多發(fā)性骨髓瘤早期診斷和治療課件

多發(fā)性骨髓瘤早期診斷和治療血液科靖彧副主任醫(yī)師2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W習班目錄多發(fā)性骨髓瘤流行病學多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤的實驗室檢查多發(fā)性骨髓瘤的診斷和分型多發(fā)性骨髓瘤的分期與預后多發(fā)性骨髓瘤的治療和療效評價多發(fā)性骨髓瘤的治療效果一個真實的病例-1850年……M蛋白1873年－MM的正式命名多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆增殖性漿

細胞病，由于治療效果差，迄今仍被視為

不可治愈的疾病。一、流行病學來自美國的統(tǒng)計報告1999年美國東部血液腫瘤新發(fā)病例多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況約占所有惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%（列第二位）中位診斷年齡62歲，85%在50歲以后發(fā)病男性患者多于女性(2~3:1)發(fā)病率逐年增加黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低國家地區(qū)年發(fā)病率（每10萬）中國1美國（非裔）（白種人）男：10.2女：6.7男：4.7女：3.2歐盟5.72

1、發(fā)病率增多

MM發(fā)病年齡高峰為60-80歲，<40歲的患者僅占2%～3%，所以MM患者中，大部分是老年患者，隨著我國人口壽命的不斷增長，MM的發(fā)病率呈增多趨勢。

2、容易誤診和漏診

MM患者出現(xiàn)的首發(fā)癥狀往往不容易被患者或者首診醫(yī)生考慮到為MM，從而容易出現(xiàn)誤診和漏診，如骨質疏松、骨痛等癥狀，容易被認為是缺鈣，延誤治療時機。

3、容易出現(xiàn)治療失敗在治療過程中，因為老年患者往往合并有其他基礎病，如糖尿病、冠心病等等，使得治療受到很大的局限，不適當?shù)闹委熗鶗е轮委熓?，還有可能危及生命，其中位生存期僅3—4年，較年輕患者明顯縮短。二、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生漿細胞的發(fā)育過程淋巴系定向祖細胞IgMIgMIgD原Bcell前Bcell未成熟Bcell幼稚Bcell長命漿細胞(記憶B細胞)成熟Bcell抗原刺激淋巴結濾泡中心漿母細胞骨髓血液漿細胞再次抗原刺激歸巢至骨髓PC凋亡(細胞程序化死亡)電離輻射、遺傳因素、病毒感染、化學物質癌基因、抑癌基因突變骨髓微環(huán)境、細胞因子、粘附因子的刺激正常漿細胞骨髓瘤細胞異?？寺蛋白行使正常功能骨髓瘤細胞的發(fā)生三、臨床表現(xiàn)2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W習班（一）骨髓瘤細胞對骨骼和其他組織器官的浸潤與破壞所引起的臨床表現(xiàn)骨骼破壞：破骨細胞激活，導致骨質疏松甚至溶骨性破壞。骨痛常為早期主要癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢體?；顒踊蚺篌E然劇痛者有病理性骨折可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨。下胸椎和上腰椎可出現(xiàn)壓縮性骨折可導致截癱或神經根損害。

髓外浸潤：

（1）脾、淋巴結及腎臟等器官腫大。

（2）腦膜浸潤較少見。（3）軟組織浸潤:口腔及呼吸道等，形成髓外漿細胞瘤。

（4）外周血浸潤，漿細胞計數(shù)大于2.0X109/L，則為漿細胞白血病，大多數(shù)為輕鏈型和IgD型，癥狀同急性白血病。（二）血漿蛋白異常引起的臨床表現(xiàn):

1.感染：正常多克隆免疫球蛋白減少及中性粒細胞減少者容易容易發(fā)生細菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。

2.高粘滯性綜合征：血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液粘滯性過高，引起血流緩慢，組織瘀血和缺氧，在視網(wǎng)膜、中樞神經和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，并可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。

3.出血傾向：以鼻衄和牙齦出血為多見，皮膚紫癲也可發(fā)生。出血原因有：1）血小板減少，M蛋白吸附血小板表面，影響血小板表面，影響血小板功能；2）凝血障礙，M蛋白與纖維蛋白單體結合，影響纖維蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影響因子活性；3）血管壁因素，高球蛋白血癥和淀粉樣變對血管壁也有損傷。

