狼瘡性腎炎減少蛋白尿治療策略

關(guān)于狼瘡性腎炎減少蛋白尿治療策略第1頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三LN：減少尿蛋白/延緩腎衰進(jìn)展的策略LN減少尿蛋白有何臨床意義？蛋白尿是腎功能惡化的重要危險因素GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系

大量蛋白尿加速腎功能惡化

減少蛋白尿延緩GFR降低LN時尿蛋白治療的目標(biāo)值是什么？LN時減少尿蛋白的治療策略有哪些？第2頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三蛋白尿是CKD預(yù)后不良的標(biāo)志蛋白尿與腎功能惡化密切相關(guān)并增加心血管病變的危險性。

NKF.AJDK.2002,39.S1微量白蛋白尿是內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志和心血管病變的危險因素。

SarafidisPA.NDT，2006；21：2366降低蛋白尿保護(hù)腎功能并減少心血管事件PantelisA,AJDK,2007;49:12第3頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三蛋白尿?qū)δI臟的損害蛋白尿?qū)δI小管細(xì)胞的毒性作用

在大多數(shù)進(jìn)行性腎功能衰竭動物模型，可以觀察到大量蛋白質(zhì)在系膜區(qū)積聚，促進(jìn)系膜細(xì)胞增生，增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白產(chǎn)生，加重腎小球硬化。腎小管液內(nèi)過多的蛋白可以導(dǎo)致腎小管中產(chǎn)生有害物質(zhì)（氧自由基、補(bǔ)體C5b-9、趨化因子等），致腎小球和腎小管損傷，也可引起TGF-β分泌，引起腎小球系膜細(xì)胞增殖或間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖。蛋白尿?qū)四I小球上皮細(xì)胞的直接毒性作用

過度蛋白尿超過腎小球重吸收能力，從而增加溶酶體的負(fù)荷，引起溶酶體腫脹、破裂，溶酶體中大量蛋白酶釋放，引起近端腎小管上皮細(xì)胞損傷。蛋白尿可以改變腎小管細(xì)胞生物活性

尿蛋白可以調(diào)節(jié)腎小球細(xì)胞功能，改變它們的生長特性和細(xì)胞因子及基質(zhì)蛋白的表型。近端腎小管上皮MCP-1表達(dá)增加，內(nèi)皮素-1合成及釋放增加第4頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三AmnInternMed1995;123:754蛋白尿是腎功能惡化的重要危險因素

腎小球疾病時蛋白尿越嚴(yán)重，GFR進(jìn)行性減退的危險越大GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系：第5頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三隨著尿白蛋白水平的增加，終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險逐漸增加10年ESRD危險比65589名成人受試者，隨訪10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-77.在不同eGFR水平的患者中，隨著尿白蛋白水平的增加，

終末期腎病的發(fā)生危險均逐漸增加第6頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三符**，男，46歲7年前腎活檢為膜性腎病(小球及小管間質(zhì)無慢性化病變），大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治療半年效果欠佳，去**中醫(yī)學(xué)院長期中藥治療（未間斷），尿蛋白始終>2g/d。7年后發(fā)展到ESRD，血肌酐760umol/L。第7頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三減少尿蛋白可延緩GFR降低MDRDStudy

治療蛋白尿（降壓和低蛋白飲食）4個月時，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少1.0ml/min/yREINStudyACEI治療3個月時，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少2.0ml/min/y第8頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三盡可能減少尿蛋白理想目標(biāo)：使尿蛋白減至＜0.5g/天AnnInternMed2001；135：73Lancet2001；357：1601LN時尿蛋白治療的靶目標(biāo)是什么？第9頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進(jìn)展的策略非免疫抑制治療：控制血壓ACEI、ARB、聯(lián)合使用ACEI/ARB控制蛋白攝入抗凝免疫抑制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細(xì)胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的應(yīng)用MMF、FK506、CsA、LEF多靶點(diǎn)治療利妥昔單克隆抗體(rituximab)阿巴西普(Abatacept)第10頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三抗蛋白尿治療的推薦等級LevelA

有1個以上大型高質(zhì)量對照臨床研究的證據(jù)LevelB

有對高質(zhì)量臨床研究二次分析結(jié)果或隨機(jī)對照研究證據(jù)LevelC

有觀察性或?qū)嶒?yàn)性腎臟病研究證據(jù)第11頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三控制血壓(A)血壓控制的靶目標(biāo)值:常規(guī)目標(biāo)（140/80mmHg）低目標(biāo)（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）低目標(biāo)使蛋白尿減少50%（MDRD）,常規(guī)目標(biāo)蛋白尿增加2~3倍（AASK，ABCD）低目標(biāo)組基線蛋白尿越多者，蛋白尿減少的幅度越大（MDRD）低目標(biāo)血壓可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）推薦將坐位收縮期血壓≤125mmHg作為目標(biāo)值第12頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三ACEI的使用（A）ACEI不僅具有腎臟保護(hù)作用，還有心臟保護(hù)作用ACEI具有明確的腎臟保護(hù)作用AIPRI,REIN雷米普利降低死亡、中風(fēng)和心肌梗死的混合終點(diǎn)和上述單一事件終點(diǎn)（n＞9,000）HOPE大劑量ACEI的抗蛋白尿和腎保護(hù)作用優(yōu)于常規(guī)劑量KI2002，NEJM2002，AJKD2002推薦患者使用可以耐受的最大劑量JAMA2003，NEJM2002，AJKD2002低劑量ACEI耐藥時增加劑量可改善耐藥JAmCollCardiol2002第13頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三ACEI不能耐受的患者（咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、過敏）ARB往往可以耐受KI2001ARB升高血鉀的作用較ACEI弱KI2000ARB對Ⅱ型糖尿病具有良好腎保護(hù)作用，而ACEI在這一組人群尚無大樣本臨床研究證據(jù)DiabetesCare2002，KI2001，2000大劑量ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于常規(guī)劑量

