結(jié)腸癌輔助化療的共識(shí)與爭(zhēng)議

2015結(jié)腸癌輔助化療進(jìn)展(jìnzhǎn)--共識(shí)與爭(zhēng)議陳功中山大學(xué)(zhōnɡshāndàxué)腫瘤醫(yī)院2015年10月第一頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件輔助化療的決策(juécè)流程WHOWHATwho尋找(xúnzhǎo)需要化療的群體預(yù)后(yùhòu)預(yù)測(cè)指標(biāo)能提供的有效治療方案療效預(yù)測(cè)指標(biāo)輔助化療真正獲益者第二頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件結(jié)腸癌輔助化療(huàliáo)擬解決的核心問(wèn)題哪些患者群體需要(xūyào)輔助化療？－－適應(yīng)證I期：不化療II期：部分化療，部分不化療III期：需要化療用什么做輔助化療？－－藥物和方案氟尿嘧啶（5-FU/LV、卡培他濱）奧沙利鉑不能使用：伊立替康、靶向藥物輔助化療應(yīng)該何時(shí)用？用多久？－－時(shí)機(jī)及療程術(shù)后今早開始：3周，<8周療程：6個(gè)月第三頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件結(jié)腸癌輔助化療臨床決策(juécè)一覽第四頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件講座(jiǎngzuò)內(nèi)容結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展(jìnzhǎn)：Ⅱ期：共識(shí)與爭(zhēng)議Ⅲ期：區(qū)別對(duì)待？第五頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件講座(jiǎngzuò)內(nèi)容結(jié)腸癌輔助治療(zhìliáo)進(jìn)展：Ⅱ期：共識(shí)與爭(zhēng)議Ⅲ期：區(qū)別對(duì)待？第六頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件講座(jiǎngzuò)內(nèi)容結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：Ⅱ期：共識(shí)與爭(zhēng)議輔助化療(huàliáo)概括復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層化療療效預(yù)測(cè)Ⅲ期：區(qū)別對(duì)待？第七頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件講座(jiǎngzuò)內(nèi)容結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：Ⅱ期：共識(shí)與爭(zhēng)議輔助化療概括復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)分層化療療效預(yù)測(cè)Ⅲ期：區(qū)別對(duì)待？第八頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期結(jié)腸癌的化療(huàliáo)獲益：有爭(zhēng)議？2004年ASCO推薦14個(gè)試驗(yàn)，3732例單純(dānchún)手術(shù)：1806輔助化療：1926不含QUASAR試驗(yàn)Ⅱ期化療無(wú)明顯獲益Benson,etal.JCO200422:3408-39第九頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件QUASAR試驗(yàn)結(jié)果(jiēguǒ)：II期結(jié)腸癌從FU化療獲益△OS3.6%(95%CI1·0–6·0)死亡風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)降低20%，HR0.82(95%CI0.70–0.95;p=0.008).QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29第十頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件ACCENT數(shù)據(jù)(shùjù)：AdjuvantColonCancerEndpoints18個(gè)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)(shìyàn)10個(gè)單純手術(shù)對(duì)照1978~1999年入組20898例含QUASAR試驗(yàn)Sargentetal.JCO.2009.27:872-7第十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件ACCENT數(shù)據(jù)(shùjù)：輔助化療的獲益8年OS：FU為基礎(chǔ)的輔助(fǔzhù)化療vs單純手術(shù)Ⅱ期（△5.4%）Ⅲ期（△10.3%）Sargentetal.JCO.2009.27:872-7第十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件

總體而言，輔助化療的總體獲益不超過(guò)5%。不應(yīng)該不加選擇的常規(guī)使用輔助化療如何尋找需要化療的群體？高?；颊?huànzhě)的界定：“高危Ⅱ”如何甄別那些亞群能從現(xiàn)有化療中獲益？化療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究：Ⅱ期輔助化療概括(gàikuò)：共識(shí)與爭(zhēng)議第十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件講座(jiǎngzuò)內(nèi)容結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展(jìnzhǎn)：Ⅱ期：共識(shí)與爭(zhēng)議輔助化療概括復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層化療療效預(yù)測(cè)Ⅲ期：區(qū)別對(duì)待？第十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件II期結(jié)腸癌:高異質(zhì)群體(qúntǐ)，預(yù)后迥異占已診斷結(jié)腸癌患者的大約四分之一疾病譜廣1IIA:T3,N0,M0IIB:T4a,N0,M0IIC:T4b,N0,M0復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)風(fēng)險(xiǎn)不同，5年無(wú)病生存期（DFS）2IIA:65–73%IIB:51–60%（第六版AJCC/TNM分期）1.7th

