膽堿受體激動(dòng)劑

關(guān)于膽堿受體激動(dòng)劑第1頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三擬膽堿藥是一類作用與乙酰膽堿相似的藥物。根據(jù)它們作用方式的不同可分為兩類：一類是直接作用于膽堿受體的激動(dòng)藥如毛果蕓香堿等；另一類是抗膽堿酯酶藥如新斯的明等。第2頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三

M、N-R激動(dòng)藥

乙酰膽堿

M-R激動(dòng)藥毛果蕓香堿

N-R激動(dòng)藥

煙堿第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥第3頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、M、N受體激動(dòng)藥乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）

由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。M樣作用

N樣作用藥理作用心（—）平滑?。?）腺體分泌↑骨骼?。?）

BP↑第4頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三卡巴膽堿

carbachol屬全擬膽堿藥不易被膽堿酯酶水解作用時(shí)間比乙酰膽堿長(zhǎng)對(duì)膀胱和腸道選擇高用途皮下注射用于術(shù)后腸脹氣和尿潴留局部滴眼－可治療青光眼第5頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三毛果蕓香堿（pilocarpine）又名匹魯卡品為從南美洲灌木毛果蕓香屬植物葉子中提取的生物堿。二、M膽堿受體激動(dòng)藥第6頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥理作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)第7頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、藥理作用：直接（+）M受體，產(chǎn)生M樣作用，對(duì)眼睛和腺體作用最明顯1、腺體分泌明顯增加汗腺、唾液腺最強(qiáng)實(shí)驗(yàn)：能使唾液腺分泌增加至350ml/h

正常人唾液分泌40~50ml/h第8頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三2、眼（1）縮瞳瞳孔括約肌分布有M受體，受膽堿能神經(jīng)支配興奮時(shí)瞳孔括約肌向中心收縮,瞳孔縮小瞳孔開(kāi)大肌分布有α受體，受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配興奮時(shí)瞳孔開(kāi)大肌向外周收縮,瞳孔擴(kuò)大虹膜第9頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三毛果蕓香堿能興奮瞳孔括約肌的M受體，使瞳孔括約肌向中心收縮，瞳孔縮小。第10頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三（2）降低眼內(nèi)壓房水可使眼球內(nèi)具有一定壓力,稱眼壓.

房水的產(chǎn)生及回流：第11頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三第12頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三眼內(nèi)壓升高的原因有:房水生成增加房水流通受阻降低眼內(nèi)壓的方法有:減少房水生成疏通房水第13頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三毛果蕓香堿的作用:改善房水流通收縮瞳孔括約肌，使虹膜拉向中央，致使前房角間隙擴(kuò)大，房水易經(jīng)濾簾流入鞏膜靜脈竇而進(jìn)入血循環(huán)，使眼壓降低。第14頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三第15頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三（3）調(diào)節(jié)痙攣

視遠(yuǎn)物模糊,視近物清楚眼調(diào)節(jié)作用:通過(guò)晶狀體曲度的變化,使物體成像于視網(wǎng)膜上,看清物體的作用.晶狀體富有彈性,受懸韌帶的牽拉,維持在較為扁平的狀態(tài),懸韌帶又受睫狀肌控制,受動(dòng)眼神經(jīng)支配.動(dòng)眼神經(jīng)興奮,睫狀肌向瞳孔中心方向收縮,造成懸韌帶松弛,晶狀體變凸;睫狀肌松弛,懸韌帶拉緊,晶狀體變凹.第16頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三看遠(yuǎn)看近收縮舒張第17頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三毛果蕓香堿的作用:激動(dòng)M受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，導(dǎo)致懸韌帶松弛，晶狀體自行變凸，屈光度增加，視遠(yuǎn)物模糊不清，視近物清楚，導(dǎo)致近視，此作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。第18頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、臨床應(yīng)用1.治療青光眼滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥,避免藥物吸收青光眼：以眼壓增高為主要特征的綜合性疾病，如眼壓持久地顯著增高，致視乳頭損害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病.主要特征:高眼壓,視乳頭萎縮,視野缺損,視力下降第19頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三分閉角型和開(kāi)角型閉角型：前房角間隙狹窄，房水回流不暢。年齡50~70歲最多。主要癥狀：劇烈眼痛,同側(cè)頭痛,伴惡心嘔吐等.治療效果:毛果蕓香堿效好第20頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三開(kāi)角型：高眼壓狀態(tài)下前房角間隙不狹窄，可能由于小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇阻滯。主要癥狀:早期輕,眼壓不穩(wěn)定,漸增高.治療效果：毛果蕓香堿早期有一定療效.可能是通過(guò)擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及睫狀肌收縮后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而降低眼壓。臨床應(yīng)用:閉角型首選,開(kāi)角型早期有效.第21頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三2．虹膜炎單獨(dú)禁用；與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用，可防止虹膜與晶狀體粘連。3．解救阿托品中毒為阿托品拮抗劑。第22頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、不良反應(yīng)

