糖尿病及降糖藥物

關(guān)于糖尿病及降糖藥物第1頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖尿病第2頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三分型：四種類(lèi)型1型5%β細(xì)胞破壞2型90%胰島素抵抗伴胰島素分泌不足特異型2~3%繼發(fā)性妊娠期2%妊娠中發(fā)生第3頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三脂毒性與糖毒性作用環(huán)節(jié)肝糖輸出↑和周邊組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細(xì)胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對(duì)胰島素反應(yīng)↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥FFA↑脂毒性第4頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理胰島素分泌減少肝糖生成增加肝臟高血糖癥葡萄糖攝取減少肌肉AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994胰腺第5頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三2型糖尿病的發(fā)病及發(fā)展:

第6頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三確診：三條標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖≥7.0mmol/L重復(fù)一次餐后血糖≥11.1mmol/L重復(fù)一次OGTT2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L第7頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三調(diào)節(jié)異常（IGR）：

糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖異常（IFG）：5.6~6.9mmol/L糖耐量減低（IGT）：

OGTT2h血糖7.8~11mmol/L第8頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三評(píng)估病情：HbA1c和FA糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6%糖化白蛋白（果糖胺FA）＜280μmol/L第9頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三胰島素抵抗和心血管危險(xiǎn)性遺傳肥胖老年運(yùn)動(dòng)，久坐胰島素抵抗高胰島素血癥血糖FFA肝臟運(yùn)動(dòng)-細(xì)胞分泌胰島素FFAVLDL-CHDL-C平滑肌細(xì)胞LDL-受體活性脂蛋白合成腎上腺活性Na+潴留Ca++潴留2型糖尿病脂蛋白血癥粥樣硬化高血壓J.DiabetesComplications1998；2：110第10頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥微血管病變眼睛腎臟神經(jīng)大血管病變?nèi)毖孕呐K病中風(fēng)周?chē)懿∽冏愀哐歉哐獕貉惓Ｄδ苷系K吸煙第11頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三治療：血糖目標(biāo)水平一般人群＞70歲者

空腹血糖4.4~6.0mmol/L6.0~8.0mmol/L餐后血糖4.4~7.8mmol/L8.0~10.0mmol/L糖化血紅蛋白＜6.5%＜7.5%第12頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三治療：其他目標(biāo)水平血壓130/80mmHg體重指數(shù)＜25總膽固醇＜4.5mmol/LLDL-C＜2.5mmol/LHDL-C>1.1mmol/L第13頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的代謝綜合癥定義危險(xiǎn)因子腹型肥胖* 男 女甘油三酯HDL-C

男 女血壓空腹血糖判定水平腰圍

>90cm >80cm150mg/dL(1.7mmol/L)<40mg/dL(1.03mmol/L)<50mg/dL(1.3mmol/L)130/85mmHg100mg/dL(5.6mmol/L)*腰圍根據(jù)人種定義第14頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同人種代謝綜合癥診斷的腰圍定義國(guó)家/人種 腰圍 歐洲 男

94cm

女

80cm

南亞 男

90cm

女

80cm 中國(guó) 男

90cm

女

80cm

日本 男

85cm

女

90cm 第15頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三降糖藥物第16頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖尿病藥物的分型促胰島素分泌劑非磺脲類(lèi)藥物（格列奈類(lèi)）：瑞格列奈(諾和龍)那格列奈(唐力)磺脲類(lèi)藥物: 第一代：甲苯磺丁脲（D860）氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（瑞易寧）格列齊特（達(dá)美康/美吡達(dá)）格列喹酮（糖適平）

第三代:格列美脲(亞莫利)增加胰島素敏感性雙胍類(lèi)藥物: 二甲雙胍(格華止及GENERICS)胰島素增敏劑:羅格列酮(文迪雅)吡格列酮(艾汀)葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖(拜唐蘋(píng)/卡博平)伏格列波糖(倍欣)胰島素諾和靈甘舒霖第17頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三第18頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三第19頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugsAnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮對(duì)HbA1C的作用與二甲雙胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)**格列奈類(lèi)增加體重和低血糖作用較弱或無(wú)***肝毒性主要為曲格列酮，羅格列酮和匹格列酮較少第20頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三胰島素釋放促進(jìn)劑 磺酰脲類(lèi)

第一代產(chǎn)品:20世紀(jì)50年代甲苯磺丁脲(D860)

