心臟離子通道藥理

第十八章

作用于心血管系統(tǒng)離子(lízǐ)

通道的藥物第一頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件

離子通道（ionchannels）研究(yánjiū)技術(shù)包括膜片鉗（patchclamp）技術(shù)分子克隆(molecularcloning)技術(shù)第二頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件第一節(jié)

心血管系統(tǒng)(xìtǒng)離子通道根據(jù)門控機(jī)制通常將離子通道分為四類：

電壓門控通道(voltage-gatedchannels)配體門控通道(ligand-gatedchannels)機(jī)械敏感通道(mechanosensitivechannels)離子通道具有(jùyǒu)三個(gè)關(guān)鍵性特征：

通透性（permeation）選擇性(selectivity)門控(gating)第三頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件openstaterestingstateinactivestate第四頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件功能(gōngnéng)產(chǎn)生(chǎnshēng)細(xì)胞生物電現(xiàn)象神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(shìfàng)學(xué)習(xí)記憶肌肉運(yùn)動(dòng)腺體分泌第五頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件一、電壓(diànyā)門控鈉、鈣、鉀通道（一）分子結(jié)構(gòu)(fēnzǐjiéɡòu)(molecularstructure)與功能(function)關(guān)系第六頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件IIIIVIIIIVIII5656OutIn

I

IIIIIIVA（voltagesensor）第七頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件B第八頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件（二）電壓(diànyā)門控鈣通道1．L-型鈣通道(long-lasting-typeCachannel)DHPs敏感(mǐngǎn)的鈣通道

2．T-型鈣通道(transient-typeCachannel)第九頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件二、配體門控離子通道

心血管系統(tǒng)中重要的配體門控離子通道有：乙酰膽堿激活(jīhuó)的鉀通道（KAch）ATP敏感鉀通道（KATP）鈉激活的鉀通道（KNa）鈣激活的鉀通道（KCa）內(nèi)向整流鉀通道(IK1)第十頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件第二節(jié)

作用于心血管系統(tǒng)(xìtǒng)離子通道的藥物第十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件一、作用于鈉通道(tōngdào)的藥物123局部(júbù)麻醉藥抗癲癇藥Ⅰ類抗心律失常(xīnlǜshīchánɡ)藥第十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件二、作用(zuòyòng)于鉀通道的藥物（一）鉀通道(tōngdào)阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）

無機(jī)離子Cs+、Ba2+有機(jī)化合物TEA、4-AP毒素蜂毒明肽、蛇毒、北非蝎毒臨床藥物磺酰脲類、抗心律失常藥（溴芐銨、胺碘酮）第十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件

蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的鈣激活的鉀通道北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）蛇毒（dendrotoxin,DTX）可選擇性阻斷瞬時(shí)外向鉀電流格列本脲（glibenclamide）選擇性阻斷ATP敏感(mǐngǎn)鉀通道，常被用作ATP敏感鉀通道研究的工具藥

選擇性PCBs主要(zhǔyào)有：第十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件

四乙基銨（tetraethylammonium,TEA）四氨基吡啶（4-AP）由于阻滯K+通道，K＋外流減少，膜去極化，致Ca2+內(nèi)流增加，均能促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)引起的遞質(zhì)釋放。磺酰脲類PCBs能特異地阻滯胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感(mǐngǎn)K＋通道，使膜去極化，促進(jìn)電壓依賴性Ca2+通道開放而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，促使β細(xì)胞分泌胰島素。非選擇性PCBs主要(zhǔyào)有：第十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件（二）鉀通道開放(kāifàng)藥（potassiumchannelopeners,PCOs）

是選擇性作用于鉀通道，促進(jìn)K+外流的一類藥物。其藥理作用均源于促進(jìn)K+外流。目前合成的PCOs都作用于ATP敏感鉀通道。第十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件【藥理作用與臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】1．抗高血壓作用(zuòyòng)