AJCCCancerStagingManual2010

2.Gilletal.JClinOncol2004第十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件II期結(jié)腸癌:高異質(zhì)群體(qúntǐ)，預(yù)后迥異GundersonJCO2010;28(2):264-271IIaIIbIIcIIIaIIIaIIIa第七版AJCC/TNM分期(fēnqī)T4患者(huànzhě)預(yù)后差第十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期結(jié)腸癌的危險(xiǎn)度分層：臨床(línchuánɡ)因素各機(jī)構(gòu)對(duì)臨床“高危(ɡāowēi)Ⅱ期”的定義參數(shù)ASC02004NCCN

2013ESMO2012T4腫瘤+++組織學(xué)分化差(3/4級(jí))+++淋巴結(jié)數(shù)量不足<13<12<12穿孔++含局部+腸梗阻++脈管或神經(jīng)浸潤(rùn)++切緣太近、陽(yáng)性或不確定+術(shù)前CEA升高(shēnɡɡāo)？第十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期結(jié)腸癌的危險(xiǎn)度分層：分子(fēnzǐ)指標(biāo)MMR/MSI的預(yù)后(yùhòu)價(jià)值ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420PCR檢測(cè)DNAMSI狀態(tài)IHC檢測(cè)

MMR蛋白狀態(tài)MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-dMMR=MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白(dànbái)表達(dá)第十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR/MSI的預(yù)后(yùhòu)價(jià)值dMMR/MSI-H的發(fā)生率與分期相關(guān)StageII–高達(dá)20%StageIII–5-10%StageIV–少于5%dMMR/MSI-H者較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示(tíshì)dMMR/MSI是預(yù)后良好的指標(biāo)第十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MSI是一個(gè)(yīɡè)預(yù)后良好的指標(biāo)CoxHRMSIvsMSS=0.48(0.27-0.8=67),p<0.001Gryfeetal.NEJM342(1):69-77,2000.第二十頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MSI的預(yù)后價(jià)值(jiàzhí):Meta分析

32個(gè)研究7,642例患者(huànzhě)HazardRatioMSI-HvsMSS=0.65(0.59-0.71)

預(yù)后價(jià)值存在于各個(gè)分期結(jié)論(jiélùn)：MSI是結(jié)直腸癌預(yù)后良好的標(biāo)志Popatetal.JCO23(3):609-618,2005第二十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR/MSI的預(yù)后價(jià)值(jiàzhí)：QUASAR試驗(yàn)Hutchins,etal.JCO2011;29(10):1261-1270II期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)率dMMR:10%pMMR:27%第二十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR/MSI的預(yù)后價(jià)值(jiàzhí)：ACCENT數(shù)據(jù)Sargent,etal.ASCO2008

試驗(yàn)治療方案NII期dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%總計(jì)102752%16%第二十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR/MSI的預(yù)后價(jià)值(jiàzhí)：ACCENT數(shù)據(jù)Sargent,etal.JClinOncol2010;28(20):3219-32265年無(wú)病生存率80%56%第二十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MSI為何(wèihé)與預(yù)后相關(guān)?與那些起源于染色體不穩(wěn)定途徑的腫瘤相比，生物學(xué)行為具有更小的侵襲性。瘤周淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的存在，可能有益處局部的細(xì)胞毒性免疫效應(yīng)淋巴類應(yīng)答反應(yīng)(fǎnyìng)了更好的宿主抵抗能力宿主-腫瘤間的較好的免疫應(yīng)答第二十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期結(jié)腸癌的危險(xiǎn)度分層：基因芯片(jīyīnxīnpiàn)目前研究較多有如下基因芯片(jīyīnxīnpiàn)系統(tǒng)ColoPrintOncotypeDXColDxOncodefender第二十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件ColoPrint基因芯片：篩選(shāixuǎn)高危II期荷蘭Agendia開發(fā)以微陣列（microarray）為基礎(chǔ)的診斷檢查全基因組Agilent44K寡核苷酸微陣列含有18個(gè)基因的芯片(xīnpiàn)用于篩選早期結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)高危風(fēng)險(xiǎn)全球多個(gè)驗(yàn)證試驗(yàn)的II患者資料薈萃分析第二十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件ColoPrint基因芯片(jīyīnxīnpiàn)：篩選高危II期Ⅱ期結(jié)腸癌3-年無(wú)復(fù)發(fā)生存率的單因素分析參

