阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抑制兔動(dòng)脈粥樣硬化-畢業(yè)論文

PAGEPAGE16畢業(yè)論文題目：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抑制兔動(dòng)脈粥樣硬化目錄一、中文摘要。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。4二、英文摘要。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。4三、正文。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。51材料。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。52實(shí)驗(yàn)方法。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。52.1動(dòng)物分組與建模。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。52.2血清血脂與CRP的含量測(cè)定。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。52.3病理形學(xué)觀察。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。62.4免疫組織化學(xué)檢查。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。62.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。63結(jié)果。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。63.1各組血脂變化。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。73.2各組CRP濃度的變化。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。73.3病理形態(tài)學(xué)改變。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。7 3.4免疫組織化學(xué)分析。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。84實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。8四、參考文獻(xiàn)。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。9五、綜述。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。9阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抑制兔動(dòng)脈粥樣硬化。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。9綜述參考文獻(xiàn)。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。12六、致謝阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抑制兔動(dòng)脈粥樣硬化中文摘要摘要：目的研究阿司匹林和氯吡格雷兩藥連用對(duì)兔的動(dòng)脈粥樣硬化的治療作用。方法將5只體重相近，健康的雄鼠隨機(jī)分為5組，分別是空白對(duì)照組（9只），模型對(duì)照組（10），阿司匹林組（10只），氯吡格雷組（10只），兩藥聯(lián)用組（10只）。后面四組給予高膽固醇飼料喂養(yǎng)，對(duì)照組給予等量普通飼料喂養(yǎng)。測(cè)定血清血脂和C反應(yīng)蛋白（CPR）的濃度,觀察主動(dòng)脈組織病歷形態(tài)并定量分析病變的程度。用免疫組織化學(xué)的方法測(cè)定斑塊組織巨噬細(xì)胞的含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿司匹林和氯吡格雷都能夠減低總膽固醇，甘油三酯含量，從而減輕兔動(dòng)脈粥樣硬化的癥狀，減低巨噬陽(yáng)性細(xì)胞的百分含量，而兩者聯(lián)合用藥抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用明顯增強(qiáng)（P<0.05）。兩藥之間療效無(wú)明顯差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)論，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥對(duì)抑制兔動(dòng)脈粥樣硬化具有很好的療效。關(guān)鍵詞：阿司匹林、氯吡格雷、粥樣動(dòng)脈硬化AspirincombinedwithclopidogrelinhibitsatherosclerosisinrabbitsAbstract:ObjectiveTostudytheeffectsofthecombinationofaspirinandclopidogrelontheprogressofaorticatherosclerosis.Methods5

