藥物微粒分散系的制備技術(shù)

關(guān)于藥物微粒分散系的制備技術(shù)第1頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三第一節(jié)概述分散系(dispersesystem)：一種或幾種物質(zhì)分散在另一種介質(zhì)中所形成的體系稱(chēng)為散體系。分散系分散質(zhì)直徑溶液<1nm（能透過(guò)半透膜）膠體1nm～100nm亞微粒、亞微乳100～1000nm懸濁液1～100μm（不透過(guò)濾紙）乳濁液第2頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三微粒分散體系在藥劑學(xué)中的意義①粒徑小，可提高藥物的溶解速率及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度；②改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性；③不同大小微粒在體內(nèi)分布具有一定的選擇性；④具有一定的緩釋作用，減少劑量和降低副作用第3頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)聚合物膠束一、概述聚合物膠束（polymericmicelles）是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。第4頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三聚合物膠束在醫(yī)藥中的應(yīng)用：增溶疏水性藥物溶解度（增溶）實(shí)現(xiàn)靶向給藥實(shí)現(xiàn)大分子藥物的口服給藥運(yùn)送藥物通過(guò)血腦屏障在醫(yī)學(xué)影像中作為造影劑第5頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三例：難溶于水的兩性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物膠束，溶解度可提高到5g/L，是原來(lái)溶解度的1萬(wàn)倍。將P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物膠束進(jìn)行藥理對(duì)照實(shí)驗(yàn)，阿霉素中毒劑量是30mg/kg，而其聚合物膠束是600mg/kg，即膠束使其毒性大為降低。第6頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、聚合物膠束的載體材料兩親性聚合物親水區(qū)材料：聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）疏水區(qū)材料：聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、短鏈磷脂等。這兩類(lèi)材料可以構(gòu)成各種二嵌斷（AB）或三嵌斷（BAB）兩親性共聚物。第7頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、聚合物膠束的分類(lèi)1.嵌段聚合物膠束：兩親性嵌段聚合物在水性環(huán)境里自組裝形成的聚合物膠束。2.接枝聚合物膠束：通常由疏水骨架鏈和親水支鏈構(gòu)成的兩親性接枝聚合物膠束。第8頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、聚合物膠束的分類(lèi)3.聚電解質(zhì)膠束：將嵌段聚電解質(zhì)與帶相反電荷的另一聚電解質(zhì)混合時(shí)，形成以聚電解質(zhì)復(fù)合物為核，以溶解的不帶電荷的嵌段為殼的水溶性膠束。4.非共價(jià)鍵膠束：一種基于大分子間氫鍵作用，促使多組分高分子在某種選擇性溶劑中自組裝形成膠束的方法。第9頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、聚合物膠束的形成原理1.與表面活性劑分子締合形成膠束的機(jī)理相似—疏水核心與親水區(qū)2.臨界聚集濃度（CAC）小，疏水核心更穩(wěn)定，故聚合物膠束可以經(jīng)稀釋而不易解聚合，因而可以用作藥物載體。第10頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、聚合物膠束的形態(tài)濃度稍大于CAC時(shí)，呈球形；濃度增加，變?yōu)榘魻?、六角束狀；濃度更大時(shí)，成為平型排列的板層狀與表面活性劑膠束相似第11頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三六、聚合物膠束的載藥方法和釋藥機(jī)制（一）載藥方法1.物理包裹法（1）直接溶解法（2）透析法：兩親性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入難溶于水的被載藥物，攪拌過(guò)夜，再將混合溶液置透析袋中，用水透析5-9h，透析后冷凍干燥即得。第12頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三（3）乳化-溶劑揮發(fā)法將難溶藥物溶于有機(jī)溶劑，同時(shí)將聚合物以合適方法制成澄清的聚合物膠束水溶液，再在劇烈攪拌下將有機(jī)溶液倒入聚合物膠束溶液中，形成O/W型乳狀液，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑揮發(fā)，濾去游離的藥物及其它小分子后，冷凍干燥即得。此法所得的聚合物膠束載藥量比透析法略高。（4）自組裝溶劑蒸發(fā)法將材料與藥物溶于有機(jī)溶劑中，再逐漸加到攪拌的水中，形成聚合物膠束后，加熱將有機(jī)溶劑蒸發(fā)除去，即得。第13頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.化學(xué)結(jié)合法