數(shù)HR95%CIP值ColoPrint分級(jí)高危vs低危2.91.555.390.001細(xì)胞分級(jí)高vs低級(jí)別0.920.382.250.273LN送檢>12是vs否0.720.351.470.365pT分期T4vsT31.450.643.270.372MSI狀態(tài)MSI-HvsMSS0.420.151.180.101ASCO標(biāo)準(zhǔn)高危vs低危1.40.762.590.283NCCN標(biāo)準(zhǔn)高危vs低危1.50.812.770.200Tabernero.ASCOGI2012.#384結(jié)論：ColoPrint分級(jí)是最強(qiáng)的預(yù)后因素，優(yōu)于目前(mùqián)常用的臨床病理參數(shù)及指南推薦標(biāo)準(zhǔn)第二十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件ColoPrint聯(lián)合NCCN標(biāo)準(zhǔn)：最佳(zuìjiā)預(yù)測(cè)Tabernero.ASCOGI2012.#384ColoPrint分級(jí)和NCCN高危標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合(jiéhé)，則能提供最佳預(yù)測(cè)價(jià)值第二十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件12基因OncotypeDX：結(jié)腸癌復(fù)發(fā)(fùfā)評(píng)分芯片美國(guó)(měiɡuó)GenomicHealth開發(fā)GADD45BATP5EGPX1PGK1UBBVDAC2細(xì)胞周期相關(guān)(xiāngguān)Ki-67C-MYCMYBL2間質(zhì)相關(guān)FAPINHBABGN復(fù)發(fā)基因內(nèi)參基因復(fù)發(fā)評(píng)分=

–0.15×間質(zhì)相關(guān)基因

–0.30×細(xì)胞周期相關(guān)基因

+0.15×GADD45B基因

O’ConnellASCO2012第三十頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件12基因OncotypeDX：良好的預(yù)后預(yù)測(cè)(yùcè)價(jià)值QUASAR試驗(yàn)臨床(línchuánɡ)驗(yàn)證結(jié)果II期結(jié)腸癌，n=711KerrASCO2009第三十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件12基因OncotypeDX：良好的預(yù)后預(yù)測(cè)(yùcè)價(jià)值QUASAR臨床(línchuánɡ)驗(yàn)證結(jié)果：II期患者的不同預(yù)后亞組GrayRGetal.JCO2011;29:4611-46193年復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)(fùfā)評(píng)分：高危：>41分（25.6%）中危：30～40分（30.7%）低危：<30分（43.7%）第三十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%010203040506070T3&dMMR(11%)T4&pMMR(13%)T3&pMMR(74%)Kerretal.ASCO2009.Abstract4000.RiskofRecurrenceat3YearsRecurrenceScoreQUASAR結(jié)果(jiēguǒ):復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型RS、T分期和MMR狀態(tài)可以綜合預(yù)測(cè)(yùcè)術(shù)后復(fù)發(fā)問(wèn)題(wèntí)：T4&dMMR（～1%）？第三十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期結(jié)腸癌危險(xiǎn)(wēixiǎn)分層：小結(jié)Ⅱ期結(jié)腸癌的預(yù)后迥異，包含各種異質(zhì)性群體目前可以應(yīng)用的危險(xiǎn)分層因素包括：臨床病理參數(shù)：“高危Ⅱ期”結(jié)果最一致的是：T分期分子標(biāo)注物：MMR/MSI所有研究結(jié)果均一致基因芯片：ColoPrint,OncotypeDX預(yù)測(cè)價(jià)值較高，但距離臨床常規(guī)應(yīng)用尚有距離（經(jīng)濟(jì)、方法）基于(jīyú)危險(xiǎn)分層，那些高危患者，才是最需要化療的第三十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療(huàliáo)：NCCN指南推薦無(wú)高危因素者不常規(guī)化療如化療則單藥高危(ɡāowēi)II期建議化療可考慮加奧沙利鉑第三十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期輔助化療：ESMO指南(zhǐnán)推薦Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516Ⅱ期，低危：不常規(guī)(chángguī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥；Ⅱ期，高危，<70歲，推薦化療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑Ⅱ期，高危，>70歲，推薦化療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（生物學(xué)年齡較年輕者）第三十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件講座(jiǎngzuò)內(nèi)容結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：Ⅱ期：共識(shí)與爭(zhēng)議輔助化療概括(gàikuò)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層化療療效預(yù)測(cè)Ⅲ期：區(qū)別對(duì)待？第三十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件1.00.80.60.40.20.0StageII