4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象：少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，主要見于舌、心臟、骨骼肌、韌帶、胃腸道、皮膚、外周神經以及其他內臟。如果有冷球蛋白，可引起雷諾現(xiàn)象。（三）腎功能損害骨髓瘤細胞浸潤可引起腎臟腫大，促紅素分泌減少，加重了骨髓瘤細胞破壞骨髓引起的貧血。

腎衰機制：

1）游離輕鏈（本周蛋白）被近曲腎小管吸收后沉積在上皮細胞漿內，使腎小管細胞變性，功能受損；

2）蛋白管型阻塞，導致腎小管擴張；

3）高血鈣引起多尿以至少尿；

4）尿酸過多，沉積在腎小管，導致尿酸性腎病。小結:多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)

單克隆蛋白骨髓浸潤細胞因子釋放骨質破壞無功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血神經系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性主要臨床表現(xiàn)HyperCalcemia（

高鈣血癥）RenalImpairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）BoneDisease（骨疾?。Ρ静≡\斷的新觀點：多發(fā)性骨髓瘤早期診斷困難，極易誤診。常被誤診為骨科疾病、神經系統(tǒng)疾病及腎臟病等，多數(shù)病人于晚期方被確診，失去了早期治療的時機。如有不明原因的乏力、貧血、血沉增快、背痛、骨質疏松或溶骨性損害或病理性骨折、免疫球蛋白異常、高鈣血癥、本周蛋白尿、腎病綜合征或腎功能不全、反復不愈的感染、周圍神經病、腕管綜合征、肝大及難治性充血性心力衰竭等均應想到本病的可能。四、實驗室及影像學檢查2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤專科學習班診斷性檢查骨髓瘤的診斷性檢查應包括:發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細胞或造血紊亂全血計數(shù)及血涂片(60%貧血)骨髓活檢(100%)發(fā)現(xiàn)單克隆M蛋白合成(80%)血漿粘度血清及尿的電泳，輔以免疫固定電泳及定量血清白蛋白出現(xiàn)腎功能不全(20%）血清尿素氮,電解質及肌酐肌酐清除率血清尿酸出現(xiàn)骨破壞(70%)血鈣骨骼檢查常規(guī)骨x-rays檢查MRI：懷疑有脊髓壓迫得病人CT：骨外病變血象、骨髓像主要反映漿細胞量和質的異常漿細胞數(shù)量>15%漿細胞形態(tài)改變特別是核的異常血清蛋白電泳α1Albα2βγ

Albα1α2βγ+-加樣Albα1α2βγM蛋白峰正常蛋白電泳異常蛋白電泳血尿M蛋白檢查尿液檢查

尿常規(guī)：蛋白尿尿本-周（Bence-Jones）蛋白試驗50~60℃90~100℃50~60℃室溫其他實驗室檢查血清生化檢查：血清鈣：明確有無高鈣血癥白蛋白血清BUN（血尿素氮）和血清肌酐－評價腎功能乳酸脫氫酶(LDH)C反應蛋白2微球蛋白(2M)骨骼檢查五、診斷和分型2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤專科學習班骨髓中漿細胞明顯增多(>15%)，特別有異常漿細胞出現(xiàn)或組織活檢證實為漿細胞瘤；2.血清或尿中出現(xiàn)M蛋白；IgG＞35g/L；IGA＞20g／L；IGD＞2.0/L；IgE＞2.0g/L；IgM＞15g/L或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白輕鏈，輕鏈排出＞lg/24小時。3.溶骨性病變或廣泛性骨質疏松。(必須除外骨轉移癌、結締組織病、慢性感染或淋巴瘤。)主要診斷依據(jù)主要標準組織學活檢證實漿細胞瘤骨髓漿細胞增多

≥30%過量M蛋白存在－IgG>3.5g/dL（血清）－IgA>2g/dL（血清）－輕鏈

(本周氏蛋白)≥1g/24小時次要標準骨髓漿細胞增多

10–29%M蛋白存在，但未達到主要標準中的規(guī)定溶骨性病變血清中正常免疫球蛋白減少(低丙種球蛋白血癥)－IgM<50mg/dL－IgA<100mg/dL－IgG<600mg/dL要確診多發(fā)性骨髓瘤，患者必須至少符合：1個主要標準+1個次要標準，或3個次要標準多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標準