頻繁滴眼，可因過(guò)量吸收引起流涎、惡心、嘔吐及小支氣管痙攣。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥部。第23頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三小結(jié)1．毛果蕓香堿的作用機(jī)制：直接興奮MR，產(chǎn)生M樣作用2．毛果蕓香堿對(duì)眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴(kuò)瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒。第24頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿（nicotine）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。煙堿在臨床上無(wú)實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支卷煙約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)。第25頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥理作用興奮N1受體興奮N2受體長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第26頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)真性膽堿酯酶,為糖蛋白位于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙、效應(yīng)器接頭特異性強(qiáng)，活性高

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)位于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腸對(duì)ACh特異性低

第27頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗膽堿酯酶藥能與AchE牢固結(jié)合且水解較慢，使其活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積或增多，表現(xiàn)擬膽堿作用分類：易逆性抗AChE藥新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類第28頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三新斯的明（neostigmine）又名普魯斯的明特點(diǎn)：1．口服吸收少；2．不易入腦，CNS作用不明顯；3．滴眼時(shí)不易透過(guò)角膜，對(duì)眼的作用較弱。4．毒性低，全身應(yīng)用廣。一、易逆性膽堿酯酶抑制藥第29頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三機(jī)制：（-）AChE（短）M樣和N樣作用作用和用途：1.（+）骨骼肌(-)chE(+)N2R（最強(qiáng)）直接(+)運(yùn)動(dòng)終板N2R

促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach用途：主治重癥肌無(wú)力第30頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三重癥肌無(wú)力：為神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)功能障礙的一種慢性疾病,是一種自身免疫性疾病。體內(nèi)有抗Ach受體抗體，Ach受體數(shù)目減少70～90%發(fā)病年齡：10～40歲，女性>男性。癥狀傾向于進(jìn)行性加重。第31頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三病因：不明。研究發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)Ach釋放量和chE活性并無(wú)異常，而是受體的數(shù)目、敏感性降低.實(shí)驗(yàn)觀察到患者突觸結(jié)構(gòu)中，突觸裂隙的距離變寬，突觸后膜皺折減少，即終板受體總面積減少，從而減少了Ach分子作用于受體的機(jī)會(huì)，大部分流失或被神經(jīng)再攝取。臨床上遂出現(xiàn)肌肉的病態(tài)疲勞。第32頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三第33頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三

給藥方法：輕癥：p.o重癥或急癥：i.h或i.m注意:僅為對(duì)癥治療。過(guò)量膽堿能危象（神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯）

第34頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三2．（+）胃腸、膀胱平滑?。涸黾游改c蠕動(dòng)和膀胱的收縮力，促進(jìn)排氣排尿。用途：功能性（手術(shù)后）腹氣脹、尿潴留。注意：機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻禁用。第35頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三3．減慢心率通過(guò)擬膽堿（間接興奮MR）作用，使心率減慢，房室傳導(dǎo)減慢。用途：治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。注意：支氣管哮喘、心動(dòng)過(guò)緩等禁用第36頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三4．解救抗膽堿藥中毒

M-R（-）藥：阿托品

N2-R（-）藥：非去極化肌松藥（筒箭毒堿）第37頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)治療量：可引起腹痛、惡心嘔吐、上腹不適等過(guò)量：可引起膽堿能危象。膽堿能危象：乙酰膽堿在神經(jīng)-肌肉接頭處蓄積過(guò)多，持續(xù)作用于乙酰膽堿受體，使突觸后膜持續(xù)去極化，復(fù)極過(guò)程受阻，神經(jīng)-肌肉接頭發(fā)生阻滯，信號(hào)傳遞障礙，除有呼吸困難等呼吸肌麻痹癥狀外，尚有嘔吐、腹痛、腹瀉、瞳孔縮小、多汗、流涎、氣管分泌物增多、心率減慢、肌肉震顫、痙攣和緊縮感等。第38頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三毒扁豆堿（physostigmine）又名依色林(eserine)

歷史：從熱帶西部非洲產(chǎn)的一種多年生植物毒扁豆樹(shù)的成熟干燥的種子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一種生物堿。非洲西部當(dāng)?shù)夭柯湓欢葘⒓永投?，也稱“以色素果”作為“裁判毒”，用于對(duì)巫術(shù)的審判。第39頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三特點(diǎn)1.機(jī)制：（-）膽堿酯酶→表現(xiàn)M樣、N樣癥狀2.眼：主治急性閉角型青光眼作用強(qiáng)、久，毒性大，不宜長(zhǎng)期使用。3.中樞：易入腦，CNS作用明顯小劑量興奮中樞大劑量抑制中樞中毒可致中樞麻痹第40頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的比較毛果蕓香堿毒扁豆堿作用機(jī)制（+）MR（-）AchE起效慢（30min）快（5min）維持時(shí)間短（4-8h）長(zhǎng)（1-2天）不良反應(yīng)少，刺激弱多，刺激強(qiáng)第41頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三小結(jié)