第二代產(chǎn)品:20世紀(jì)80年代達(dá)美康、美呲達(dá)、優(yōu)降糖 第三代產(chǎn)品：亞莫力（格列美脲） 格列萘類(lèi)：瑞格列奈

相同:

作用機(jī)制 不同:

藥代動(dòng)力學(xué)、副作用第二代產(chǎn)品起效快、作用時(shí)間短可經(jīng)膽道排泄,輕度腎損害患者可使用第21頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三胰島素釋放促進(jìn)劑的局限性治療失效率高:原發(fā)10~15%

繼發(fā)每年5~10%

作用于胰腺,可引起高胰島素血癥和低血糖與其他藥物作用,可增加低血糖危險(xiǎn)

增加體重沒(méi)有對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的保護(hù)作用肝、腎功能損害時(shí)慎用嚴(yán)重內(nèi)科和外科應(yīng)激狀態(tài)時(shí)治療無(wú)效嚴(yán)重腎衰、兒童及

妊娠時(shí)禁用第22頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿卡波糖特點(diǎn)口服制劑,與每餐第一口飯同時(shí)服用機(jī)制:

競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸刷狀緣a-糖苷酶降低腸道葡萄糖吸收

特點(diǎn):

-顯著降低餐后血糖

-對(duì)胰島素抵抗、脂質(zhì)水平和體重?zé)o影響

-不被吸收,腎衰患者可使用第23頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿卡波糖的局限性對(duì)降低空腹血糖無(wú)直接作用且療效弱降低HbA1c最大效應(yīng)不超過(guò)1.0％左右胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率高且嚴(yán)重:發(fā)生率40~70%

無(wú)長(zhǎng)期臨床觀察證明其對(duì)長(zhǎng)期并發(fā)癥及心血管病多重危險(xiǎn)因素的益處顯著升高轉(zhuǎn)氨酶,美國(guó)FDA規(guī)定每天使用不能超過(guò)600mg18歲以下患者、妊娠期、哺乳期婦女禁用第24頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三噻唑烷二酮類(lèi)(TZD)—格列酮類(lèi)作用機(jī)制： 激活過(guò)氧化酶增殖活性受體，提高肌肉/脂肪組織對(duì)胰島素敏感性作用： 降低空腹血糖，餐后血糖；最大臨床推薦劑量降低 HbA1C1.0~1.2%

脂代謝： 羅格列酮(文迪亞)---HDL，總膽固醇，LDL(大而疏LDL)；對(duì)甘油三酯作用與基線水平有關(guān) 匹格列酮(艾汀)---HDL，甘油三酯 與二甲雙胍(格華止)，磺酰脲類(lèi)和胰島素聯(lián)合使用，療 效增加主要不良反應(yīng)：鈉水潴留，水腫，心衰；肝毒性；體重增加第25頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止第26頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三生物利用度 50~60%,主要由小腸吸收 食物延緩其吸收血濃度 最高峰值1~2g/ml血漿半衰期 1.5~4.9小時(shí)藥學(xué)半衰期二室分布（紅細(xì)胞為第二儲(chǔ)藏室），17小時(shí)代謝 不在肝臟代謝清除 12小時(shí)內(nèi)藥物的90%以原形從腎臟,通過(guò) 腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管分泌而清除格華止的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)第27頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖格華止?作用機(jī)制次要作用途徑主要作用途徑次要作用途徑第28頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT1)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格華止?AMPK活性甘油三酯格華止?作用機(jī)制－－生化水平第29頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止?具有胰島素增敏作用UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.血漿胰島素0246810磺脲類(lèi)胰島素飲食格華止糖化血紅蛋白