多發(fā)性骨髓瘤分型

根據(jù)M蛋白的類別分型及比例：IgG型骨髓瘤(50%～60%)IgA型骨髓瘤(20%～25%)輕鏈型骨髓瘤(Κ、λ）(20%)IgD型骨髓瘤(1.5%)IgE型骨髓瘤(0.5%)IgM型骨髓瘤(＜0.1%)非分泌型骨髓瘤(1%)HHLLH重鏈L輕鏈Ig結構模式圖漿細胞惡性疾病WHO分類漿細胞骨髓瘤變異型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒煙型骨髓瘤漿細胞白血病漿細胞瘤骨孤立型漿細胞瘤髓外漿細胞瘤免疫球蛋白沉積性病變原發(fā)性淀粉樣變系統(tǒng)性輕鏈和重鏈沉積性疾病骨硬化性骨髓瘤(POEMS)重鏈病gHCDaHCDmHCD未定性單克隆免疫球蛋白增多癥

(MGUS)不是惡性狀態(tài)1%個體可達25年以上，>3%70歲以上人群有單克隆蛋白表達出現(xiàn)M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓漿細胞增多<10%無溶骨性病變無骨髓瘤相關癥狀冒煙型骨髓瘤:與MGUS相似，除外…M蛋白達到骨髓瘤水平骨髓漿細胞增多10-30%惰性骨髓瘤:與骨髓瘤相似，除外M蛋白lgG<7g/dL

lgA<5g/dL骨病變罕見（<3溶骨病變），無壓縮骨折Hb、血鈣及肌酐正常無感染多發(fā)性骨髓瘤的變異型孤立性漿細胞瘤①X線、核磁共振（MRI）檢查呈現(xiàn)單個溶骨性腫瘤；②腫瘤組織活檢證實為漿細胞瘤；③多部位骨髓穿刺為正常骨髓象；④一般不伴有單克隆免疫球蛋白增多。髓外漿細胞瘤原發(fā)于骨髓和骨骼之外的漿細胞瘤，最好發(fā)部位是上呼吸道，其次是淋巴結、甲狀腺、皮膚,胃和腦均少見。六、分期和預后2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W習班分期系統(tǒng)根據(jù)四個因素對多發(fā)性骨髓瘤進行分期血清或尿中M蛋白的數(shù)量血鈣水平血紅蛋白水平溶骨性病變的數(shù)量低腫瘤負荷、腎功能正常（血肌酐小于2

mg/dL）的患者中位生存期大約是5年高腫瘤負荷、腎功能不全的患者中位生存期為15個月多發(fā)性骨髓瘤Durie和Salmon分期系統(tǒng)

分期特征I期低腫瘤負荷

(<

0.6×1012個細胞/m2)符合下列各項:血紅蛋白

>10g/dLM蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿κ或λ輕鏈<

4g/24小時血鈣正常骨骼結構正常或僅有一處溶骨性病變II期中等腫瘤負荷

(0.6–1.2×1012個細胞/m2)介于I期和III期之間III期高腫瘤負荷

(>1.2×1012個細胞/m2)符合下列至少任何一項：血紅蛋白

<

8.5g/dLM蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿κ或λ輕鏈>12g/24小時血鈣

>12.0mg/dL溶骨性病變多于3處亞型A：腎功能正常（肌酐<2.0mg/dL）B：腎功能損害（肌酐≥2.0mg/dL）

ISS分期系統(tǒng)（基于10000例病例資料）INTERNATIONALSTAGINGSYSTEM(ISS)β2-微球蛋白白蛋白中位生存期I期<3.5mg/L≥3.5g/dL62個月II期介于I期和III期之間44個月III期≥5.5mg/L29個月FISH或G帶技術檢出13號染色體缺失或13q（del13）、

t（4;14）移位和p53缺失都與不良預后有關診斷時分期5年生存率中位生存期I期50%60個月II期40%41個月III期10-25%23個月患者生存期-依據(jù)分期預后因素

檢查 預后良好?2微球蛋白(?2M) <3mg/mL細胞遺傳學因素 13號染色體正常C反應蛋白(CRP)

<6mg/mL乳酸脫氫酶(LDH)

≤60歲:100-190U/L >60歲:110-210U/L漿母細胞形態(tài)學 無骨髓微血管密度(MVD) <6個/視野(400x)漿細胞標記指數(shù)(PCLI) <1%七、治療和療效評價2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤專科學習班骨髓瘤的進程和治療可以跨度許多年，有些患者可以有一個疾病惰性期，但最終進展到疾病活動期，必須要治療。隨治療的進行，緩解時間不斷縮短。