JHypertens.2007

，KI2002，NEJM2001大劑量較常規(guī)劑量ARB更有可能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚

JHypertens2001ARB的使用（A）第14頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三貝那普利使蛋白尿下降52%與安慰劑比有顯著差異（P<0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801組：貝那普利組2組：貝那普利亞組3組：安慰劑亞組月蛋白尿水平變化（%）第15頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三Vibertietal.Circulation2002;106:672–8LiPK,etal.AmJKidneyDis2006;47:751-60.纈沙坦顯著降低尿白蛋白水平纈沙坦80-160mg氨氯地平5-10mg24周時UAER較基線的變化%44%8%n=146n=145p<0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿P=0.03vs基線3.53.02.52.01.51.00.5012245276104安慰劑組纈沙坦組尿蛋白水平(g/d)HKVIN研究IgA腎病患者纈沙坦顯著降低尿蛋白水平第16頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三*p<0.05vs160mg;**p=0.021vs.160mgHollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216–25%–57%–66%*30周時BP<130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化(%)12%19%30周時UAER<20g/min的患者比例(%)24%**靶劑量纈沙坦更顯著降低白蛋白尿纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130第17頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三不同劑量ARB減少蛋白尿的療效比較50mg100mg200mgΔ尿蛋白（g/d）73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0第18頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三ROAD:最佳抗蛋白尿劑量貝那普利氯沙坦20mg61%100mg57%30mg16%150mg14%40mg4%200mg11%>40mg4%>200mg4%Noresponse6%Noresponse7%HouFF，JAmSocNephrol，2007；18：1889第19頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三ACEI和ARB聯(lián)合用藥（A）ACEI/ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于兩藥單用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB時高血鉀發(fā)生率與單用ACEI相似Lancet2003，KI2003第20頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg頭痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)頭暈7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)

7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)

7(5.8)鼻咽炎5(3.2)6(5.1)

6(5.0)腹瀉5(3.2)7(6.0)

6(5.0)低血糖2(1.3)2(1.7)

6(5.0)外周水腫4(2.6)9(7.7)

5(4.2)惡心4(2.6)5(4.3)

5(4.2)高血鉀5(3.2)6(5.1)

3(2.3)靶劑量纈沙坦耐受性良好，不良反應(yīng)無劑量依賴性纈沙坦640mg頭痛、頭暈稍有增多，高血鉀沒有劑量依賴性，無低血壓報告HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216第21頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.指南推薦：降蛋白尿至盡量接近正常水平

采用靶劑量RASI用于腎臟保護(hù)2007ESH/ESC高血壓指南防止腎功能不全的進(jìn)展需要降低蛋白尿至盡量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶劑量應(yīng)盡可能采用劑量范圍中的較大劑量;纈沙坦起始劑量80-160mg,靶劑量80-320mg第22頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三控制蛋白質(zhì)攝入量（A）蛋白質(zhì)攝入量由正常水平（1.0~1.5g/kgIBW/d）減至0.7g/kgIBW/d可使蛋白尿減少50%KI2001使蛋白飲食適用于糖尿病和非糖尿病CKDKI2001，KI2002蛋白尿＜0.25/d時，低蛋白飲食不再使之降低，但能延緩其發(fā)展成大量蛋白尿KI2001用大豆蛋白取代動物蛋白有抗蛋白尿和抑制腎硬化的作用（含抗氧化物和NO供體）AJKD2001，KI2002檢查飲食蛋白攝入量推薦測24h尿尿素KI2001第23頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三抗凝治療對出現(xiàn)小葉間動脈或毛細(xì)血管袢內(nèi)較多血栓患者，抗凝治療尤為重要。第24頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三LN，入院查pro+++，cr308，HB72g/L,PLT64G/L,ACL-IgG陽性，ACL-IgM陰性腎活檢：LNV+III（特異之處為廣泛的毛細(xì)血管袢皺縮及較多小動脈血栓）用強(qiáng)的松50mg/d，MMF1.0g/d，及氯吡格雷、尿激酶效果欠佳，逐漸出現(xiàn)無尿，血肌酐最高1100，血液透析治療半年后才出現(xiàn)小便，目前已經(jīng)脫離血液透析半年,現(xiàn)在尿量1500ml/d左右，cr400左右。此期間患者一直服用強(qiáng)的松25mg/日，MMF1g/d，氯吡格雷50mg/日第25頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進(jìn)展的策略非免疫抑制治療：控制血壓ACEI、ARB、聯(lián)合使用ACEI/ARB控制蛋白攝入抗凝免疫抑制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細(xì)胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的應(yīng)用MMF、FK506、CsA、LEF多靶點(diǎn)治療利妥昔單克隆抗體(rituximab)阿巴西普(Abatacept)第26頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三一些免疫抑制劑作用機(jī)理第27頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三選擇標(biāo)準(zhǔn):42名WHOIV型狼瘡性腎炎尿蛋白>1g/24h