(HbA1C)格華止磺脲類(lèi)飲食胰島素67890246810隨機(jī)分組后時(shí)間(年)中位

%HbA1C-50-2502550隨機(jī)分組后時(shí)間

((年)中位變化

(pmol/L)第30頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止?是唯一可以降低體重的口服降糖藥AnnInternMed.1999;131:281-303第31頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三UKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810體重二甲雙胍常規(guī)治療(僅控制飲食)格列苯脲胰島素氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機(jī)化后時(shí)間(年)平均改變(kg)UKPDS:二甲雙胍對(duì)體重的作用第32頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三*****************-4-202468體重(%與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變)二甲雙胍磺脲類(lèi)ClarkeRainsCollierJ-kuttyNouryHermannHermannBoydCampbell薈萃分析:磺脲類(lèi)凈差別(+)4kg*p>0.05**p<0.01***p<0.001二甲雙胍和體重調(diào)節(jié)第33頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三均數(shù),治療時(shí)間:6個(gè)月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒(méi)有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS格華止?對(duì)體脂分布的作用KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).第34頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止?劑量-效應(yīng)研究2500mg(n=72)格華止每日劑量(11周)安慰劑(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg?(n=73)2500mg(n=72)格華止每日劑量(11周)?*???*****(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200終點(diǎn)血糖比基線的平均差異(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰劑的平均差異(%)?療程7周GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7第35頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止?使用劑量小結(jié)在500mg-2550mg/d的劑量范圍內(nèi)有效最小有效量：約500mg/d最佳控制血糖效果：2000mg/d對(duì)肥胖患者有額外益處：2550mg/d第36頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三大于1000mg/d時(shí)胃腸道副作用

無(wú)劑量依賴(lài)性關(guān)系格華止?劑量

(mg/day)%患者胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率胃腸道副反應(yīng)停藥率GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7第37頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三Beginwithmetformin

Usesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels,orasafirst-lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight.Rapid-actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin-sensitivepeoplewithflexiblelifestyles.UseaPPAR-γagonist(thiazolidinedione)whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels,addingit:

－tometforminasanalternativetoasulfonylurea,or

－toasulfonylureawheremetforminisnottolerated,or

－tothecombinationofmetforminandasulfonylurea.Useα-glucosidaseinhibitorsasafurtheroption.Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies.

IDF全球2型糖尿病指南（2005）第38頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）

超重和肥胖2型糖尿病患者的藥物治療第39頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三

IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）：

非肥胖2型糖尿病患者的藥物治療第40頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三胃腸道反應(yīng)

-輕度、短暫、自限

-與食物同服可減輕

維生素B12

吸收減少

-長(zhǎng)期治療產(chǎn)生,無(wú)顯著臨床意義乳酸水平增高

-輕度增高,餐后明顯

-減少乳酸糖異生,但不增加骨骼肌的乳酸生成

-伴嚴(yán)重腎功能不全可導(dǎo)致乳酸中毒格華止的臨床安全性

第41頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物相關(guān)性不良反應(yīng)

AmJMed1997;103（6）:491*p<.05格華止（任何劑量）與安慰劑比較?消化道反應(yīng)包括腹瀉、惡心、消化不良僅有5%的病人因治療相關(guān)的不良事件而中止二甲雙胍的治療消化道反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)有不良反應(yīng)的病人

(%)格華止劑量

(mg)安慰劑(n=79)1513500(n=73)25161000(n=73)30291500(n=76)26242000(n=73)27232500(n=77)3029所有不良事件*消化道反應(yīng)*?第42頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三

二甲雙胍積累造成的代謝性并發(fā)癥發(fā)生率很低,每年0.003%;死亡率高,約50%

糖尿病合并其他內(nèi)科和外科問(wèn)題時(shí)易發(fā)生

-腎功能不全:腎實(shí)質(zhì)病變和腎灌注不足

-肝功能不全:乳酸清除能力受限

特點(diǎn):

二甲雙胍濃度>5ug/ml

血乳酸水平>5mmol/L、血PH下降乏力肌痛、呼吸困難、嗜睡、非特異性腹部不適體溫不升、低血壓、頑固性心動(dòng)過(guò)緩乳酸酸中毒第43頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三禁忌癥

-腎功能不全:血清肌酐水平高于1.5mg/L(男)或1.4mg/L(女)-急、慢性代謝性酸中毒(包括酮癥酸中毒)-慢性心功能不全

-對(duì)鹽酸二甲雙胍過(guò)敏

-行腸外碘化造影劑的放射學(xué)檢查注意

-肝功能不全者慎用

-避免飲酒

-監(jiān)測(cè)腎功能(肌酐清除率)-不推薦在孕婦使用格華止使用注意事項(xiàng)第44頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三輕中度尤其是肥胖型2型糖尿病首選磺脲類(lèi)藥物效果不理想,可聯(lián)用

1型糖尿病患者使用胰島素血糖波動(dòng)大者,可聯(lián)用對(duì)糖耐量異常者可防止其發(fā)展成糖尿病(非說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥)