吡那地爾（pinacidil）色滿卡林（cromakalim）2．抗心絞痛及抗心肌梗死作用尼可地爾（nicorandil）3．心肌保護(hù)作用4．抗心律失常5．充血性心衰6．其他PCOs也具有擴(kuò)張腦血管作用第十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件三、作用(zuòyòng)于鈣通道的藥物鈣通道阻滯(zǔzhì)藥（calciumchannelblockers）

分類:

苯烷胺類（phenylalkylamines）

維拉帕米（verapamil）二氫吡啶類(dihydropyridines,DHPs)

硝苯地平(nifedipine)地爾硫卓類(benzothiazepines)

地爾硫卓（diltiazem）第十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件

鈣通道阻滯藥的分類第三代

類別(lèibié)組織選擇性第一代

第二代新劑型Ⅱa新化合物Ⅱb二氫吡A>Heart

硝苯地平硝苯地平aBenidipine氨氯地平

啶類尼卡地平非洛地平b依拉地平拉西地平尼卡地平aManidipine

尼伐地平、尼莫地平尼索地平、尼群地平地爾硫A＝Heart

地爾硫?地爾硫?a卓類苯烷胺類A≤Heart

維拉帕米維拉帕米a

加洛帕米a：持續(xù)釋放制劑b:延時(shí)釋放制劑第十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件【藥理作用與機(jī)制(jīzhì)】1．對(duì)心臟的作用(1)負(fù)性肌力作用(2)負(fù)性頻率(pínlǜ)和負(fù)性傳導(dǎo)作用(3)對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用第二十頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件2．對(duì)平滑肌的作用(zuòyòng)

（1）血管平滑肌動(dòng)脈(dòngmài)

冠狀血管腦血管外周血管（2）其他平滑肌支氣管平滑肌第二十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件3．抗動(dòng)脈(dòngmài)粥樣硬化作用

(1)減少鈣內(nèi)流，減輕了Ca2+超載所造成(zàochénɡ)的動(dòng)脈壁損害。(2)抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應(yīng)性。(3)抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。(4)硝苯地平可降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。第二十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件4．對(duì)紅細(xì)胞、血小板結(jié)構(gòu)(jiégòu)與功能的影響

(1)對(duì)紅細(xì)胞影響(yǐngxiǎng)(2)對(duì)血小板活化的抑制作用

第二十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件5．對(duì)腎臟(shènzàng)功能的影響

鈣通道阻滯藥舒張血管，降低血壓的同時(shí)，能明顯增加腎血流，不伴有水、鈉潴留(zhūliú)。

鈣通道阻滯藥有排鈉利尿作用。第二十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件【體內(nèi)(tǐnèi)過程】

維拉帕米和地爾硫?的首過消除明顯，與硝苯地平相比(xiānɡbǐ)，生物利用度較低。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后由腎臟排除。第二十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件

維拉帕米地爾硫?硝苯地平口服吸收（%）＞90＜90＜90生物利用度（%）20～3540～5060～70血漿蛋白結(jié)合率（%）908095t1/2（hr）4～84～84～11tmax（hr）1～230.5～1清除率（L/小時(shí)）584932三種(sānzhǒnɡ)代表性的鈣通道阻滯藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)第二十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】

1．心絞痛

(1)變異型心絞痛硝苯地平(2)穩(wěn)定型（勞累(láolèi)型）心絞痛維拉帕米與地爾硫?(3)不穩(wěn)定型心絞痛維拉帕米和地爾硫?第二十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件2．心律失常(xīnlǜshīchánɡ)

室上性心動(dòng)過速維拉帕米地爾硫?第二十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件3．高血壓嚴(yán)重高血壓:硝苯地平(dìpínɡ)、尼卡地平(dìpínɡ)、尼莫地平(dìpínɡ)輕、中度高血壓:維拉帕米和地爾硫?兼有冠心病硝苯地平伴有腦血管病尼莫地平伴有快速型心律失常者維拉帕米與β受體阻斷藥普萘洛爾合用與利尿藥合用第二十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件4．腦血管疾病(jíbìng)