利用藥物與聚合物疏水鏈上的活性基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，將藥物共價(jià)結(jié)合在聚合物上，所制得載藥聚合物膠束。3.靜電作用藥物與帶相反電荷的聚合物膠束疏水區(qū)通過(guò)靜電作用結(jié)合，將藥物包封在膠束內(nèi)。制備簡(jiǎn)單，制的膠束穩(wěn)定。第14頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）膠束釋藥機(jī)制1.擴(kuò)散；2.膠束解離；3.化學(xué)鍵斷裂。第15頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三七、聚合物膠束的影響因素1.聚合物材料的種類(lèi)及組成2.溫度3.外加電解質(zhì)第16頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三八、聚合物膠束的質(zhì)量評(píng)定1.形態(tài)和粒徑及分布形態(tài)表征：電鏡(TEM,SEM),原子力顯微鏡。粒徑分布：激光散射粒度分析儀。2.CAC的測(cè)定CAC的測(cè)定多用熒光探針?lè)ǎ拧?.載藥量與包封率測(cè)定：參考藥典4.有機(jī)溶劑的限度第17頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三第三節(jié)納米乳與亞納米乳納米乳(nanoemulsion)是粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)。透明或半透明，可濾過(guò)除菌、熱壓滅菌。亞微乳(submicroemulsion)粒徑在100-1000nm之間，外觀(guān)不透明。第18頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、常用乳化劑與助乳化劑（一）乳化劑1.天然乳化劑如多糖類(lèi)的阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等第19頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.合成乳化劑納米乳常用非離子型乳化劑，如脂肪酸山梨坦（親油性）、聚山梨酯(親水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（親水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚類(lèi)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類(lèi)、蔗糖脂肪酸酯類(lèi)和單硬脂酸甘油酯等。第20頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三合成乳化劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序?yàn)椋壕垩跻蚁┲敬济杨?lèi)＞聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)＞聚山梨酯類(lèi)；聚山梨酯類(lèi)中，溶血作用的順序?yàn)椋壕凵嚼骢?0＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.第21頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）助乳化劑助乳化劑的作用：1.使乳化劑具有超低表面張力，有利于納米乳的形成和熱力學(xué)穩(wěn)定。2.改變油水界面的曲率3.增加界面膜的流動(dòng)性，降低膜的剛性，有利于納米乳的形成。第22頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子表面活性劑。常用的有正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、低分子聚乙二醇、聚甘油酯等。第23頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、納米乳的形成（一）納米乳的相圖和結(jié)構(gòu)1.偽三元相圖：乳化劑/助乳化劑作為三角形的一個(gè)頂點(diǎn)，水和油作為三角形的另外兩個(gè)頂點(diǎn)。用滴定法制備偽三元相圖。第24頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.分類(lèi)（1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆蓋一層乳化劑和助乳化劑分子構(gòu)成的單分子膜。（2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3）雙連續(xù)相型：是納米乳特有的結(jié)構(gòu)。第25頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）納米乳的形成機(jī)制1.混合膜理論納米乳能自發(fā)形成的原因，是表面活性劑和助表面活性劑的混合膜可在油－水界面上形成暫時(shí)的負(fù)界面張力。油相和水相分別在表面活性劑兩側(cè)，形成水膜和油膜兩個(gè)界面，稱(chēng)雙成膜。第26頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.增溶理論增溶作用是納米乳自發(fā)形成的原因之一。納米乳是油相和水相分別增溶與膠束或反膠束中，溶脹到一定粒徑范圍形成的。3.熱力學(xué)理論當(dāng)分散過(guò)程中的熵變大于分散體表面積增加所需的能量時(shí)，就會(huì)發(fā)生自乳化。第27頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三四、納米乳的處方設(shè)計(jì)和制備1.納米乳的處方設(shè)計(jì)1.納米乳的形成條件(1)需要大量乳化劑