減少大血管病變的危險(xiǎn)性小劑量開(kāi)始，逐漸(4周)增至較高水平(1000~2000mg/天)格華止適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用

第45頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止特點(diǎn)格華止作用于胰島素受體后過(guò)程，提高胰島素靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)格華止可降低糖代謝異?；颊叩牟秃笱呛涂崭寡歉袢A止可以調(diào)節(jié)胰島素抵抗/糖尿病患者的脂代謝紊亂，減輕體重格華止有效劑量應(yīng)在500~2550mg/天，必要時(shí)可達(dá)2500mg/天格華止乳酸性酸中毒罕見(jiàn)，主要與腎功能有關(guān)。任何可能降低腎清除的狀態(tài)，不應(yīng)使用格華止。第46頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床研究臨床終點(diǎn)和替代終點(diǎn)---臨床終點(diǎn)：以病人生存時(shí)間或直接威脅生命的嚴(yán)重疾病(如心肌梗死、腦卒中)發(fā)生為研究目的替代終點(diǎn)：以某些可以預(yù)測(cè)病人生命危險(xiǎn)性的臨床指標(biāo)(如血糖下降程度，血脂改善，尿蛋白，腦血流量等）為研究評(píng)價(jià)指標(biāo)重大的格華止臨床研究UKPDS:

以糖尿病患者為研究對(duì)象，考察抗糖尿病藥物或其他有關(guān)藥物對(duì)病人生存時(shí)間或直接威脅生命的嚴(yán)重疾病(如心肌梗死、腦卒中)的作用DPP:

以糖代謝異常，但尚未能診斷糖尿病的病人為研究對(duì)象，考察對(duì)各種干預(yù)人體代謝過(guò)程的方法和藥物對(duì)糖尿病發(fā)生發(fā)展以及其他臨床終點(diǎn)或危險(xiǎn)因素的影響。第47頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三UKPDS英國(guó)前瞻性糖尿病研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,1998第48頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一項(xiàng)表明可以在多種族高危（IGT）人群中預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗(yàn)由權(quán)威的美國(guó)糖尿病、消化和腎病研究 院(NIDDK)牽頭全美27個(gè)臨床研究中心參與格華止第二個(gè)里程碑意義的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)NEnglJMed2002;346:393-403第49頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三分組：第1組：改變生活方式，（低脂，鍛煉150分鐘/周 體重7％。第2組：格華止治療（850mg，一天兩次）第3組：對(duì)照組，應(yīng)用安慰劑藥片第4組：接受標(biāo)準(zhǔn)飲食、運(yùn)動(dòng)與曲格列酮治療格華止第二個(gè)里程碑意義的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)NEnglJMed2002;346:393-403第50頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三DiabetesPreventionProgram0

1

2

3

4010203040安慰劑(n=1082)二甲雙胍(n=1073,P<0.001vs安慰劑)糖尿病累積發(fā)生率(%)危險(xiǎn)性下降二甲雙胍：31%生活方式改變：58%強(qiáng)化生活方式改變(n=1079,P<0.001vs安慰劑)NEnglJMed2002;346:393-403第51頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三44%31%11%11.67.610.810.89.625~44n=100045~59n=586

60n=648轉(zhuǎn)為2型糖尿病患者數(shù)(人數(shù)/1000人)安慰劑格華止6.71612840DPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防中青年IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)2DMNEnglJMed2002;346:393-403第52頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三16128401.3%1.6%5.3%9.08.87.68.914.37.022~<30n=104530~<35n=955

35n=1149轉(zhuǎn)為2型糖尿病患者數(shù)(人數(shù)/1000人)安慰劑格華止BMIDPP研究結(jié)果：格華止更有利于預(yù)防超重IGT患者轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)2DMNEnglJMed2002;346:393-403第53頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三DPP:格華止停用后的療效020406080無(wú)糖尿病糖尿病無(wú)糖尿病糖尿病停藥前停藥后格華止安慰劑ModifiedonDiabetesCare2003;26:977第54頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三DPP