尼莫地平5．其他

外周血管痙攣性疾病預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化支氣管哮喘偏頭痛第三十頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】一般不良反應(yīng):顏面潮紅，頭痛，惡心等維拉帕米和地爾硫?禁用于嚴(yán)重心衰及中重度房室傳導(dǎo)(chuándǎo)阻滯硝苯地平常見不良反應(yīng)是低血壓，誘發(fā)心絞痛鈣通道阻滯藥禁用于低血壓慎與β受體阻斷藥或強(qiáng)心苷合用第三十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件常用(chánɡyònɡ)鈣通道阻滯藥二氫吡啶類硝苯地平(nifedipine)氨氯地平(amlodipine)尼莫地平(nimoldipine)尼群地平(nitrendipine)非洛地平(felodipine)伊拉(yīlā)地平(isradipine)尼索地平(nisoldipine)第三十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件硝苯地平的作用(zuòyòng)特點(diǎn)

[體內(nèi)過程]口服(kǒufú)吸收好，血漿蛋白結(jié)合率95%，在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄。舌下含服3分鐘起效，老年及肝病患者t1/2長(zhǎng)。第三十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件[藥理作用]1.擴(kuò)張血管舒張冠狀動(dòng)脈和外周血管平滑肌，能對(duì)抗Ach、NA、5-HT及強(qiáng)心苷等引起的冠脈痙攣。反射性興奮交感神經(jīng)，心率和傳導(dǎo)不變或加快，心收縮力增強(qiáng)。2.抑制血小板聚集(jùjí)及抑制血管平滑肌增生。第三十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件[臨床(línchuánɡ)應(yīng)用]1.心絞痛2.高血壓合并有冠心病的患者3.外周血管痙攣性疾病(jíbìng)應(yīng)用緩釋劑或控釋劑可減少不良反應(yīng)第三十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件氨氯地平的作用(zuòyòng)特點(diǎn)起效慢2.口服吸收好，t1/2約36h3.血藥濃度峰谷波動(dòng)小4.促進(jìn)緩激肽中介(zhōngjiè)的NO的產(chǎn)生，增加CHF者冠脈

微血管中的NO含量5.防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚可用于治療高血壓、各型心絞痛和CHF第三十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件尼莫地平的作用(zuòyòng)特點(diǎn)