similar

weight,healthy

male

rabbits

were

randomlydivided

into5

groups:Blankcontrolgroup(9rabbits)、nodrugtherapygroup(10rabbits)、aspiringroup(10rabbits)、clopidogrelgroup(10rabbits)、thetwodrugcombinationgroup(10rabbits).lastfourgroupsweregivenhighcholesteroldiet,theblankcontrolgoupweretreatedwithnormaldiet.DetectingbloodlipidsandCserumC-reactiveprotein(CPR)concentration,Themorphologyofaortictissuewasobservedandthedegreeofpathologicalchangeswasanalyzedquantitatively.Immunohistochemicalmethodwasusedtodeterminethecontentofmacorophageinplaquetissue.theresultsofexperimentShowthatbothaspirinandclopidogrelcanreducetotalcholesterolandtriglyceridelevels,therebyreducingthesymptomsofatherosclerosisinrabbits.Reducemacrophagepercentageofpositivecells,whilethecombinationofthetwodrugsinhibitatherosclerosisinceasedsignificantly(P<0.05).Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwodrugs（P>0.05）.Theexperimentalresultsshowthatthecombinationofaspirinandclopidogrelhasagoodeffectoninhibitingatherosclerosisiinrabbits.Keywords:aspirin、clopidogrel、atherosclerosis冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化時(shí)，斑塊組織破裂，膠原蛋白流出，血小板被激活而聚集粘黏，進(jìn)而形成血栓[1]。阿司匹林和氯吡格雷是臨床上常見(jiàn)的抗血小板藥物，是治療缺血性腦卒的常用治療藥物[2]。氯吡格雷作為急性冠脈綜合征支架術(shù)后重要藥物,可降低血管壁的厚度，減輕炎癥，降低心血管疾病[3]。以往臨床上常常采用單藥如阿司匹林或者氯吡格雷等抗血小板藥物治療，有研究報(bào)道表明，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合使用治療缺血性腦血管病比單劑使用某一抗血小板藥的療效要好[4]。隨著研究的深入，采用兩種不同的抗血小板藥物聯(lián)合使用治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥越來(lái)越受到研究者的關(guān)注[5]。本研究旨在研究阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用對(duì)抑制兔動(dòng)脈粥樣硬化的療效。1材料膽固醇（上海晶純實(shí)業(yè)有限公司），甘油氯吡格雷（武漢大華偉業(yè)醫(yī)藥化工集團(tuán)），阿司匹林（無(wú)錫阿斯特拉公司），血脂測(cè)定試劑盒（上海名典生物工程公司），血清C反應(yīng)蛋白（CRP）測(cè)定試劑盒（Sigma公司），巨噬細(xì)胞單克隆抗體RAM11（Denmark公司），大鼠平滑肌肌動(dòng)蛋白單克隆抗體1A4（sigma公司），免疫組織化學(xué)PowerVisionTM-PV6002試劑盒（PowerVision,USA）,牛血清蛋白（中國(guó)科學(xué)院新疆化學(xué)所生化試劑廠）。2實(shí)驗(yàn)方法2.1動(dòng)物分組與建模49只雄性新西蘭白兔（約兩個(gè)月大，體重約1.8-2.4kg,湖北中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供），將兔子分為五組：（1）空白對(duì)照組（9只），（2）模型對(duì)照組（10只），（3）阿司匹林組（10只，12mg/(kg.d），（4）氯吡格雷組（10只，4mg/(kg.d)）（5）聯(lián)合用藥組（10只,氯吡格雷4mg/(kg.d)和阿司匹林12mg/(kg.d)）。注意：阿司匹林和氯吡格雷都通過(guò)灌胃給藥，第一組和第二組則用等量的蒸餾水灌胃。第一組喂養(yǎng)普通飼料，后四組每只兔子均用高膽固醇飼料(基礎(chǔ)飼料+3%甘油+2%膽固醇)喂養(yǎng)，每只100g連續(xù)喂養(yǎng)12周。喂養(yǎng)2天后，以240mg/kg靜脈注射9.5%的牛血清蛋白，每周一次，注射三次。每周測(cè)定一次體重，共測(cè)定12次。2.2血清血脂和CRP的含量測(cè)定分別在實(shí)驗(yàn)前（第0周）、處死動(dòng)物前（第12周）經(jīng)兔子耳緣靜脈腹腔取血。用酶學(xué)法分別測(cè)定血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和高密度蛋白脂膽固醇（HDLC）的濃度。采用Friedewald公式”低密度脂蛋白膽固醇LDLC(mmol/L)=TC-HDLC-TG/2.2”從而算出LDLC的濃度。在第20周末，取靜脈血利用固相酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定測(cè)定血清CRP含量。2.3病理形態(tài)學(xué)觀察在12周末用氣體栓塞法處死兔子，并且在無(wú)菌條件下取出動(dòng)物的主動(dòng)脈，剝離主動(dòng)脈外模，用10%甲醛溶液浸泡固定后用蘇丹=3\*ROMANIII染色，用”天地病理、細(xì)胞圖像分析系統(tǒng)(Version1.0)”測(cè)定斑塊面積和內(nèi)膜總面積，計(jì)算斑塊/內(nèi)膜面積比。將動(dòng)脈粥樣硬化最明顯的部分用常規(guī)石蠟包埋，將主動(dòng)脈分為5段，分別制成5μm切片，用蘇木素-伊紅（HE）和Weigert氏彈力-VanGieson氏（ET+VG）染色，用相同的圖像分析軟件測(cè)定內(nèi)膜厚度、中膜厚度，計(jì)算內(nèi)膜/中膜厚度比。