疾病進程與治療治療的適應證

開始治療的適應證骨髓瘤是不能治愈的是否需要治療?MGUS&無癥狀骨髓瘤:觀察，不開始治療每3個月定期體檢血及尿中M蛋白定量出現(xiàn)新的發(fā)展征象時進行骨髓及骨檢查化療用于有癥狀骨髓瘤病人的治療隨機對照研究顯示早期干預沒有帶來益處治療的適應證以下情況下推薦給予治療M蛋白升高相關器官和組織損傷引起臨床癥狀(CRAB)C–鈣升高(>10mg/L)R–腎功不全(肌酐>2mg/dL)A–貧血(Hb<10g/dL)B–骨病變(溶骨性改變或骨質疏松)中性粒細胞減少神經損傷多發(fā)性骨髓瘤治療的目的治療目的針對疼痛的緩解及其他疾病癥狀控制疾病的活動防止進一步的器官損傷延長無病生存期(DFS)延長總生存期(OS)盡可能長時間地維持正?；顒幽芰蜕尜|量

(QOL)歐洲多發(fā)性骨髓瘤治療流程所有MM病人100%I期27%(0-70%)II期和/或III期73%(30-100%)進展疾病進展時間:1-3年一線治療92%(60-100%)觀察(觀察&等待)多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇化療高劑量化療聯(lián)合移植放療維持治療(e.g.a-干擾素,強的松)支持治療EPO改善貧血疼痛控制藥物雙膦酸鹽針對骨病變生長因子抗生素脊柱支架控制飲食運動急診處理(e.g.血液透析,漿細胞去除,手術)新的治療方法新藥及研發(fā)中的藥物沙立度胺及其類似物Revimid?/Actimid?萬珂?(蛋白酶體抑制劑)楷萊(長效阿霉素)Trisenox?(砷劑)Holmium?

骨靶向性放療Genasense?(antisense-bcl2drug)Farnesyl

transferaseinhibitorsR115777,FTI-277,Zarnestra

?Mini異基因（非骨髓損毀性）移植對于可能接受自體干細胞移植的患者應當限制使用骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲類），以免干細胞采集不足適合移植患者的初治誘導方案長春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂質體阿霉素/長春新堿/地塞米松（DVD）雷利度胺/地塞米松（2B類）硼替佐米/地塞米松（2B類）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B類）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B類）不適合移植患者的初治誘導方案馬法蘭/強的松（MP）馬法蘭/強的松/沙利度胺（MPT）（1類）馬法蘭/強的松/硼替佐米（MPB）（2B類）長春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂質體阿霉素/長春新堿/地塞米松（DVD）（2B類）MM誘導方案注：適合移植患者的初治誘導方案同樣適用于不適合移植的患者維持治療方案糖皮質激素（2B類）干擾素（2B類）挽救治療方案重復上次的常規(guī)方案（如果復發(fā)發(fā)生在停藥6個月后）硼替佐米（1類）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂質體阿霉素（1類）雷利度胺/地塞米松雷利度胺環(huán)磷酰胺-VAD大劑量環(huán)磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑（DCEP）MM誘導方案

干細胞移植對較年輕患者是重要和有效的治療手段自體移植后非清髓異基因移植優(yōu)于兩次自體序貫移植。但不推薦單次非清髓異基因移植。Bruno,etal.NEJM356:11,2007自體HSCT通常<60歲“生理”年齡和體力狀況很重要可達65-70歲?以馬法蘭作為預處理異體限于55歲以下的病人移植相關死亡發(fā)生率高以CTX+TBI作為預處理HSCT一線作為較年輕、低風險患者的選擇

更多在首次緩解后進行二線治療后的解救治療部分病人接受二次移植有應用更普遍的趨勢輔助治療骨疾病雙膦酸鹽類（1類）放療外科會診高鈣血癥：水化/利尿，類固醇和/或降鈣素高粘血癥：血漿置換用于癥狀性高粘血癥貧血（見NCCN腫瘤和治療相關的貧血指南）：考慮EPO感染（見NCCN腫瘤相關感染的預防和治療指南）危及生命時考慮靜脈注射免疫球蛋白治療考慮肺炎疫苗和流感疫苗如果采用大劑量地塞米松方案，考慮PCP和真菌的預防如果采用硼替佐米單藥，考慮帶狀皰疹的預防腎功不全保持水化，防止腎衰避免使用非甾體類抗炎藥（NSAID）血漿置換（2B類）并非移植的禁忌長期使用雙膦酸鹽需要監(jiān)測腎功能血栓形成：對沙利度胺、雷利度胺方案考慮預防性采用抗凝措施MM

