若風(fēng)免疫耐受

關(guān)于若風(fēng)免疫耐受第1頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三2免疫耐受與免疫抑制、免疫缺陷的區(qū)別免疫耐受對特定抗原的免疫不應(yīng)答狀態(tài)，有抗原特異性；只有適應(yīng)性免疫應(yīng)答才具有免疫耐受。免疫抑制外因作用下，對抗原的普遍無反應(yīng)狀態(tài)，無抗原特異性。免疫缺陷免疫功能障礙，對外來抗原低反應(yīng)或無反應(yīng)，無抗原特異性。第2頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三32.免疫耐受的特點抗原特異性：僅對特定的抗原耐受，但對其它的抗原仍可產(chǎn)生正常免疫應(yīng)答；自身耐受。誘導(dǎo)性：所有的免疫耐受均為抗原誘導(dǎo)。轉(zhuǎn)移性：對特定抗原的耐受性可通過耐受的T、B細(xì)胞轉(zhuǎn)移給非耐受的個體。非遺傳性。第3頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三43.免疫耐受的分類(1)根據(jù)抗原的不同分類(2)根據(jù)形成部位的不同分類自身耐受（selftolerance）：對自身成分耐受誘導(dǎo)性耐受（inducedtolerance）：對非己異物耐受，需特定條件誘導(dǎo)中樞耐受（centraltolerance）外周耐受（peripheraltolerance）還有先天免疫耐受、后天免疫耐受等分類方式。第4頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三5第一節(jié)免疫耐受的形成胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受維持終生

--胚胎期嵌合體形成

--在胚胎期人工誘導(dǎo)形成后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受

--有條件第5頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三6一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察:胚胎期接觸同種異型抗原致免疫耐受第6頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三7AB皮膚移植

A

→BB

→A

無排斥紅細(xì)胞嵌合體1.胚胎期嵌合體形成中的耐受個體發(fā)育早期，抗原進(jìn)入機(jī)體被視為“自己”而不被應(yīng)答。Owen于1945年在異卵雙生小牛中觀察到免疫耐受現(xiàn)象第7頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三882.在新生期人工誘導(dǎo)的免疫耐受Medawar觀察人工誘導(dǎo)免疫耐受第8頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三91.抗原劑量給小鼠注射不同劑量的BSA10-8M10-7M10-5M產(chǎn)生高水平的Ab無Ab產(chǎn)生無Ab產(chǎn)生過低合適過高低帶耐受高帶耐受二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受（一）抗原因素第9頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三特異性T、B細(xì)胞激活不足特異性T、B細(xì)胞凋亡或形成Tr（1）低帶耐受與高帶耐受第10頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三11（2）T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受T細(xì)胞B細(xì)胞耐受形成較易較難抗原TD-Ag（低、高劑量）TD-Ag（高劑量）TI-Ag（高劑量）誘導(dǎo)期較短（1-2d）較長（數(shù)十天）維持時間較長（數(shù)月）較短（數(shù)周）第11頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三12T細(xì)胞耐受免疫應(yīng)答T/B細(xì)胞耐受第12頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三132.抗原類型及劑型

可溶、單體→不易被APC攝取、處理3.抗原免疫途徑

口服、靜脈注射→粘膜免疫，全身耐受(耐受分離)4.抗原持續(xù)存在

無共刺激信號→T細(xì)胞活化后凋亡5.抗原表位特點

有些決定基（耐受原表位）易誘導(dǎo)耐受雞卵溶菌酶N端的3個氨基酸（耐受原表位）→Treg↑第13頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三141.年齡及發(fā)育階段靈長類、有蹄類動物只在胚胎期可誘導(dǎo)耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能誘導(dǎo)耐受。2.生理狀態(tài)胚胎期最易誘導(dǎo)耐受，新生期次之，成年期較難。免疫抑制狀態(tài)易誘導(dǎo)耐受。3.遺傳背景機(jī)體因素第14頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三15第二節(jié)免疫耐受機(jī)制中樞耐受(centraltolerance)：

在胚胎期及出生后T、B細(xì)胞在中樞免疫器官發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受(peripheraltolerance)：

成熟的T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受。第15頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三16一、中樞耐受部位：發(fā)生于中樞免疫器官包括：T細(xì)胞中樞耐受

B細(xì)胞中樞耐受機(jī)制：胸腺和骨髓內(nèi)的陰性選擇第16頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三17（一）T細(xì)胞中樞耐受的建立

克隆清除（clonaldeletion）第17頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三181.克隆清除發(fā)生部位：骨髓未成熟B細(xì)胞識別骨髓基質(zhì)細(xì)胞上的自身抗原（二）B細(xì)胞中樞耐受的建立第18頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三192.克隆無能（Clonalanergy）發(fā)生部位：骨髓未成熟B細(xì)胞以高親和力結(jié)合可溶性自身抗原，產(chǎn)生胞內(nèi)抑制信號，抑制B細(xì)胞發(fā)育。第19頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三20二、外周耐受部位：發(fā)生于外周免疫器官。自身抗原：組織特異性抗原。機(jī)制：1.克隆清除(clonaldeletion)2.免疫忽視(immuneignore)3.克隆失能(clonalanergy)及不活化4.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(immunoragulationcells)的作用5.免疫豁免部位(immemoriallyprivilegedsites)的抗原在生理條件下不引起免疫應(yīng)答第20頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三21（二）免疫忽視TCR對組織特異性抗原的親和力低或抗原濃度低，自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并存，而在正常情況下不引起自身免疫病的發(fā)生，也不導(dǎo)致耐受的現(xiàn)象。（缺乏第一、二信號）（一）克隆清除TCR對組織特異性自身抗原的親和力高，且自身抗原濃度高，經(jīng)APC提呈，但此類未經(jīng)活化的APC表達(dá)的輔助刺激分子很少，致此類T細(xì)胞發(fā)生凋亡，克隆清除。（缺乏第二信號）第21頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三22自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆相應(yīng)的組織特異性抗原無免疫應(yīng)答無克隆清除無克隆無能Toolow免疫忽視第22頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三23自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆相應(yīng)的組織特異性抗原EnoughT細(xì)胞應(yīng)答第23頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三24（三）克隆失能

如抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T細(xì)胞與組織細(xì)胞自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但組織細(xì)胞（iDC）不表達(dá)協(xié)同刺激分子，無第二信號，導(dǎo)致克隆無能狀態(tài)。（四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用-CD4+CD25+Treg細(xì)胞：

細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸、分泌IL-10、TGF-β-調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、DC、MDSC第24頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三25（五）

免疫豁免部位的抗原在生理條件下不引起免疫應(yīng)答如腦、眼前房、睪丸、胎盤

生理屏障免疫偏離誘導(dǎo)凋亡

TGF-β或PD-1的負(fù)調(diào)控作用第25頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三26免疫耐受的建立生理性免疫耐受→保護(hù)機(jī)體不受損害病理性免疫耐受→導(dǎo)致感染、腫瘤人為誘導(dǎo)免疫耐受→排斥反應(yīng)防治、器官移植第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)第26頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三27口服或靜脈注射抗原使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽阻斷共刺激信號誘導(dǎo)免疫偏離骨髓及胸腺移植過繼輸入抑制性免疫細(xì)胞一、誘導(dǎo)免疫耐受第27頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三28阻斷免疫抑制分子激活共刺激信