將最后兩段組主動(dòng)脈組織的數(shù)據(jù)算出平均值，每組隨機(jī)取兩個(gè)動(dòng)物主動(dòng)脈上端組織放入6%的戊二醛溶液中固定，利用掃描和透視電鏡（日本）觀察主動(dòng)脈組織的超微結(jié)構(gòu)并判斷出結(jié)構(gòu)的改變。2.4免疫組織化學(xué)檢查取主動(dòng)脈弓遠(yuǎn)端主動(dòng)脈5mm標(biāo)本連續(xù)切片，每個(gè)標(biāo)本取切片三張，總厚度為4μm，采用EnVision法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，蘇木精復(fù)染，中性樹(shù)膠封片。細(xì)胞類(lèi)型的鑒定用小鼠抗兔-巨噬細(xì)胞單克隆抗體（RAM11，稀釋度為1:25），小鼠平滑肌肌動(dòng)蛋白單克隆抗體（1A4稀釋度為1:300），設(shè)PBS代替一抗作為陰性對(duì)照，用抗-鼠COX-2多克隆抗體（稀釋度1:400）來(lái)檢測(cè)COX-2的表達(dá)，棕黃色產(chǎn)物為陽(yáng)性染色。在200倍鏡下隨機(jī)取4-6個(gè)視野，采用天地病理、細(xì)胞圖像分析系統(tǒng)TD2000(version1.0),算出陽(yáng)性細(xì)胞百分率，重復(fù)操作兩次，最后結(jié)果取平均值。2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS10.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)都以均數(shù)QUOTE鹵鹵標(biāo)準(zhǔn)差（xs）表示，多組間比較用方差分析兩組間比較用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有顯著性意義。3結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，去除死亡的動(dòng)物和其他原因后，每組動(dòng)物還有9只實(shí)驗(yàn)前后各組動(dòng)物血清TC、TG、LDLC、HDLC水平變化（xs）（表1）組別TCTGHDLCLDLC空白對(duì)照組第0周1.910.700.890.400.530.151.031.70第12周2.040.830.910.340.730.420.950.86模型對(duì)照組第0周2.180.592.180.610.590.201.300.30第12周45.367.36QQSS2.230.83QSS0.650.18QQSS50.079.40阿司匹林組第0周1.790.510.810.590.570.171.120.46第12周48.916.01QQSS2.430.94QQSS0.720.17QQSS53.136.32氯吡格雷組第0周1.810.491.210.530.490.091.090.52第12周50.128.32QQSS1.890.83QQSS0.570.23QQSS50.410.78兩藥聯(lián)用組第0周2.160.561.320.630.550.191.390.55第12周568.43QQSS2.341.02QSS0.530.14QQSS55.129.18QP<0.05QQP<0.01(與第0周相比)；SP<0.05SSP<0.01(與同一時(shí)間空白對(duì)照組相比)3.1各組血脂變化從表可得，后四組動(dòng)物血清的TC、TG、HLDL、LDLC的水平較實(shí)驗(yàn)前有明顯的上升（P<0.010.05）。并且在同一時(shí)間比較下，后四組的TG、TC、HLDL、LDLC的水平均明顯高于空白對(duì)照組(P<0.01)。3.2各組CRP濃度的變化（表2）組別空白對(duì)照組(組1)模型對(duì)照組（組2）阿司匹林組（組3）氯吡格雷組（組4）兩藥聯(lián)用組（組5）CRP濃度（ng/ml）93.7971.08289.4357.99179.7673.21197.0180.19156.3154.34由表可知組3,4,5血清的CRP濃度比組1高一些，但與組2相比明顯降低（P<0.010.05），組3與組4之間差異無(wú)顯著性（P>0.05），組5與組3，組4相比，有使血清中CRP濃度進(jìn)一步降低的趨勢(shì)。3.3病理形態(tài)學(xué)改變通過(guò)光鏡觀察發(fā)現(xiàn)，空白對(duì)照組的主動(dòng)脈內(nèi)膜光滑完整，無(wú)脂紋，泡沫細(xì)胞和斑塊，形態(tài)完整。模型對(duì)照組內(nèi)膜增厚最明顯，可見(jiàn)很明顯的脂質(zhì)浸潤(rùn)和斑塊形成，大部分斑塊粗厚，有許多泡沫細(xì)胞，且主動(dòng)脈內(nèi)膜呈間斷性丘狀或新月型隆起，嚴(yán)重者內(nèi)膜下層泡沫細(xì)胞聚沉，內(nèi)彈力板和中膜彈力板變性崩解，即為動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志。阿司匹林組合氯吡格雷組的斑塊有所減輕，泡沫細(xì)胞數(shù)量也減少了。兩藥聯(lián)用組的癥狀最輕泡沫細(xì)胞的數(shù)量和斑塊的形成明顯減輕，上述形態(tài)學(xué)的改變明顯減少。后三組的斑塊與內(nèi)膜面積比、內(nèi)膜厚度（P<0.010.05）(表3)。（表3）（xs）組別斑塊/內(nèi)膜面積比（%）內(nèi)膜厚度（μm）內(nèi)膜/中膜厚度比（%）陽(yáng)性巨噬細(xì)胞百分含量（%）平滑肌細(xì)胞百分含量（%）3模型對(duì)照組86.928.93(n=7)167.3865.8(n=9)65.3424.88(n=9)63.9211.53(n=8)45.1710.12(n=8)阿司匹林組70.1327.98(n=7)a90.5653.28(n=9)a32.1818.99(n=9)a49.1910.98(n=9)aa58.349.78(n=9)aa氯吡格雷組68.3230.28(n=7)a76.9835.91(n=9)aa31.9115.87(n=9)a45.338.97(n=7)aa56.3411.32(n=7)aa兩藥聯(lián)用組40.922.43(n=7)aab45.3238.54(n=9)aab23.0918.95(n=9)aa△31.9318.76(n=7)aabb82.9815.95(n=7)aabbaP<0.05,aaP<0.01(與模型對(duì)照組相比)；bP<0.05,bbP<0.01（與阿司匹林組和氯吡格雷組相比）；△P<0.05（與阿司匹林組相比）3.4免疫組織化學(xué)分析由表3得出，與模型對(duì)照組相比，后三組的巨噬細(xì)胞含量明星減少（P<O.010.05），而平滑肌細(xì)胞的含量明顯增加，兩藥聯(lián)用組與阿司匹林組、氯吡格雷組相比具有顯著差異性（P<0.010.05），阿司匹林組與氯吡格雷組之間無(wú)顯著差異性（P>0.05）.