?=3.8%高危(ɡāowēi)Ⅱ期化療DFS獲益相當(dāng)于Ⅲ期YearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258

StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危(ɡāowēi)II期：82.3%vs74.6%HR=0.72(?=7.7%)Andréet

al.JCO2009；27:3109-160123456StageIII

?=7.5%MOSAIC試驗(yàn)(shìyàn)5年DFS第三十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期的化療獲益：MOSAIC試驗(yàn)最終(zuìzhōnɡ)結(jié)果Tournigand,

et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危(ɡāowēi)Ⅱ期的生存結(jié)果結(jié)論(jiélùn)：高危II期能從奧沙利鉑輔助化療中得到DFS的獲益第三十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MSI:5-FU輔助化療(huàliáo)療效預(yù)測(cè)指標(biāo)h-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI：5-FU有傷害(shānghài)→MSS：5-FU能獲益→第四十頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86Untreated62%Treated

67%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:2.80(0.98-8.97)p=0.05Untreated87%Treated

72%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsACCENT數(shù)據(jù)：MMR預(yù)測(cè)FU輔助(fǔzhù)化療療效dMMR狀態(tài)(zhuàngtài)分層的DFSⅡ期(N=102)Ⅲ

(N=63)Sargent,etal.ASCO2008

第四十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001Untreated41%Treated58%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:0.84(0.57-1.24)p=0.38Untreated72%Treated77%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsACCENT數(shù)據(jù)：MMR預(yù)測(cè)FU輔助化療(huàliáo)療效pMMR狀態(tài)(zhuàngtài)分層的DFSⅡ期(N=428)Ⅲ

(N=434)Sargent,etal.ASCO2008

第四十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Sargent,etal.ASCO2008

MMR：基于ACCENT數(shù)據(jù)(shùjù)的結(jié)論MMR缺失（dMMR）是未經(jīng)治結(jié)腸癌預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)(zhǐbiāo)dMMR可以預(yù)測(cè)FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效dMMR的患者不能從5-FU單藥化療中獲益Ⅱ期化療后DFS更差；臨床建議：擬行5-FU/LV或卡陪他濱單藥化療的Ⅱ期患者(huànzhě)，均應(yīng)檢測(cè)MMR，如屬于dMMR，則不應(yīng)給予上述治療。第四十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR：2010版NCCN指南(zhǐnán)推薦：第四十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件ESMO指南：MMR的療效(liáoxiào)預(yù)測(cè)價(jià)值不明！Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516在做治療決策時(shí)，MSI/MMR狀態(tài)僅有預(yù)后預(yù)測(cè)(yùcè)的價(jià)值。第四十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件PETACC3試驗(yàn)結(jié)果5FU輔助化療