1．?dāng)M膽堿藥的作用方式直接（+）膽堿受體間接（+）膽堿受體即（-）chE藥2．毛果蕓香堿的別名？機(jī)制？作用及用途？3．新斯的明的機(jī)制？作用及用途？主要不良反應(yīng)？禁忌癥？4．毒扁豆堿的特點(diǎn)？第42頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三練習(xí)與思考1．將動(dòng)眼神經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)切除（切除瞳孔括約肌上的神經(jīng)支配），問(wèn)分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？2．在暗室下，分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？第43頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因?yàn)槊苯樱?）瞳孔括約肌上的MR，而毒扁豆堿、新斯的明是通過(guò)（-）chE，使Ach增多發(fā)揮作用的，當(dāng)神經(jīng)被切除，Ach無(wú)釋放，故不能。2.毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因?yàn)榘凳依?，瞳孔散大，括約肌松弛，開(kāi)大肌收縮，此時(shí)，Ach釋放量很少，膽堿酯酶抑制劑作用弱。第44頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、難逆性抗膽堿酯酶藥

有機(jī)磷酸酯類分類低毒：敵百蟲(chóng)、樂(lè)果、馬拉硫磷強(qiáng)毒：敵敵畏(DDVP)劇毒：內(nèi)吸磷(E1059)和對(duì)硫磷(605)等。有些則毒性更強(qiáng)，用作戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣（神經(jīng)毒氣）如沙林、梭曼和塔崩第45頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）中毒途徑消化道、呼吸道、完整皮膚（二）中毒機(jī)制第46頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、中毒癥狀急性中毒M樣癥狀A(yù)ChEAchM-R,N-R（－）（＋）急性膽堿能危象汗，淚，呼吸腺，消化腺支氣管

眼：瞳孔縮小，眼眉痛，頭痛，視物不清平滑?。号d奮腺體分泌增加：呼吸困難膀胱：尿失禁

胃腸：惡心嘔吐,腹痛腹瀉,便失禁

心血管：心率減慢，血壓下降

第47頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三

N樣癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)：先興奮，后抑制不安，頭痛，頭昏，昏迷，窒息肌束震顫

N1副交感N節(jié)節(jié)后纖維釋放交感N節(jié)（＋）（＋）節(jié)后纖維釋放腎上腺髓質(zhì)釋放

N2Ach（+）M-RNAAD、NA肌無(wú)力肌麻痹血壓升高第48頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三有機(jī)磷酸酯類的急性中毒表現(xiàn)作用中毒表現(xiàn)

M樣作用（輕）睫狀肌、虹膜括約肌收縮瞳孔縮小、視力模糊、眼痛腺體分泌增加流涎、流淚、出汗、呼吸道分泌物增加呼吸道平滑肌收縮胸悶、氣短、呼吸困難胃腸道平滑肌收縮惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉膀胱括約肌松弛小便失禁心臟抑制心動(dòng)過(guò)緩血管擴(kuò)張血壓下降

N樣作用（中）激動(dòng)骨骼肌NM受體肌肉震顫、抽搐、肌無(wú)力、麻痹激動(dòng)骨骼肌NN受體心動(dòng)過(guò)速、血壓升高

中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（重）中樞神經(jīng)系統(tǒng)M受體先激動(dòng)后抑制不安、頭痛、頭暈、昏迷、窒息第49頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三（四）急性中毒及解救措施

1、一般處理：迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚口中毒者抽出胃液和毒物反復(fù)洗胃：2％NaHCO3溶液或1％食鹽水導(dǎo)瀉：硫酸鎂眼部染毒：可用2％碳酸氫鈉溶液或0.9％鹽水沖洗數(shù)分鐘注意：敵百蟲(chóng)不用堿性溶液；對(duì)硫磷不用高錳酸鉀溶液第50頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三2、阿托品解除M樣癥狀3、特效解毒藥第51頁(yè)，講稿共59頁(yè)，2023年5月2日，星期三

阿托品的優(yōu)缺點(diǎn)：

a迅速緩解M樣癥狀；

b解除部分CNS癥狀：使昏迷患者清醒

c對(duì)抗部分N1R（+）癥狀

d不能對(duì)抗N2R（+）癥狀（即骨骼肌震顫）

e不能恢復(fù)chE活性第52頁(yè)，