療效標準療效判定是根據(jù)可測量疾病的存在或消失，由以下變化決定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中漿細胞百分比漿細胞瘤、溶骨性病變或其他癥狀的存在常用的療效判定標準SWOG(西南腫瘤工作組)標準：使用時間較久，現(xiàn)為改良的SWOG標準，Bladé標準：較新，但更為嚴格。國際骨髓瘤工作組療效標準

MM療效評價標準:改良SWOG標準表12：修訂后的SWOG標準療效分類定義完全緩解（CR)符合以下兩種情況：血和尿中單克隆蛋白消失持續(xù)至少6周骨髓內漿細胞不超過3%緩解(remission）符合以下兩種情況：單克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少經過間隔6周的2次測定如果存在本周氏蛋白，需減少到初始水平的10%以下部分緩解(PR)?單克隆蛋白水平或生成速度減少50%疾病穩(wěn)定(SD)?單克隆蛋白水平或生成速度減少25%－49%疾病進展（PD）

?血清或尿中M蛋白水平增加，新出現(xiàn)高鈣血癥，或進展性骨骼病變MM療效評價標準:Bladé

標準(1)表12：修訂后的SWOG標準療效分類定義完全緩解(CR)符合以下全部：免疫固定法檢測血清和尿中M蛋白消失，持續(xù)6周。骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進行活檢）漿細胞<5%,如果M蛋白消失持續(xù)6周，則無需重復骨髓活檢。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加。軟組織漿細胞瘤消失。部分緩解(PR)符合以下全部：血清M蛋白減少50%，持續(xù)6周。24小時尿輕鏈蛋白分泌減少90%或<200

mg/24小時，持續(xù)6周。

對非分泌型骨髓瘤的患者，只需要骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進行活檢）漿細胞減少50%，持續(xù)6周。軟組織漿細胞瘤大小減少50%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加。MM療效評價標準:Bladé

標準(2)表12：修訂后的SWOG標準療效分類定義輕微緩解(MR)符合以下全部：血清M蛋白減少25%～49%，持續(xù)6周。24小時尿輕鏈蛋白分泌減少50%～89%，但仍超過200

mg/24小時，持續(xù)6周。對不分泌型骨髓瘤的患者，骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進行活檢）漿細胞減少25%～49%，持續(xù)6周。軟組織漿細胞瘤大小減少25%～49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加。無變化(NC)未達到MR或疾病進展的標準。平臺期各項指標穩(wěn)定（判斷療效時，各指標變化在上下25%以內）維持3個月。MM療效評價標準:Bladé

標準(3)表12：修訂后的SWOG標準療效分類定義CR后復發(fā)至少符合以下一項：免疫固定法或常規(guī)電泳法發(fā)現(xiàn)血清或尿M蛋白重現(xiàn)，至少另一種試驗證實。骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細胞5%。出現(xiàn)新的溶骨性病變，或新的軟組織漿細胞瘤，或殘留骨骼病變明顯增大。無其他原因引起的高鈣血癥。疾病進展(PD)符合以下一項以上：血清M蛋白增加>25%，且絕對值增加≥5g/L，至少經一次重復試驗證實。24小時尿輕鏈蛋白分泌增加>25%，且絕對值增加≥200

mg/24小時，至少經一次重復實驗證實。骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細胞增加>25%，且絕對值增加≥10%。已有的骨骼病變或軟組織漿細胞瘤大小明確增加。出現(xiàn)新的骨骼病變或軟組織漿細胞瘤。無其他原因引起的高鈣血癥。國際骨髓瘤工作組統(tǒng)一療效標準：

緩解分類及其標準

分類標準嚴格完全緩解完全緩解，并符合游離輕鏈比率正常免疫組化或免疫熒光證實骨髓中無單克隆漿細胞完全緩解血清和尿中免疫固定電泳檢測陰性軟組織漿細胞瘤消失骨髓漿細胞≤5%