(N=625)結(jié)論(jiélùn)：MSI僅是預(yù)后指標(biāo)MSS和MSI均能從輔助化療中獲益MSI-HMSSHR(95%CI)Pvalue5YRFS83%66%0.50(30-0.83)p=0.007MMR療效預(yù)測(cè)：不同(bùtónɡ)的聲音Tejpar.ASCO2009第四十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR預(yù)測(cè)FU療效(liáoxiào)：仍有爭(zhēng)議第四十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR/MSI為何(wèihé)可以預(yù)測(cè)FU療效?MMR缺失可能增加了抗藥性對(duì)DNA損傷耐受MMR蛋白參與了介導(dǎo)激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和細(xì)胞凋亡MMR缺失的細(xì)胞表現(xiàn)出更長(zhǎng)的G2期停滯通過(guò)增加基因組的突變發(fā)生間接影響(yǐngxiǎng)臨床前資料提示對(duì)甲基化制劑、鉑類和抗代謝類藥物耐藥第四十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR對(duì)奧沙利鉑療效(liáoxiào)的預(yù)測(cè)Buecher.etal.DigestiveandLiverDisease2013(45):441–449結(jié)論：MMR對(duì)FOLFOX輔助化療有陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值(jiàzhí)，即dMMR者也可以從FOLFOX化療中獲益。第四十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MMR對(duì)奧沙利鉑療效(liáoxiào)的預(yù)測(cè)Buecher.etal.DigestiveandLiverDisease2013(45):441–449結(jié)論(jiélùn)：MMR對(duì)FOLFOX輔助化療有陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，即dMMR者也可以從FOLFOX化療中獲益。233例未經(jīng)選擇(xuǎnzé)的Ⅲ期患者第五十頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療(huàliáo)療效預(yù)測(cè)小結(jié)臨床高危因素：可以預(yù)測(cè)療效，高危者能從化療(huàliáo)中獲益，不論FU還是奧沙利鉑（僅DFS/RFS）；MMR狀態(tài)：pMMR：不影響療效，不論FU還是奧沙利鉑dMMR：FU單藥：多數(shù)研究顯示不但不能獲益，還可能受損；但有爭(zhēng)議?？赡芘c種系突變相關(guān)。含奧沙利鉑方案：dMMR也能獲益OncotypeDX12基因芯片：RS評(píng)分可以預(yù)測(cè)奧沙利鉑的絕對(duì)獲益臨床應(yīng)用尚有距離第五十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件總結(jié)：Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的臨床(línchuánɡ)決策歐美(ōuměi)推薦模式第五十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件總結(jié)：Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療(huàliáo)的臨床決策T分期臨床高危因素HR？MMR狀態(tài)T3/HR-/dMMR低危T3/HR+/dMMR低/普危T3/HR-/pMMR普危T3/HR+/pMMR普/高危T4dMMR普/高危T4pMMR高危Ⅱ期結(jié)腸癌根治性切除觀察觀察或聯(lián)合觀察或單藥單藥或聯(lián)合聯(lián)合聯(lián)合單藥=FU/LV或卡培他濱聯(lián)合(liánhé)

=FOLFOX或XELOX第五十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件結(jié)腸癌輔助化療的臨床(línchuánɡ)決策R.

Dienstmann,R.Salazar,J.Tabernero.JCO;2015.04.27;DOI:10.1200/JCO.2014.60.0213第五十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件講座(jiǎngzuò)內(nèi)容結(jié)腸癌輔助治療進(jìn)展：Ⅱ期：共識(shí)與爭(zhēng)議(zhēngyì)Ⅲ期：區(qū)別對(duì)待？（老年人？不同亞組？）第五十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件老年人輔助(fǔzhù)化療：奧沙利鉑能否獲益？JacksonMcCleary,etal.ASCO2009.Ab.4010ACCENT數(shù)據(jù)(shùjù)6個(gè)試驗(yàn)，12,669例，17%>70歲輔助治療新方案vs5-FU/LV第五十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件老年人輔助化療(huàliáo)：奧沙利鉑能否獲益？第五十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MOSAIC:不同(bùtónɡ)年齡患者的DFSMOSAIC最終結(jié)果

FOLFOX4vs.LV5FU2的療效(liáoxiào)優(yōu)勢(shì)并未在年齡≥65歲的患者身上體現(xiàn)Andréetal.JClinOncol2009;27:3109–3116預(yù)測(cè)因子(n)

危害比(95%CI)FOLFOX4更好 LV5FU2

更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4總體年齡≥65(463)<65(884)第五十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件2010ASCO

MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522第五十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522第六十頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522第六十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件老年人輔助(fǔzhù)化療：小結(jié)在為老年患者選擇輔助化療方案時(shí)，雖然年齡不一定作為一個(gè)限制因素，但年齡背后的一般體力狀況和伴發(fā)病也許更值得關(guān)注，只有不明顯增加毒性、不明顯降低劑量強(qiáng)度的化療才能讓患者真正獲益。不應(yīng)該單純因?yàn)槟挲g因素而在輔助化療中排除使用奧沙利鉑，但在老年患者中其化療配伍（即是使用FOLFOX還是使用XELOX）確實(shí)值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制劑（如卡陪他濱）可能因?yàn)檩^好的耐受性和安全性，從而更好的保證了療效。需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步闡述(chǎnshù)此問(wèn)題。第六十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件III期輔助化療可以(kěyǐ)使用S-1嗎？第六十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件JCOCG0901：DFS非劣效設(shè)計(jì)(shèjì)III期結(jié)直腸腺癌N=1564除外腹膜折返以下直腸癌日本D2/3切除R0切除ECOGPS0-1既往無(wú)放化療R組A卡培他濱8周期N=782組BS-14周期N=782分層因素：腫瘤部位；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)；手術(shù)方式；研究中心卡培他濱：2500mg/m2/dd1-14q3wS-1：80mg/m2/dd1-28q6w該隨機(jī)對(duì)照研究旨在確認(rèn)S-1用于III期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療中不劣于卡培他濱非劣效界值HR：1.24(3年時(shí)?5%)主要(zhǔyào)終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS，RFS，不良事件兩個(gè)治療(zhìliáo)組最終各有613和615例患者完成了計(jì)劃的治療方案HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.第六十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件基線(jīxiàn)特征HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.A組N=782B組N=782性別，男/女419/36354%/46%387/38549%/51%年齡，中位值(范圍))66(30-80)66(23-80)PS，0/1755/2797%/3%758/2497%/3%BMI，<25/25≤646/13683%/17%649/13383%/17%手術(shù)方式，傳統(tǒng)/非接觸隔離370/41247%/53%369/41347%/53%手術(shù)路徑，開放/腹腔鏡346/43644%/56%340/44243%/57%檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)，中位值(范圍)23(4-101)22(3-111)殘余腫瘤(R)，R0/R1782/0780/2原發(fā)部位，結(jié)腸/直腸532/25068%/32%533/24968%/32%右側(cè)/左側(cè)290/49237%/63%288/49437%/63%組織學(xué)，高度分化腺癌/中度分化腺癌/其他218/518/4628%/66%/6%222/494/6628%/63%/9%侵犯深度(A組1個(gè)數(shù)據(jù)丟失)T1/T2/T3/T462/105/443/1718%/13%/57%/22%53/100/466/1637%/13%/60%/21%陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)，≤3/4≤654/12884%/16%654/12884%/16%TNM(第7版)，IIIA/IIIB/IIIC/不詳160/547/74/120%/70%/9%/-142/569/71/018%/73%/9%/-第六十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件DFS未達(dá)到(dádào)非劣效終點(diǎn)更新結(jié)果(jiēguǒ)的HR：1.21(95%CI0.96,1.52)未到達(dá)非劣效預(yù)設(shè)值HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.二次中期分析N3年DFS卡培他濱78282.0%%(78.5%-85.0%)S-178277.9%(74.1%-81.1%)HR=1.23(95%CI0.89-1.70)非劣效性P=0.46更新N3年DFS卡培他濱78281.0%(77.7%-83.8%)S-178277.7%(74.3%-80.7%)HR=1.21(95%CI0.96-1.52)非劣效性P=0.411.00.80.60.40.20.00.01.53.04.05.00.51.02.02.53.54.5DFS時(shí)間(年)1.00.80.60.40.20.00.01.53.04.05.00.51.02.02.53.54.5DFS時(shí)間(年)中位隨訪時(shí)間23.7個(gè)月中位隨訪時(shí)間29.4個(gè)月?4.1%?3.3%第六十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件DFS的亞組分析(fēnxī)HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.性別男性女性年齡(歲)<70≥70腫瘤部位1

結(jié)腸

直腸腫瘤部位2

右邊

左邊手術(shù)技術(shù)

傳統(tǒng)

非接觸隔離陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)

≤3

≥4TNM(第7版)IIIAIIIB

IIIC組織學(xué)

良好

中度

其他總體0.250.5124419/287351/293501/517274/265532/533250/249251/254531/528370/269412/413654/654123/126162/142247/569214/222514/49474/7141/66782/7821.55[1.16,2.09]0.87[0.63,1.25]1.26[0.94,1.69]1.32[0.78,2.61]1.17[0.88,1.56]1.27[0.87,1.84]1.14[0.77,1.70]1.24[0.54,1.63]1.20[0.87,1.65]1.21[0.88,1.67]1.21[0.93,1.58]1.20[0.78,2.65]0.56[0.24,1.51]1.40[1.07,2.83]1.09[0.72,1.66]1.29[1.04,1.85]0.81[0.46,1.39]0.57[0.26,1.24]1.21[0.96,1.52]特征N(Cap/S-1)亞組DFS分析HR(95%CI)

