廣泛耐藥革蘭陰性菌感染抗菌藥物治療及醫(yī)院感染控制中國專家共識

廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國專家共識細菌耐藥性已成為影響人類健康的主要威脅之一。廣泛耐藥（extensivelydrugresistanXD對12類抗物感細幾所別抗藥敏的。XDR常發(fā)生蘭性（XDR革蘭性以稱為XDRNB，常見菌種有：腸桿菌科細菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌用于XDR細菌感染的有效治療藥物很少且缺乏大系列的臨床并不滿意，多需要聯(lián)合用藥。由于XDR細菌感染多發(fā)生于有嚴重基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷和/或長期反復(fù)使用廣譜抗菌藥物的患者，導(dǎo)致預(yù)后差，成為當前細菌感染領(lǐng)域極為棘手的問題本共識經(jīng)國內(nèi)有關(guān)感染病診治的臨床微生物學(xué)及臨床藥理學(xué)專家們的多次深入討論、修改而形成，期望有助于XDR細菌感染的臨床診治。需要注意的是臨床標本特別是痰標本中分離到XDR-GNB者應(yīng)首先區(qū)分其為感染抑或定植，本共識僅適用于XDR-GNB感染患者，定植者無使用抗菌藥物指證。1多重耐藥（MDR、XDR、全耐藥（PDR）的定義2012年（CC參個RR及R程菌。R的3或3類以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介。在推薦進行藥敏測定的每類抗菌藥物中，至少1個品種不敏，即為此類抗藥物藥。XDR除1～2有同R。R。由于不同時期、不同國家使用的抗菌藥物品種不同，PDR、XDR的概念是動1態(tài)變化的例如原先對所有抗菌藥物耐藥的PDR鮑曼不動桿菌如果對近年新上市的替加環(huán)素敏感，則應(yīng)重新定義為XD。2耐藥菌的表型測定臨床微生物實驗室采用多種實驗方法包括紙片擴散法瓊脂稀釋法微量肉湯稀釋法或各種商品化檢測系統(tǒng)對臨床分離菌進行藥物敏感性檢測不同細菌需要測定藥敏的抗菌藥物品種不同各類細菌藥敏測試的抗菌藥物品種選擇及藥敏結(jié)果判定折點通常參照美國臨床和實驗室標準化協(xié)（CLS指南某些CLSI（T國食品與藥品監(jiān)督管理局（FD）的指南。各類常見革蘭陰性菌推薦檢測的抗菌藥物種類見表1。菌為R、R或R于R菌株，盡能測定菌藥物對菌的MIC值或紙片測量抑圈直徑以作為合抗菌物選擇及量確定依據(jù)。2細菌的某些特殊耐藥機制對于判定是否為XDR菌株有一定的預(yù)測作用，例如產(chǎn)碳青霉烯酶是碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（CRE）的主要耐藥機制，通過碳青霉烯酶的檢測可確定細菌是否為CR碳青霉烯酶的檢測方法分為表型檢測良e同不于R測碳青霉烯酶基因的“金標準；此外，利用商品化微陣列芯片或基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜MALDI-TO）也可檢測碳青霉烯酶。3XDR-GNB的耐藥機制腸桿菌科細菌XDR表型主要由產(chǎn)碳青霉烯酶引起某些菌株可同時產(chǎn)超廣譜（L和/或C，導(dǎo)中 A類C（2酶P、M及1。，，β。 R，括 A如3、（PM和NM和A類（C和S（C）。R銅綠假單胞菌通常由多種耐藥機制共同作用所致，包括產(chǎn)生多種β內(nèi)酰胺酶（尤其是碳青霉烯酶、外排泵高表達、靶位改變和外膜蛋白改變，生物膜的形成對抗菌藥物的體內(nèi)敏感性也有重要影響我國銅綠假單胞菌對碳青霉烯（2（MxOr及如P，M，M。，染產(chǎn)的r決、A。4XDR-GNB的流行病學(xué)特點4.1XDR檢出率高3CHINET數(shù)據(jù)顯示，我國200－2014年XDR鮑曼不動桿菌的檢出率為15～21%，XDR銅綠假單胞菌為1.5～2.1，鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率由2005年的31上升至2014年62。