脂溶性高，可迅速透過(tòuɡuò)血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度約為血漿的10%，在其降壓作用不明顯時(shí)，就表現(xiàn)出腦血管的舒張作用。臨床用于腦血管疾病、腦血管灌流不足、腦血管痙攣、癡呆、偏頭痛等。第三十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件大綱(dàgāng)要求掌握鈣通道阻斷藥的分類及代表藥、主要的藥理作用及臨床(línchuánɡ)應(yīng)用掌握鉀通道開放藥的藥理作用及應(yīng)用掌握常用的鈉通道阻斷藥分類第三十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件A型題1．臨床(línchuánɡ)上鈣通道阻斷藥主要阻斷的是A．T型鈣通道B．L型鈣通道C．N型鈣通道D．P型鈣通道E．Q型鈣通道2．可同時(shí)阻斷鈉通道和T型鈣通道的藥物是A．芋螺毒素(dúsù)B．硝苯地平C．維拉帕米D．苯妥英鈉E．蜘蛛毒素答案(dáàn)答案第三十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件3．屬于(shǔyú)二氫吡啶類的鈣通道阻斷藥是A．維拉帕米B．地爾硫?C．普尼拉明D．咪貝地爾E．硝苯地平4．選擇性鈣通道阻斷藥主要(zhǔyào)阻斷的是L-型鈣通道的A．α1亞單位B．α2亞單位C．β亞單位D．γ亞單位E．δ亞單位答案(dáàn)答案第四十頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件5．對(duì)心臟(xīnzàng)作用最強(qiáng)的選擇性鈣通道阻斷藥是A．硝苯地平B．克侖硫?C．維拉帕米D．氨氯地平E．拉西地平6．對(duì)腦血管選擇性較強(qiáng)的選擇性鈣通道阻斷(zǔduàn)藥是A．維拉帕米B．硝苯地平C．地爾硫?D．氟桂利嗪E．尼莫地平答案(dáàn)答案第四十一頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件7．對(duì)腦血管選擇性較強(qiáng)的非選擇性鈣通道阻斷(zǔduàn)藥是A．維拉帕米B．硝苯地平C．地爾硫?D．氟桂利嗪E．尼莫地平8．目前臨床上應(yīng)用(yìngyòng)的半衰期最長(zhǎng)的二氫吡啶類鈣通道阻斷藥是A．維拉帕米B．硝苯地平C．地爾硫?D．氨氯地平E．尼莫地平答案(dáàn)答案第四十二頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件9．維拉帕米首選治療(zhìliáo)的心律失常類型是A．心房纖顫B．室性早搏C．陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速D．強(qiáng)心苷中毒所致心律失常E．心室纖顫10．下列藥物中舒張血管(xuèguǎn)平滑肌作用最強(qiáng)的是A．維拉帕米B．硝苯地平C．地爾硫?D．苯妥英鈉E．咪貝地爾答案(dáàn)答案第四十三頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件11．變異型心絞痛首選治療(zhìliáo)藥物是A．硝苯地平B．維拉帕米C．地爾硫?D．氟桂利嗪E．普尼拉明12．下列藥物(yàowù)中抑制心肌作用最強(qiáng)的是A．硝苯地平B．加洛帕米C．地爾硫?D．氟桂利嗪E．氨氯地平答案(dáàn)答案第四十四頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件B型題A.尼莫地平B.維拉帕米C.硝苯地平D.地爾硫?E.氨氯地平13.與地高辛合用最易引起緩慢型心律失常的是14.腦血管痙攣宜選用(xuǎnyòng)15.治療高血壓最常用的是16.半衰期最長(zhǎng)的是答案(dáàn)第四十五頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件X型題17．穩(wěn)定型心絞痛治療可以(kěyǐ)選用的鈣通道阻斷藥是A．硝苯地平B．維拉帕米C．地爾硫?D．咪貝地爾E．氨氯地平18．短暫性腦缺血發(fā)作適合(shìhé)應(yīng)用的鈣通道阻斷藥是A．硝苯地平B．尼莫地平C．地爾硫?D．氟桂利嗪E．氨氯地平答案(dáàn)答案第四十六頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件19．室上性心動(dòng)過速可以選用(xuǎnyòng)的鈣通道阻斷藥是A．硝苯地平B．維拉帕米C．地爾硫?D．加洛帕米E．尼莫地平20．鈣通道阻斷藥的不良反應(yīng)是A．低血壓B．房室傳導(dǎo)(chuándǎo)阻斷C．顏面潮紅D．頭痛、眩暈E．惡心、便秘答案(dáàn)答案第四十七頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件簡(jiǎn)答題1．簡(jiǎn)述鉀通道開放藥的藥理作用。2．簡(jiǎn)述鉀通道開放藥的臨床應(yīng)用。3．根據(jù)國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)分類(fēnlèi)法簡(jiǎn)述鈣通道阻斷藥的分類(fēnlèi)，并各舉代表藥一例。4．簡(jiǎn)述鈣通道阻斷藥的藥理作用。5．簡(jiǎn)述鈣通道阻斷藥的臨床應(yīng)用。第四十八頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件選擇題答案(dáàn)：1B6E7D8D9C10B2D3E4A5C11A16E17ABCE18BD19BCD20ABCDE12B13B14A15C第四十九頁(yè)，共五十七頁(yè)。整理課件簡(jiǎn)答題答案(dáàn)1．鉀通道(tōngdào)開放后，鉀外流使細(xì)胞膜超極化，電壓依賴性鈣通道(tōngdào)不易開放；鉀離子持