結(jié)論兩種干預(yù)手段的耐受性與安全性均良好。兩種干預(yù)手段對(duì)所有種族、無(wú)論男女均有效。強(qiáng)化生活方式能降低糖尿病發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)58%,格華止能降低糖尿病發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)31%.格華止更適用于超重及青、中年IGT患者格華止預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的療效穩(wěn)定，可靠NEnglJMed2002;346:393-403DiabetesCare2003;26:977第55頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三 “將糖尿病發(fā)病每向后延緩1年，意味著多得到了1年無(wú)痛苦、無(wú)殘疾的生活，并且無(wú)需因此而增加醫(yī)療支出，DPP的發(fā)現(xiàn)向遏制并最終逆轉(zhuǎn)2型糖尿病高發(fā)的目標(biāo)邁出了重大的一步”--Dr.AllenSpiegelDPP研究負(fù)責(zé)人之一,國(guó)家糖尿病、消化和腎病研究所(NIDDK)主任格華止第二個(gè)里程碑意義的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)第56頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三競(jìng)爭(zhēng)銷(xiāo)售——針對(duì)拜唐蘋(píng)第57頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止VS拜糖蘋(píng)格華止拜糖蘋(píng)降糖全面降糖主要降餐后血糖改善IR能不能大血管保護(hù)有無(wú)體重維持或減輕不改變循證醫(yī)學(xué)證據(jù)UKPDSDPPMeRIA7MeRIA41STOP-NIDDMIDF指南中的地位超重、肥胖一線三線非超重、肥胖一線一線價(jià)格第58頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugsAnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮對(duì)HbA1C的作用與二甲雙胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)**格列奈類(lèi)增加體重和低血糖作用較弱或無(wú)***肝毒性主要為曲格列酮，羅格列酮和匹格列酮較少第59頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三拜唐蘋(píng)聯(lián)合用藥的順應(yīng)性極差UKPDS顯示拜唐蘋(píng)胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)40％在UKPDS第一年和第三年拒絕服用阿卡波糖的比例為51%和61%ADA評(píng)價(jià)因胃腸道不良反應(yīng)而退出治療的比例高第60頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三從MeRIA7到MeRIA41薈萃分析：

阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的終點(diǎn)事件危險(xiǎn)？第61頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三MeRIA7薈萃分析對(duì)使用阿卡波糖治療2型糖尿病患者的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析采用Cox回歸模型對(duì)心血管指標(biāo)進(jìn)行分析主要終點(diǎn)：1）心血管事件的發(fā)病率和死亡率

2）代謝指標(biāo)：血糖、胰島素和血脂 3）不良反應(yīng)HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.第62頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者心血管事件的影響Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型0.00610.43680.52690.45580.22510.67840.01200.38830.48–0.880.19–2.050.31–1.810.36–1.580.21–1.450.24–2.560.16–0.800.45–1.360.650.620.750.750.550.780.360.79任一心血管事件心血管死亡卒中/腦血管意外外周血管病變心衰血管再通術(shù)

心肌梗死心絞痛P值95%可信區(qū)間危險(xiǎn)系數(shù)心血管事件HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.第63頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿卡波糖是否真的降低糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件？第64頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三MeRIA41薈萃分析背景（一）不同糖尿病治療指南對(duì)阿法糖苷酶抑制劑（AGI）的重要性并未達(dá)成一致荷蘭糖尿病治療指南和英國(guó)皇家全科醫(yī)師學(xué)會(huì)：建議只有當(dāng)其它降糖藥物有禁忌癥時(shí)，才使用AGI，并提供相應(yīng)的文獻(xiàn)支持歐洲糖尿病治療指南和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)：推薦AGI作為糖尿病治療的一線用藥或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，但未提供相應(yīng)的文獻(xiàn)支持VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63