4.2XDR檢出率上升迅速XDR腸桿菌科細菌主要發(fā)生于肺炎克雷伯菌CHINET數(shù)據(jù)顯示我國XDR肺炎克雷伯菌的檢出率由2008年的0.3上升至2014年的3.2通計E中（檢出率由2005年的2.9上升至2014年的13.4。CRE不僅檢出率升迅速而且所致染的病死率高故美國CDC細菌耐藥威脅報告將其列最高級別緊急威。4.3XDR檢出率存在地區(qū)差異歐洲抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)（EARS-Net）2012年數(shù)據(jù)顯示，革蘭陰性菌對碳青霉烯類耐藥率在歐洲不同國家中有顯著差異，肺炎克雷伯菌0（7個歐洲國～%鮑不桿菌～%，單胞菌3.%（馬他～51%（羅亞。血分中XR鮑動的率華為5.%，西及西區(qū)為204%～20%為%為%。4.4XDR檢出率存在病區(qū)差異XDR-GNB在部分醫(yī)院中有相對集中的趨勢，XDR肺炎克雷伯菌主要分布于IC、燒傷科病房或神經(jīng)外科病房XDR鮑曼不動桿菌主要分布于ICU或燒傷科示B在是U、等。5XDR-GNB感染的危險因素及臨床特征臨床分離到XDR-GNB時首先應(yīng)區(qū)分感染與定植只有感染患者才需要使用標，相有B素在B概4率較高特別是痰標本分離到上述細菌時定植的可能性更大肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌的致病性較強定植概率相對較低臨床標本分離到XDR腸桿菌科細菌時應(yīng)引起重視。5.1XDR腸桿菌科細菌感染最常見的XDR腸桿菌科細菌為肺炎克雷伯菌其次為大腸埃希菌等常見感現(xiàn)R染類住U、移R數(shù)。5.2XDR不動桿菌屬感染XDR不動桿菌屬感染主要發(fā)生在ICU使用機械通氣的患者不動桿菌屬為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）最常見分離菌，對碳青霉烯類耐藥率高。痰培養(yǎng)檢出不動桿菌屬細菌需鑒別系感染或定植鮑曼不動桿菌血流感染常繼發(fā)于肺部感染腹腔感染及留置導(dǎo)管感染等血培養(yǎng)有鮑曼不動桿菌生長時應(yīng)及時尋找原發(fā)感染灶及可能的遷徙病灶鮑曼不動桿菌引起的皮膚軟組織感染多發(fā)生于有糖尿病等基R樞重。XR住U、往。5.3XDR銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌常引起肺部感染尿路感染等。XDR銅綠假單胞菌感染的易感因素包括慢性阻塞性肺疾?。–OP、支氣管擴張、住院時間長、使用機械通氣、病情危重APACHⅡ評分16分、不合理的抗菌藥物單藥使用等氟喹諾酮類藥物的使用是產(chǎn)生XDR銅綠假單胞菌感染的獨立危險因素。5.4XDR嗜麥芽窄食單胞菌感染嗜麥芽窄食單胞菌常引起肺部感染素住IU＞d用5使菌R或PDR菌株。氟喹諾酮類、哌拉西-他唑巴坦、碳青霉烯類等抗菌藥物的使用可增加細菌對氟喹諾酮類和甲氧芐啶-磺胺甲唑等藥物的耐藥性嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類天然耐藥使用該類藥物治療會促進細菌生長、加重感染。6XDR-GNB感染的抗菌治療6.1XDR-GNB感染的抗菌治療原則①臨床標本中分離到XDR-GN特別是痰標本中培養(yǎng)出XDR鮑曼不動桿菌或嗜麥芽窄食單胞菌時首先應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)區(qū)分是感染還是定植或為混合感染的病原菌之一②盡量根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇敏感抗菌藥物或選擇呈中介或接近中介敏感或有較小抑菌圈的抗菌藥物大劑量聯(lián)合治療③聯(lián)合用藥XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥物④根據(jù)藥動/藥效（PK/P原理優(yōu)化給藥方案，例如增加給藥劑量、延長時間依賴性β內(nèi)酰胺類抗生素的滴注時間。⑤肝、腎功能異常或老年患者抗菌藥物的劑量應(yīng)適當減少一些高血流動力學(xué)導(dǎo)致排泄快、高血容量患者需適當增加劑量。