良好部分緩解血清和尿免疫固定電泳M蛋白陽性

常規(guī)蛋白電泳不能檢出M蛋白血清M蛋白降低≥9O%，加上24小時尿M蛋白<100mg

部分緩解血清M蛋白減少≥50%24小時尿M蛋白分泌減少≥90%或<200mg/24h

如果M蛋白無法檢出，可以游離輕鏈比率下降≥50%代替如果M蛋白和游離輕鏈都無法檢出，可以漿細胞減少≥50%代替同時骨髓漿細胞基礎值≥30%且組織漿細胞瘤大小減少≥5O%

疾病穩(wěn)定SD不符合CR，VGPR，PR及疾病進展標準

注：至少需要2次連續(xù)評估以確定分類如果進行了影像學檢查，必須沒有任何影像學疾病進展或新生病變（影像學檢查非必須）復發(fā)指標符合下列條件之一（1）免疫固定或者常規(guī)電泳檢查血，尿M

蛋白再次出現(xiàn)，至少重復檢查一次以確定診斷，但需排除寡克隆免疫重建（2）骨髓穿刺和骨髓活檢漿細胞比例＞5％（3）出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細胞瘤，或殘留骨病變擴大．（4）排除其他原因引起的高鈣血癥加重（糾正后血鈣＞11.5mg／dl，或者

2.8mmol/L）疾病進展指標符合下列條件之一（1）血清M蛋白水平升高＞25％，升高的絕對值必須達到5g／L以上，至少重復檢查一次以確定診斷（2）24小時尿輕鏈增長＞25％，增長的絕對值必須≥200mg/24h,至少重復檢查一次以確定診斷（3）骨髓穿刺和骨髓活檢漿細胞比例增長＞25％，增長的絕對值至少達到10％（4）現(xiàn)存骨病變或軟組織漿細胞瘤增大（5）出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細胞瘤，或殘留骨病變擴大（6）排除其他原因引起的高鈣血癥加重（糾正后血鈣＞11.5mg／dl，或者2.8mmol/L）ISS國際分期系統(tǒng)與OS亞洲歐洲北美I

期 5年II

期 3-4

年III

期 2年亞洲首次化療后(月)首次化療后(月)首次化療后(月)不同分期標準的比較OriginalDurie/SalmonmyelomastagingsystemDurie/SalmonplusInternationalstagingsystem(ISS)Mediansurvival(months)Mediansurvival(months)Mediansurvival(months)STAGEⅠA6972Ⅰ62B2220STAGEⅡA5861Ⅱ44B3428STAGEⅢA4540Ⅲ29B2419八、臨床治療效果2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤專科學習班治療現(xiàn)狀復發(fā)療效短暫生存期1-3年診斷生存期3-5年生存期<12個月不治療復發(fā)及難治對所有治療抵抗通常為致死性生存6-9個月

一線：VADMP

移植5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%二線：難治:

支持或姑息治療

試驗性治療.緩解率50-75%全部會復發(fā)臨床需要有效的治療方法復發(fā)后的治療取決于緩解時間和既往治療。緩解率和持續(xù)時間隨方案的序貫應用而遞減研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳01020304050607080901000123456+預期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)

–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClin

Oncol.1998;16;12:38326

年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527項隨機試驗;6633名患者常規(guī)化療OS：聯(lián)合化療（cct）vsMP方案一線治療的緩解率

(N=200)

Attal,etal.,NEJM1996

療效

高劑量化療聯(lián)合骨髓移植(%有緩解)常規(guī)治療

(%有緩解)完全緩解(CR)22%5%VeryGoodPR(VGPR) 16%9%部分緩解(PR) 43%43%輕度緩解(MR) 7%18%疾病進展(PD) 12%25%A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:新型藥物＋聯(lián)合方案研究病例方案CR/nCRCR+PR干細胞采集參考文獻Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005Attaletal.Hematol

