降40%，或肝組織學改善不佳。治療的方案為了應對治療應答不佳的病人，新的藥物被開發(fā)出來，以提供更好的選擇。Ocaliva（obeticholicacid）是在2016年通過了FDA的認證的藥物，現(xiàn)在作為治療PBC的成功治療方案，治療應答不佳的病人也在逐漸接受它的治療。在本篇文章中，我們將探討Ocaliva的安全性和有效性。安全性Ocaliva在FDA進行了三項基于減少血清堿性磷酸酶作為終點的III期試驗，即POISE，COBALT和PEARL。POISE和COBALT是12個月的隨機盲評試驗，PEARL是獲得專利的拓展試驗，拓展了由POISE和COBALT收集的數(shù)據(jù)。這三項試驗共招募了2163例患者，其中1567例被隨機給予Ocaliva，596例被隨機給予安慰劑。POISE試驗隨機納入了1426例病人，COBALT試驗納入了217例病人，PEARL試驗納入了520例病人。Ocaliva被證明在PBC治療中是有效的，由于其在三項試驗中的改善堿性磷酸酶和肝臟組織結(jié)構(gòu)上，而得到FDA的批準。Ocaliva是PBC治療的一線治療藥物，但其不良事件列表是比較長的。最常見的不良事件是副作用，包括惡心、疲勞、腹瀉和頭痛。Ocaliva的使用也被與增加肝膽汁靜脈系統(tǒng)血栓形成的風險相關，導致肝功能異常等不良事件。由于這些安全問題的存在，Ocaliva在治療PBC中應該謹慎使用，需要定期監(jiān)測。有效性在三項Ocaliva的III期試驗中，研究者們使用的是堿性磷酸酶降低作為終點。在POISE和COBALT中，使用75%降低的水平來評估治療的效果，而在PEARL中，使用了累積溝通應答（cumulativeresponse）一級分類、PBC改進診斷量表（PBC-40）和珠光體/原白蛋白（ΓGT/AlkPo4）和動態(tài)免疫電泳（DID）作為終點。在三項試驗中，Ocaliva與安慰劑相比，在減少AP和提高肝組織學分級方面都表現(xiàn)出了顯著好的結(jié)果。在PEARL試驗中，Ocaliva被證明還可降低肝硬化和轉(zhuǎn)化為肝癌的風險。肝硬化和肝癌是PBC相關死亡的主要原因，因此這一結(jié)果對于Ocaliva的臨床應用具有很大的意義。結(jié)論治療應答不佳原發(fā)性膽汁性膽管炎通常是指在UDCA正常維持劑量下存在的治療應答惡化，此時Ocaliva是一個很好的治療選擇。目前，三項POISE，COBALT和PEARL的III期試驗數(shù)據(jù)顯示Ocaliva為病人提供了降低堿性磷酸酶、改善肝組織學分級、減