⑥消除感染危險因素，積極處理原發(fā)疾病。⑦抗菌藥物治療的療程長短取決于感染的嚴重程度患者的基礎(chǔ)疾病抗菌藥物對XDR菌株的殺菌作用等多方面因素。6.2治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物6.2.1替加環(huán)素（tigecycline）為首個甘氨酰環(huán)類抗菌藥。對CRE、XDR鮑曼不動桿菌等具抗菌活性。2011年全球分離菌株的藥敏結(jié)果顯示，碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬和不動桿菌屬對其敏感率分別為98%和90%；嗜麥芽窄食單胞菌對其敏感率為92根度于R其。2于R動R腸皮哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類等聯(lián)合應(yīng)用，國外常與多黏菌素聯(lián)合。替加環(huán)素對甲氧芐啶-磺胺甲唑耐藥菌株仍具有體外抗菌活性，可作為嗜麥芽窄食單胞菌感染的聯(lián)合治療藥物之一但臨床資料不多常用給藥方案為首劑100mg，6之后50mg每12小時1次靜脈滴注初步研究提示增加替加環(huán)素的給藥劑量可提高其治療重癥感染或難治性感染的療效如醫(yī)院獲得性肺炎呼吸機相關(guān)性肺。腸。6.2.2多黏菌素類包括黏素B及多素E（cosn，黏。多素類XDGB具體菌與霉喹類哌拉林-他唑素環(huán)菌聯(lián)表協(xié)作為%～%R率為%。用類XB包括XR銅E感耐藥，對鮑曼不動桿菌的防突變濃度（MPC）高，因此不推薦單獨應(yīng)用。該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高對于老年腎功能減退等患者需特別注意進行腎功能監(jiān)測。國菌（ctemS日5～g分2～4次靜脈滴注。劑量換算為黏菌素100萬U相當于黏菌素基質(zhì)（colistin-baseactivit，A）g，相當于CMS80m。由于兩種黏菌素的毫克表示方式容易引起混淆造成給藥劑量的錯誤而引起嚴重的安全事件2013年P(guān)o多類質(zhì)CBA計再使用CS計量。黏菌素每日劑量不超過900萬U（歐洲）或300mg（5mg/kg基素B為5～2.5gkg分2次靜脈注黏菌素基質(zhì)30～60g溶于3～4L生理水每天2次霧化入聯(lián)全用治療XDR耐藥菌部染國切要少一多菌黏素多菌素B）能夠供床用用于XDR和PDR革蘭性感的療。6.2.3舒巴坦及含舒巴坦的合劑β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬具抗故劑菌抗4年CT數(shù)據(jù)顯示，不動桿菌屬對頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率為37.7%。國際上常使用氨芐西-舒巴坦，國內(nèi)多使用頭孢哌-舒巴坦治療MDR和XDR鮑曼不動桿菌感染。通常舒巴坦推薦劑量為4.0g/對MDR鮑曼不動桿菌和XDR鮑曼不動桿菌感染7國際上推薦劑量可增加至6.0g/至0d藥。（1）舒巴坦：目前我國也有舒巴坦單藥制劑，舒巴坦可與其他抗菌藥物如碳青霉烯類合用治療XDR鮑曼不動桿菌引起的感染。（2酮-為0酮g坦0g）每8小時1次每6時1療R加。6.2.4碳青霉烯類近年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率上升迅速，在我國其耐藥率約60；肺炎克雷伯菌對其耐藥率超過10。通常碳青霉烯類不單獨用于XDR-GNB感染的治療，但碳青霉烯類與其他抗菌藥物具協(xié)同作用，類7%素%林-坦%米星%案療E療E應(yīng)①MIC≤8mg/L②大劑（如美羅培南2g每8小時1次給藥，③延長每劑靜脈滴注時間至2～3h于R或R類的C的單天g、。6.2.5氨基糖苷類有研究顯示氨基糖苷類單用治療碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染（80%為血流感染）取得較好的療效，這類藥物多與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用治療XDR腸桿菌科細菌銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染國外推薦阿米卡星或異帕米星每天15mg/k低的B薦g天1分2耐藥。