Oncol

ClinNorthAm1997;1:133–146IFM90：緩解質量以及常規(guī)化療或ASCT達到CR是最重要的存活率預后因素（p<0.001）。在較年輕患者疾病控制中，達到CR應成為主要的目的。自確診后的5年存活率72%CR或VGPR39%PR0%<PR隨機分組后的月數(shù)存活率CR或VGPR無PR適合移植患者復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床治療中的難題或遲或早都會出現(xiàn)生存期短，預后差6-9個月難治性疾病是主要的預后因素移植作為姑息治療的二期試驗(n=76)(Leeetal.,BMT2002)難治人群的中位生存時間:4個月需要新的治療手段滿足以解決目前臨床治療的難題新藥研發(fā)帶來新的希望萬珂TM（VELCADE?）：蛋白酶體抑制劑，新一類抗腫瘤藥沙立度胺及其類似物Trisenox(三氧化砷)雙膦酸鹽類Genasense(bcl-2antisense)Farnesyl

轉移酶抑制劑使用MPV時顯示的前所未有的CR率EBMT30%，M-蛋白（IF-陰性）35%使用MPV短時間即達到CR中位時間為4.2個月使用MPV具有持續(xù)的CR使用MPV的CR中位緩解持續(xù)時間為24個月，MP為12.8個月硼替佐米一線治療多發(fā)性骨髓瘤(VISTA)ThankYou！PPT制作思路及技巧74調研后，發(fā)現(xiàn)大家在PPT制作過程中的主要問題有如下幾類：邏輯結構問題制作技巧問題輔助呈現(xiàn)問題75學習目標：PPT內容：邏輯性強，清晰度高PPT版面：主題鮮明，整潔美觀PPT動畫：理解功能，方便呈現(xiàn)76PPT內容如何更有邏輯性？PPT內容邏輯化原理PPT內容邏輯化基本格式77PPT的邏輯性PPT應用場景產品展示內部培訓工作匯報銷售提案78PPT的邏輯性討論：請同事為我們做個公司介紹，聽聽看你都記住了什么？小要求：1、在臺下的領導都是第一次聽匯源吉迅的公司介紹；2、聽完后，每人請寫下你記住的關鍵詞和對公司的印象。79PPT的邏輯性PPT：如何確定主題方向和邏輯結構呢？80PPT的邏輯性目標分解目標如何達到的方法首先，從目的出發(fā)其次，分角度去拆解最后，從各角度去思考81PPT的邏輯性PPT制作的課件目標：教會學員PPT制作的方法調研中發(fā)現(xiàn)學員需要解決的問題挺多：1、邏輯問題；2、版面問題；3、技巧問題；4、呈現(xiàn)問題‘5、初學者，什么都需要；……根據(jù)大多數(shù)學員的問題，３小時的課程時間：1、邏輯問題2、版面設計3、部分技巧相應的方法：1、查找合適的案例2、學會相應的方法3、設計講的思路和順序122382PPT的邏輯性工作匯報目標：14年營銷部門的工作匯報12分解目標業(yè)務情況客戶維護情況內部管理情況3如何達到的方法匯總相關業(yè)務數(shù)據(jù)匯總14年的相關客戶信息并分類匯總14年的內部人員配置及管理情況83PPT的邏輯性金字塔原理在PPT制作中的應用主論點分論點A分論點B分論點C子論點1子論點2子論點3子論點4子論點5子論點6規(guī)則一：主論點對分論點進行概括規(guī)則二：同一組的分論點按邏輯順序組織規(guī)則三：同一組的論點必須屬于同一范疇84PPT的邏輯性金字塔邏輯結構的有力工具——提煉關鍵詞時間工具地點工具三角工具85PPT的邏輯性時間工具舉例14年業(yè)務節(jié)節(jié)高升1季度、2季度、3季度、4季度今天的工作安排緊湊飽和上午、中午、下午高層研討會議圓滿成功會議前、會議中、會議后主題+時間工具關鍵詞試試看！86PPT的邏輯性地點工具14年業(yè)務節(jié)節(jié)高升南區(qū)、北區(qū)、東區(qū)今天的工作安排緊湊飽和辦公室、餐廳、會議室高層研討會議圓滿成功接待處、會議室、餐廳主題+地點工具關鍵詞試試看！87舉例PPT的邏輯性三角工具14年業(yè)務節(jié)節(jié)高升新產品、老產品、創(chuàng)新產品今天的工作安排緊湊飽和年度總結、會議記錄、明年計劃高層研討會議圓滿成功時間、人員、流程主題+三角工具關鍵詞試試看！88舉例PPT的邏輯性PPT內容完整的基本格式總分總89PPT的邏輯性小練習每組以績效體系培訓為例，在大白紙上按標準格式寫出大綱90PPT的邏輯性PPT內容版面如何更美觀？關鍵頁的設計如何排版91PPT的美觀性關鍵頁設計封面目錄頁過渡頁正文頁封底92PPT的美觀性關鍵頁設計封面1主標題2副標題3LOGO/公司名稱4作者姓名/ID人力資源部王丫丫93PPT的美觀性封面設計要素一般是：圖片/圖形/圖標+文字/藝術字；設計要求簡約、大方，突出主標題，弱化副標題和作者ID，高端水平還要求有設計感或藝術感；圖片內容要盡可能和主題相關，或者接近，避免毫無關聯(lián)的引用；封面圖片的顏色也盡量和PPT整體風格的顏色保持一致；封面是一個獨立的頁面，可在母版中設計（如母版有統(tǒng)一的風格頁面，可在其對應的母版頁覆蓋一個背景框）。94關鍵頁設計封面PPT的美觀性①簡單圖文型②多圖型設計③設計感風范④PNG圖片型123495關鍵頁設計封面PPT的美觀性96關鍵頁設計封面PPT的美觀性人力資源部1致謝2作者信息97關鍵頁設計封底PPT的美觀性封底的設計要和封面保持不同，避免給人偷懶的感覺；封底的設計在顏色、字體、布局等方面要和封面保持一致；封底的圖片（非指作者照片）同樣需要和PPT主題保持一致，或選擇表達致謝的圖片；如果覺得設計封底太麻煩，可以為自己精心設計一個通用的封底。98關鍵頁設計封底PPT的美觀性4①左右圖文型②簡單設計型③win8風格型④藝術設計型12399關鍵頁設計封底PPT的美觀性3頁碼2頁面標識1目錄100關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性傳統(tǒng)型目錄圖文型目錄圖表型目錄創(chuàng)意型目錄101關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性傳統(tǒng)型目錄：局部設計出新意，畫面不足配上圖。102關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性圖文型目錄：一圖一文絕妙配，各種組合顯創(chuàng)意。103關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性圖表型目錄：嚴謹圖表靈活用，信手拈來有創(chuàng)意。104關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性創(chuàng)意型目錄：靈感恣肆如泉涌，天馬行空想象力。105關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性目錄頁標識設計的方法是：靈活利用PPT整體風格特征，將頁面標識恰如其分地融入目錄頁當中。方法一：頁面標識放在大色塊中。106關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性方法二：以邊角點綴的形式呈現(xiàn)頁面標識。107關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性方法三：頁面標識借助其他頁面要素融入版面。108關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性PPT頁碼要求能夠自動顯示當前頁數(shù)，因此必須在母版中設計頁碼，設計的方法是：將找一個有頁碼的PPT，將其母版中頁碼所對應的“<#>”符號拷貝到自己PPT需要放頁碼的母版中對應位置就可以了。109關鍵頁設計目錄頁PPT的美觀性1102章節(jié)名稱1頁面標識3章節(jié)內容4頁碼關鍵頁設計