血清白蛋白<35g/l

排除血清肌酐>3.4mg/dl和威脅生命的并發(fā)癥治療方案:療程1年

第1組MMF(1.0bid)+強(qiáng)的松0.8mg/kg/d，6個月時強(qiáng)的松10mg/d+MMF0.5bid第2組口服環(huán)磷酰胺2.5mg/kg/d+強(qiáng)的松0.8mg/kg/d，第6個月時強(qiáng)的松10mg/d+硫唑嘌呤1.5mg/kg/d嗎替麥考酚酯治療彌漫性狼瘡性腎炎ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62

MMF與CTX研究一第28頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三ChanTM,etal.NEnglJMed2000;343:1156-62第29頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三臨床療效比較MMF與CTX研究一第30頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三MMF與CTX研究二:ALMS試驗(yàn)本研究共有370例Ⅲ型～Ⅴ型LN患者入組患者被隨機(jī)分入MMF組（目標(biāo)劑量為3g/d，n=185）或靜脈用環(huán)磷酰胺組（每月沖擊劑量0.5g～1.0g/m2，n=185）兩組患者均同時服用強(qiáng)的松（最大劑量60mg/d）,誘導(dǎo)治療期為24周誘導(dǎo)期主要評估終點(diǎn)是治療24周時的療效反應(yīng)即尿蛋白/肌酐比率＜3（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＞3）或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＜3）和血清肌酐值水平穩(wěn)定或者改善次要終點(diǎn)包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動度和損害度以及藥物的安全性JAmSocNephrol.2009May;20(5):1103-12.Epub2009Apr15.第31頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三MMF與CTX研究二:ALMS試驗(yàn)本研究共有370例Ⅲ型-Ⅴ型LN患者入組患者被隨機(jī)分入MMF組（目標(biāo)劑量為3g/d，n=185）或靜脈用環(huán)磷酰胺組（每月沖擊劑量0.5g-1.0g/m2，n=185）兩組患者均同時服用強(qiáng)的松（最大劑量60mg/d）,誘導(dǎo)治療期為24周誘導(dǎo)期主要評估終點(diǎn)是治療24周時的療效反應(yīng)即尿蛋白/肌酐比率＜3（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＞3）或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%（原基線值為尿蛋白/肌酐比率＜3）和血清肌酐值水平穩(wěn)定或者改善次要終點(diǎn)包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動度和損害度以及藥物的安全性JAmSocNephrol.2009May;20(5):1103-12.Epub2009Apr15.研究的主要目的——MMF誘導(dǎo)緩解治療LN患者

的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺第32頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三第33頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三MMF與CTX研究三:ALMS試驗(yàn)結(jié)果第34頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三MMF與CTX研究三:ALMS試驗(yàn)結(jié)果第35頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三ALMS試驗(yàn)的誘導(dǎo)期初步結(jié)果JAmSocNephrol.2009May;20(5):1103-12.Epub2009Apr15.第36頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三ALMS試驗(yàn)誘導(dǎo)期的初步結(jié)果該研究結(jié)論認(rèn)為：雖然兩組大部分患者均有顯著的臨床改善但本試驗(yàn)沒有達(dá)到研究的主要目的——MMF誘導(dǎo)緩解治療LN患者的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺

第37頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三第38頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三黎磊石等.中華內(nèi)科雜志，2002；41：476-479第39頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三FK506對彌漫增殖型狼瘡腎炎的治療作用第40頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三2009年EULAR推存

InductiontherapyConsensusInductionisaperiodofintensivetherapywiththeaimofachievingaclinicallymeaningfulandsustainedresponseinapatientwithactivedisease.Inductiontherapywouldnormallyinvolvetheuseofintravenousand/orcorticosteroidsandeitherintravenousCYCororalMMFforpatientsforpatientswithclassIIIandIVLNWheresignificantproteinuriaispresent.TheaddictionofanACEinhibitororARBshouldalwaysbeconsideredtoreduceurineproteinexcretionandprotectrenalfunction第41頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三KidneyInternational,Vol.68(2005),pp.813–817.Tacrolimusforinductiontherapyofdiffuseproliferativelupusnephritis:Anopen-labeledpilotstudy.FK506對尿蛋白、血清C3及白蛋白的影響第42頁，講稿共52頁，2023年5月2日，星期三Meta分析顯示：相比靜脈使用環(huán)磷酰胺，他克莫司治療組科顯著降低尿蛋白，提高血清白蛋白第43頁，講稿共52頁，20