MeRIA7研究結(jié)果顯示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死危險(xiǎn)第65頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三MeRIA41薈萃分析對(duì)至少歷時(shí)12周、使用AGI單藥治療的41項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析采用Meta-分析方法對(duì)已有的41項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和定量統(tǒng)計(jì)合并主要終點(diǎn)：1）糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)病率和死亡率 2）代謝指標(biāo)：血糖、胰島素和血脂 3）不良反應(yīng)VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第66頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三P＝NSvs安慰劑糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件包括心肌梗死、心絞痛、中風(fēng)、截肢、失明和腎衰阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率和死亡率無(wú)影響HolmanRR,etal.DiabetesCare.1999;22(6):960-4第67頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿卡波糖用量超過(guò)50mgtid時(shí)，降糖效果無(wú)改變阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第68頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿卡波糖的不良反應(yīng)具有劑量依賴(lài)性阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第69頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者的血脂水平無(wú)影響血脂種類(lèi)藥物影響甘油三酯降低0.09mmol/lP＝0.06總膽固醇HDL-C無(wú)影響無(wú)影響LDL-C無(wú)影響VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第70頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三MeRIA41薈萃分析結(jié)論阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率和死亡率阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂異常阿卡波糖用量超過(guò)50mg，tid時(shí)，其療效無(wú)改變，不良反應(yīng)明顯增多VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第71頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三MeRIA41較MeRIA7薈萃分析更客觀MeRIA7MeRIA41入選試驗(yàn)41項(xiàng)聯(lián)合檢索權(quán)威的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)7項(xiàng)包括醫(yī)藥公司內(nèi)部資料試驗(yàn)方法單藥和聯(lián)用其它降糖藥單藥治療調(diào)查偏倚發(fā)表偏倚無(wú)有有無(wú)混雜偏倚有無(wú)VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.第72頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三ADA對(duì)各類(lèi)降糖藥物的藥理作用評(píng)價(jià)藥物 胰島素分泌 肝糖輸出 外周糖攝取磺酰脲類(lèi)

二甲雙胍

-糖苷酶抑制劑

羅格列酮

胰島素

DIABETESCARE2001,24(S1)第73頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止是唯一被證實(shí)減少大血管并發(fā)癥的口服降糖藥心血管保護(hù)作用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)格華止UKPDS34有獨(dú)立于降糖α–糖苷酶抑制劑不確定格列酮類(lèi)磺脲類(lèi)無(wú)待研究無(wú)格列奈類(lèi)待研究無(wú)口服降糖藥UKPDS33MeRIA41薈萃分析第74頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三IGT的干預(yù)

STOP-NIDDM研究共9個(gè)國(guó)家40個(gè)研究中心參與評(píng)價(jià)拜唐蘋(píng)對(duì)IGT轉(zhuǎn)變成2型糖尿病的延緩或預(yù)防作用第75頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿卡波糖在不同年齡的IGT患者中降低2型糖尿病進(jìn)展危險(xiǎn)程度比較IGT的干預(yù)

STOP-NIDDM研究第76頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止對(duì)中青年IGT的干預(yù)包括白人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、美洲印第安人和亞洲人第77頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同人群IGT的發(fā)病機(jī)制差異第78頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止干預(yù)IGT從改善胰島素抵抗入手阿卡波糖干預(yù)IGT的效果來(lái)自對(duì)餐后高血糖的降低，減少細(xì)胞功能衰竭的影響格華止對(duì)IGT的干預(yù)更符合中青年IGT人群的發(fā)病機(jī)制IGT的干預(yù)

第79頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止，有效增加胰島素敏感性第80頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三第81頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三第82頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三Beginwithmetformin

Usesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels,orasafirst-lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight.Rapid-actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin-sensitivepeoplewithflexiblelifestyles.UseaPPAR-γagonist(thiazolidinedione)whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels,addingit:

－tometforminasanalternativetoasulfonylurea,or

－toasulfonylureawheremetforminisnottolerated,or

－tothecombinationofmetforminandasulfonylurea.Useα-glucosidaseinhibitorsasafurtheroption.Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies.

IDF全球2型糖尿病指南（2005）第83頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）

超重和肥胖2型糖尿病患者的藥物治療第84頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三

IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）：

非肥胖2型糖尿病患者的藥物治療第85頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三競(jìng)爭(zhēng)銷(xiāo)售——針對(duì)文迪雅(羅格列酮)第86頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三格華止VS文迪雅格華止文迪雅降糖全面降糖降糖效果弱對(duì)餐后血糖無(wú)影響大血管保護(hù)證據(jù)充分不充分體重維持或減輕增加循證醫(yī)學(xué)證據(jù)UKPDSDPPPROactive

IDF指南中的地位超重、肥胖一線三線不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)肝毒性、水腫、心衰等

第87頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugsAnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮對(duì)HbA1C的作用與二甲雙胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)**格列奈類(lèi)增加體重和低血糖作用較弱或無(wú)***肝毒性主要為曲格列酮，羅格列酮和匹格列酮較少第88頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三羅格列酮作用局限羅格列酮為胰島素增敏劑羅格列酮只局限性地增加脂肪組織對(duì)糖的利用羅格列酮降糖機(jī)制有限,不能抑制肝糖輸出,不刺激胰島素分泌,降糖作用有限第89頁(yè)，講稿共