醫(yī)院制劑研發(fā)思路

醫(yī)院(yīyuàn)制劑研發(fā)思路及要點江蘇省中醫(yī)院藥學(xué)(yàoxué)部姚毅第一頁，共二十四頁。整理課件主要(zhǔyào)內(nèi)容處方來源研究思路研究平臺(píngtái)申報注冊第二頁，共二十四頁。整理課件處方(chǔfāng)來源調(diào)研立項（文查閱獻(xiàn)、拆方分析、確定(quèdìng)處方及藥材來源、病因病機分析、處方分析、組方的合理性）第三頁，共二十四頁。整理課件調(diào)研(diàoyán)立項——由病種、辨證入手找處方A、病種：想開發(fā)藥物的病種是否是常見病、多發(fā)病、疑難病。B、發(fā)病率：該病國內(nèi)發(fā)病率、國外發(fā)病率及國內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)及人群。C、辨證證型：該病有多少個中醫(yī)辨證證型？哪些證型的發(fā)病率較高？D、目前治療該病有哪些治療手段（有哪些化學(xué)藥品、中成藥、湯劑、手術(shù)或其它治療手段)？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費用情況?，F(xiàn)有中成藥的功能主治（辨證證型）E、選擇處方：從文獻(xiàn)中查找古方(gǔfāng)、秘方、單方，或醫(yī)師的驗方，或篩選的科研方，用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進(jìn)行拆方研究、分析，確定處方。處方中的藥味不易過多。F、根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測該處方的優(yōu)缺點，是否立項。第四頁，共二十四頁。整理課件調(diào)研立項(lìxiànɡ)——由處方入手找病證A、選擇處方：根據(jù)秘方、驗方、單方。B、病種：根據(jù)得到(dédào)的處方、功能主治及所治療病證，分析所治療病種是否是常見病、多發(fā)病、疑難病。發(fā)病率：該病國內(nèi)發(fā)病率、國外發(fā)病率及國內(nèi)、全球發(fā)病人數(shù)C、目前治療該病有哪些治療手段（化學(xué)藥品、中成成的功能主治（辨證證型）、湯劑、手術(shù)或其它治療手段）？這些治療手段的療效、不良反應(yīng)、預(yù)后情況及費用情況。E、用藥效學(xué)方法或湯劑臨床研究方法進(jìn)行拆方研究、分析，確定處方、功能主治、治療的病種及證型。根據(jù)拆方研究結(jié)果，預(yù)測該處方的優(yōu)缺點，是否立項。第五頁，共二十四頁。整理課件調(diào)研(diàoyán)立項——藥材來源對限用和量少的藥材，不宜作新制劑開發(fā)對必須要用的新資源應(yīng)做全面、深入地了解和認(rèn)識，而且如果沒有標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)，得加做藥材標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)的研究毒性中藥要盡量回避，否則得加做各安全性試驗資源的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化是中藥制劑研究開發(fā)成功的保證第六頁，共二十四頁。整理課件研究(yánjiū)思路確定劑型工藝研究(yánjiū)質(zhì)量控制研究穩(wěn)定性研究安全性研究臨床研究第七頁，共二十四頁。整理課件確定(quèdìng)劑型A、根據(jù)臨床(línchuánɡ)需要確定新藥劑型B、根據(jù)有效成分的溶解性確定新藥劑型第八頁，共二十四頁。整理課件根據(jù)臨床需要確定新藥(xīnyào)劑型如危重病人用藥、急救病人用藥，不易采用口服固體制劑，應(yīng)采用速效制劑。由于現(xiàn)在醫(yī)院制劑已基本無注射劑型，因此應(yīng)多選液體制劑、舌下片等。對胃刺激性大的藥物易采用腸溶性制劑。持久發(fā)揮藥效的制劑：丸劑、片劑、膠囊、有條件的可選控緩釋制劑。外用(wàiyònɡ)藥則在外用(wàiyònɡ)劑型中進(jìn)行選擇第九頁，共二十四頁。整理課件根據(jù)(gēnjù)有效成分的溶解性確定新藥劑型處方藥味少，有效成分明確的，可根據(jù)有效成分溶解性采用相應(yīng)的劑型。如脂溶性有效成分，采用口服(kǒufú)固體制劑；水溶性成分采用液體的水溶性制劑或固體制劑。第十頁，共二十四頁。整理課件工藝(gōngyì)研究粉碎：細(xì)粉（直接入藥）、顆粒（供提取用）。提取:水提、醇提、其它有機溶劑提取......。純化：過濾或離心、醇沉、水沉、超濾、萃取、層析......。濃縮(nónɡsuō)：常壓濃縮(nónɡsuō)、減壓濃縮(nónɡsuō)、冷凍......。干燥（部分劑型）：烘干法、噴霧法、冷凍法......。制劑成型。第十一頁，共二十四頁。整理課件工藝(gōngyì)研究要點：工藝研究的每步均應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化篩選，不論采用正交試驗方法或其它試驗方法，試驗中的不變條件要盡量一致。篩選指標(biāo)首先應(yīng)考慮(kǎolǜ)處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分，只有在無法完成對君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測定研究的情況下，再考慮臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分，有時還要考慮提取總固體物的量作為測定指標(biāo)。