一般為油量的20％～30％。而普通乳劑低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化劑才能乳化。第28頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三(2)需加助乳化劑：助乳化劑插入到乳化劑的介面膜中形成復(fù)合凝聚膜提高膜的牢固性和柔順性，又增加乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于微乳的穩(wěn)定。W/O型微乳所需乳劑HLB值3～6，O/W微乳所需乳化劑HLB值8～18

第29頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）納米乳的制備1.制備納米乳的步驟（1）確定處方：油、水、乳化劑和助乳化劑。當(dāng)油、乳化劑和助乳化劑確定了之后，可通過(guò)三相圖找出納米乳區(qū)域，從而確定它們的用量。（2）配制納米乳：由相圖確定處方后，將各成分按比例混合即可制得納米乳，且與各成分加入的次序無(wú)關(guān)。通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。第30頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三第31頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.制備方法高能乳化法：高速攪拌器、高壓均質(zhì)機(jī)和超聲波發(fā)生器低能乳化法：相變溫度法(PIT)、相轉(zhuǎn)變發(fā)法第32頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.制備實(shí)例環(huán)孢素前納米乳軟膠囊【處方】環(huán)孢素100mg；無(wú)水乙醇100mg；1,2-丙二醇320mg；聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油380mg；精制植物油320mg?！局苽洹凯h(huán)孢素粉末溶于無(wú)水乙醇中，加乳化劑聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油和助乳化劑1,2-丙二醇，混勻得澄清液體，測(cè)定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均勻得澄清油狀液體。由膠皮軋丸機(jī)制的環(huán)孢素前納米乳軟膠囊。第33頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三五、影響納米乳和亞微乳形成的因素1.穩(wěn)定劑的影響：穩(wěn)定劑可增大膜的強(qiáng)度、增大藥物的溶解度增大、使亞納米乳的ξ電位絕對(duì)值升高，有利于亞納米乳的穩(wěn)定。2.混合乳化劑的影響單獨(dú)使用一種乳化劑時(shí)，不能得到穩(wěn)定的乳劑，使用兩種或兩種以上的乳化劑可在油-水界面形成復(fù)合凝聚膜，進(jìn)而提高乳劑的穩(wěn)定性。第34頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三六、納米乳與亞微乳的質(zhì)量評(píng)價(jià)（一）理化性質(zhì)1.黏度：黏度的要求因給藥途徑而異；2.折光度：納米乳的折光度一般使用阿貝折光儀，恒溫20℃條件下測(cè)定。3.電導(dǎo)率：電導(dǎo)率是鑒別納米乳結(jié)構(gòu)類(lèi)型的重要方法。第35頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）乳滴粒徑及其分布乳滴粒徑是衡量靜脈注射用的亞納米乳的質(zhì)量指標(biāo)之一。已報(bào)道的靜脈注射用納米粒亞納米粒產(chǎn)品的平均粒徑小于1μm，無(wú)聚集合并現(xiàn)象；在1滴乳液中（0.05ml），10~15μm的乳滴不多于2粒，無(wú)大于15μm的乳滴。乳滴粒徑的常用測(cè)定方法：1.電鏡法：①透射電鏡（TEM）法②掃描電鏡（SEM）法③TEM冷凍碎裂法2.其他方法：光子相關(guān)光譜法和計(jì)算機(jī)調(diào)控的激光測(cè)定法等。第36頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三（三）影響穩(wěn)定性的因素1.乳化劑:加入乳化劑可提高穩(wěn)定性。2.分散相比例：納米乳分散相的質(zhì)量分?jǐn)?shù)一般小于50%.3.貯存溫度與時(shí)間：提高溫度和貯存時(shí)間會(huì)使納米乳的分散逐漸不穩(wěn)定。4.黏度：高粘度的分散相減緩乳滴的聚集。5.其它：乳化時(shí)的溫度、機(jī)械力、時(shí)間、內(nèi)外相和表面活性劑的混合順序等，均對(duì)納米乳的穩(wěn)定性有影響。第37頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三（四）藥物的含量納米乳和亞納米乳中藥物含量的測(cè)定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其他材料，溶劑本身不應(yīng)干擾測(cè)定。第38頁(yè)，講稿共41頁(yè)，2023年5月2日，星期三七、作為藥物載體的應(yīng)用（一）口服給藥系統(tǒng)納米乳和亞納米乳可以提高口服難溶性藥物的溶解度。（二）注射給藥系統(tǒng)納米乳