HR(95%CI)

S-1更好卡培他濱更好第六十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件無(wú)復(fù)發(fā)(fùfā)生存和總生存HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.RFS更新N3年RFS卡培他濱78284.12%(81.1%-86.6%)S-178280.6%(74.4%-83.5%)HR=1.21(95%CI0.94-1.54)OS更新N3年OS卡培他濱78295.4%(93.3%-96.9%)S-178295.5%(93.4%-96.9%)HR=0.85(95%CI0.52-1.38)5.00.03.01.00.80.40.20.01.04.02.00.6中位隨訪時(shí)間23.7個(gè)月時(shí)間(年)0.03.05.01.00.80.40.20.01.04.02.00.6中位隨訪時(shí)間29.4個(gè)月時(shí)間(年)RFSOS第六十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件不良(bùliáng)事件發(fā)生率主要的3/4級(jí)不良事件為血液學(xué)毒性(dúxìnɡ)和肝臟毒性(dúxìnɡ)HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.AE(2-4級(jí))A組N=777(%)B組N=768(%)厭食8.013.8腹瀉8.117.8惡心4.99.9皮疹3.36.8手足綜合征53.55.9AE(3/4級(jí))A組N=777(%)B組N=768(%)白細(xì)胞0.41.4中性粒細(xì)胞5.48.0血小板0.10.7膽紅素1.31.6ALT0.31.0第六十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件研究(yánjiū)結(jié)論該研究未能證實(shí)S-1用于III期結(jié)腸癌患者輔助治療非劣于卡培他濱兩組患者完成治療的比例相似(78%)手足綜合征通常發(fā)生于卡培他濱組，胃腸道毒性通常發(fā)生于S-1組S-1不應(yīng)用(yìngyòng)于III期結(jié)腸癌輔助化療第七十頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件5-FU的作用機(jī)制及代謝(dàixiè)途徑PatrickSchoffskia.Anti-CancerDrugs2004,15:85–106第七十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件5-FU作用機(jī)制(jīzhì)特點(diǎn)及療效優(yōu)化策略對(duì)DNA合成的干擾是抗瘤活性的主要機(jī)制活性受眾多代謝酶影響：合成酶（活化酶）：TS,TP,OPRT任一種活化酶缺失，將會(huì)改變至少一條活化途徑而導(dǎo)致5-FU耐藥由OPRT酶激活的代謝途徑，對(duì)5-FU在正常組織中的活化至關(guān)重要，通過(guò)抑制此途徑可減低5-FU對(duì)胃腸道粘膜的毒性；甲酰四氫葉酸（CF,LV）可提高細(xì)胞內(nèi)葉酸鹽含量，增強(qiáng)“FdUMP-dTMP-TS酶”三聚體復(fù)合物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)對(duì)TS酶活性的抑制；LV聯(lián)合5-FU，使得后者的毒性類型改變（GI粘膜毒性增加）分解酶：DPDDPD主要存在于肝臟和胃腸道粘膜，降解5-FU為無(wú)活性的DHFU對(duì)活性起決定因素的是藥物濃度和作用時(shí)間（AUC）如果接觸時(shí)間短（少于6小時(shí)），則需要(xūyào)高的藥物濃度才引起細(xì)胞毒性；長(zhǎng)時(shí)間接觸（72小時(shí)以上），則1-10uM的低藥物濃度可起效；第七章，氟化嘧啶.見(jiàn)《癌癥(áizhènɡ)化療：原則與實(shí)踐》；BruceChabner,JerryCollins主編.第七十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件優(yōu)化5-Fu類藥物臨床(línchuánɡ)療效的策略增效：增加靶器官（組織）的藥物濃度－－“開源節(jié)流”生化調(diào)節(jié)：醛氫葉酸（LV）開源(kāiyuán)：增加合成（調(diào)節(jié)合成酶）節(jié)流：減少降解（調(diào)節(jié)降解酶）減毒：改變給藥方法：改推注為持續(xù)輸注（PVI，LV5FU2）減少正常器官/組織的藥物濃度：改變結(jié)構(gòu),開發(fā)可口服前體藥(prodrug)第七十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。整理課件氟尿嘧啶類藥物的發(fā)展(fāzhǎn)歷程195019601970