6.2.6磷霉素國際上有多項研究報道，CRE體外對磷霉素的敏感率高，如西班牙為95為%內(nèi)E為840但臨床資料有限有報道在48例碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌或XDR銅綠假單胞菌的ICU感染患者中靜脈用磷霉素與黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合治療的臨床有效率為54.2，細菌清除率為56.3，最常見的不良反應(yīng)為低血鉀。磷霉素單苷療B為g每8時1或6g每6小時1療A，于B。6.2.7四環(huán)素類米諾環(huán)素對鮑曼不動菌具良好菌活性214年CHET監(jiān)中藥為49.%為%為少數(shù)幾個推薦作為治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌藥物之一。美國FDA批準素0g每2小時1次服與他菌藥合療XDR鮑曼動桿菌嗜麥窄單胞感染但床資很少。6.2.8喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星對銅綠假單胞菌具良好抗菌活性，莫西沙星對嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星2005－2014年CHINET數(shù)據(jù)顯示嗜麥芽窄食單胞菌對左氧氟沙星的耐藥率為9.0～16.4，2014年銅綠假單胞菌對環(huán)丙沙星的耐藥率為14.9。喹諾酮類可與β內(nèi)酰胺類氨基糖苷類多黏菌素類等聯(lián)合用于XDR銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療。治療XDR-GNB感染，丙星日0.6～1.g，分2～3次靜脈給；氧沙星人用為次0.5g或0.5g，每日1次靜脈或口服莫沙人0.4g，每日1次靜脈。6.2.9甲氧芐啶-磺胺甲唑甲氧芐啶-磺胺甲唑?qū)κ塞溠空硢伟咻^好于1%R嗜胞菌率8%對R菌活性。甲氧芐啶-磺胺甲唑為治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的首選藥物。該藥對少數(shù)XDR鮑曼不動桿菌及CRE菌株也具抗菌活性可用于聯(lián)合治療床料。甲芐啶-磺甲在只口劑常次2片每日2次口服，治療XDR-GNB感染可適當增加劑量2～3片每日2～3次口服對留置胃管者，9可鼻飼給藥。用藥期間，注意補充足夠的水分（多飲水或靜脈補液，可與碳酸氫鈉同服，堿化尿液；復(fù)查尿常規(guī)（注意血尿情況。6.2.10其他利福平體外對鮑曼不動桿菌具一定抗菌活性可與碳青霉烯類聯(lián)合用于XDR鮑曼不動桿菌感染的治療。但近期的一項隨機對照臨床試驗顯示黏菌素聯(lián)合利福平與黏菌素單獨使用相比并不降低30d病死率少數(shù)XDRGNB包括產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細菌對氨曲南敏感可用于聯(lián)合治療。6.2.11新抗菌藥物國A于4年2和5年2準2個新的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑他唑巴坦和頭孢他啶-阿維巴坦上市，均適用于復(fù)雜性腹腔感染及尿路感染阿維巴坦為人工合成的β內(nèi)酰胺酶抑制劑除ESBL外，對Amp、部分D類β內(nèi)酰胺酶如OXA-48及絲氨酸碳青霉烯酶KPC具抑制作用。Ⅱ期隨機對照臨床試驗顯示，頭孢他啶-阿維巴坦與甲硝唑聯(lián)合治療復(fù)雜性腹腔感染的療效及不良反應(yīng)與美羅培南相仿。Ceftolozane菌床。6.3XDR-GNB感染的抗菌藥物聯(lián)合治療方案XDR-GNB菌量B用2或3種多。于XB感表2。10117抗菌藥物臨床應(yīng)用管理（1）嚴格掌握抗菌藥物應(yīng)用指征，通過分級管理限制抗菌