過渡頁PPT的美觀性111一個PPT中往往包含多個部分，在不同內容之間如果沒有過渡頁,，則內容之間缺少銜接，容易顯得突兀，不利于觀眾接受。而恰當?shù)倪^渡頁則可以起到承上啟下的作用。不僅僅是PPT，一般的書籍、雜志都會有過渡頁，或者前者正是借鑒于后者。過渡頁的頁面標識和頁碼一般和目錄頁保持完全的統(tǒng)一；過渡頁的設計在顏色、字體、布局等方面要和目錄頁保持一致（布局可以稍有變化）；與PPT布局相同的過渡頁，可以通過顏色對比的方式，展示當前課題進度；獨立設計的過渡頁，最好能夠展示該章節(jié)的內容提綱。關鍵頁設計

過渡頁PPT的美觀性112123①獨特設計的過渡頁，展示課程綱要；②圖文型目錄對應的、顏色對比方式的過渡頁；③普通目錄通過加背景色框的方式形成過渡效果。關鍵頁設計

過渡頁PPT的美觀性1131一級標題2二級標題4LOGO3頁碼關鍵頁設計

標題欄PPT的美觀性114標題欄顧名思義是展示PPT標題的地方。每一個內容頁，都有明確的一級標題、二級標題甚至三級標題，仿佛就似網(wǎng)站的導航條一般，這樣，可以讓PPT的受