通過工藝優(yōu)化研究，飲片中的有效成分或指標(biāo)成分在制劑中的轉(zhuǎn)移率達(dá)到60%以上最好，一般轉(zhuǎn)移率不應(yīng)低于50%，轉(zhuǎn)移率低于40%的工藝研究不算成功。第十二頁，共二十四頁。整理課件工藝(gōngyì)研究樣品試制：確定工藝路線及工藝參數(shù)后，應(yīng)進(jìn)行小試樣品及放大樣樣品的試制。小試樣品試制量一般為處方量的4倍，主要用于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。放大樣樣品試制量一般不低于處方量的10倍量，主要用于穩(wěn)定性研究。放大樣樣品試制的設(shè)備原理(yuánlǐ)應(yīng)與生產(chǎn)線設(shè)備原理(yuánlǐ)盡量一致。保證申報臨床的工藝與將來申報生產(chǎn)工藝及動態(tài)檢查的工藝一致。防止由于設(shè)備的變更導(dǎo)致工藝及參數(shù)的變更。放大樣樣品的試制應(yīng)在有制劑生產(chǎn)許可的條件下進(jìn)行。第十三頁，共二十四頁。整理課件質(zhì)量控制(kòngzhì)研究薄層研究：最好對所有飲片及其主要成分(chéngfèn)或指標(biāo)成分(chéngfèn)進(jìn)行研究，但不一定把所有研究成功的結(jié)果都列入標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的起草說明中說明即可。含量測定：首先應(yīng)考慮對處方中的君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測定研究，在無法完成對君藥、貴重藥、毒劇藥中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測定的情況下，再考慮對臣藥、藥量比較大的藥味中的有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行含量測定。第十四頁，共二十四頁。整理課件質(zhì)量控制(kòngzhì)研究當(dāng)處方中藥味較少，只進(jìn)行一個成分的含量測定，該成分低于萬分之二的，應(yīng)增加1個含量測定成分，必要時測定制劑浸出物的含量。確定含量指標(biāo)的樣品批數(shù)一般不低于10批樣品，包括小試樣品、放大(fàngdà)樣樣品及生產(chǎn)線試制的樣品。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)書寫：參照《中國藥典》2010年版一部同劑型項下的品種書寫。第十五頁，共二十四頁。整理課件穩(wěn)定性研究(yánjiū)樣品應(yīng)具有代表性，一般(yībān)為1-3批放大樣樣品或生產(chǎn)線試制樣品。試驗時間：申報加速試驗、長期穩(wěn)定性試驗時間至少完成6個月，才能上報。第十六頁，共二十四頁。整理課件安全性試驗(shìyàn)A、急性毒性試驗(shìyàn)。B、長期毒性試驗。C、特殊安全性試驗。第十七頁，共二十四頁。整理課件研究(yánjiū)平臺政府(zhèngfǔ)行為組織的項目國家“十五”、“十一五”、“十二五”攻關(guān)課題國家“星火計劃”課題第十八頁，共二十四頁。整理課件研究(yánjiū)平臺基金資助課題國家自然科學(xué)基金項目(xiàngmù)國家教育部科學(xué)基金項目國家、省中醫(yī)藥管理局科研基金青年科學(xué)基金各地區(qū)、單位也逐漸建立科學(xué)研究基金會（江蘇省自然科學(xué)基金、社會發(fā)展項目等）企業(yè)基金項目第十九頁，共二十四頁。整理課件研究(yánjiū)平臺直接(zhíjiē)委托大專院校、科研單位完成科研工作與大專院校、科研單位聯(lián)合開發(fā)產(chǎn)品第二十頁，共二十四頁。整理課件研究(yánjiū)平臺實驗室建設(shè)(jiànshè)基本條件的配備第二十一頁，共二十四頁。整理課件申報(shēnbào)注冊根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有(méiyǒu)使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報資料項13－17。但是，如果有下列情況之一者需報送資料項目14、15：

（1）處方組成含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材；

（2）處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌；

（3）處方中的藥味用量超過藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的。第二十二頁，共二十四頁。整理課件申報(shēnbào)注冊如何證明該研究項目在五年以上1、課題中標(biāo)文件2、發(fā)表的論文3、病歷的收集與整理4、臨床研究總結(jié)5、醫(yī)師處方6、專利申請受理7、成果申報8、診療(zhěnliáo)手冊9、病歷檔案

第二十三頁，共二十四頁。整理課件內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)醫(yī)院