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論實(shí)驗(yàn)通過(guò)建立相同的高膽固醇飲食合并免疫損傷誘導(dǎo)兔動(dòng)脈粥樣硬化模型[6]，選用環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林和二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷作為實(shí)驗(yàn)的抗血小板藥物，因?yàn)榘⑺酒チ种委焺?dòng)脈粥樣硬化可能與能減輕斑塊的炎癥有關(guān)[7]，而且唐熠達(dá)[8]等研究不同劑量阿司匹林對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)中劑量的阿司匹林（12mg/(kg.d)）治療的性價(jià)比最高。動(dòng)另外氯吡格雷對(duì)血管壁內(nèi)皮具有保護(hù)作用[10]，故本研究以有無(wú)抗血小板藥物治療以及抗血小板藥物的聯(lián)合用藥治療作為多重對(duì)比來(lái)探究抗血小板藥物治療動(dòng)脈粥硬化的療效研究，因此實(shí)驗(yàn)探究阿司匹林與氯吡格合用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的抑制作用是否較兩種藥單獨(dú)使用效果要好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比觀察顯示，氯吡格雷與等量的阿司匹林減小斑塊面積，抑制內(nèi)膜增生的作用相當(dāng)，但兩藥聯(lián)用后對(duì)這些病理形態(tài)學(xué)癥狀明顯減輕了，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，阿司匹林、氯吡格雷及兩藥聯(lián)用都能使斑塊中巨噬細(xì)胞減少，說(shuō)明抗血小板藥物通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移與增值來(lái)減輕局部炎癥反應(yīng)[11]。并且根據(jù)研究表明，抗血小板藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的機(jī)制可能與抑制血小板的增殖與擴(kuò)散、減輕斑塊的局部炎癥等作用有關(guān)[12]。而從表1的數(shù)據(jù)可知，氯吡格雷組、阿司匹林組及兩藥聯(lián)用組與空白對(duì)照組在相同時(shí)間血清TG、TC、LDLC的數(shù)值均差不多，因此說(shuō)明阿司匹林與氯吡格雷抑制動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制與血脂的水平無(wú)關(guān)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，阿司匹林與氯吡格雷都能使CRP濃度減低，且兩藥聯(lián)用能使CRP濃度進(jìn)一步降低。綜上實(shí)驗(yàn)，阿司匹林與氯吡格雷可分別通過(guò)影響花生四烯酸和ADP的代謝來(lái)抑制血小板的聚集兩者聯(lián)合應(yīng)用可以起到雙重療效，加強(qiáng)抑制斑炎癥的作用。因此由實(shí)驗(yàn)研究表明，阿司匹林與氯吡格雷的連用為更好的治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病提供了新的思路，不僅克服了單劑用藥的缺點(diǎn)，同時(shí)在治療上具有更高療效，臨床治療安全性的優(yōu)點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[1]HuoYQ,SchoberA,ForlowSB.etal.CirculatingactivatedplateletsexacerbateatherosclerosisinmicedeficientinapolipoproteinE[J].NatMed,2003,9(1):61-67.[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南撰寫(xiě)組.中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志2010,43（2）:154-160.[3]LarssonPT,HallerstamS,RosforsS,etal.Circulatingmarkersofinflammationrelatedtocarotidarteryatheroscierosis[J].IntAngiol,2005,24(1):43-51.[4]曹立梅，陳旭，董志強(qiáng).缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防抗栓藥物分析[J].中華老年心血管病雜志，2010,12（9）：823-825.[5]王寶，李玉騫，高波氯，等.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的用藥方法及療效[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013,16(19):59-60.[6]劉毅，李志樑，雷霄，等.兔腹主動(dòng)脈粥樣硬化模型的建立及評(píng)估方式[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,29（9）:1874-1877.[7]姜昕，左彥方，王啟章，等.阿司匹林對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化及其炎癥過(guò)程的影響[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2008,4（486）:487-489.[8]唐熠達(dá)，阮英茆，陳紀(jì)林，等.不同劑量阿司匹林對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的抑制作用[J].中華心血管病雜志，2003,31（8）:609-618.[9]周游，孫伏喜，吳偉.氯吡格雷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].航空航天醫(yī)藥，2009,20（12）:34-35.[10]張峻，陳紀(jì)林，顧晴，等.抗血小板藥物抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及機(jī)制研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2005,20（6）:463-468.[11]馬雙喜，鄭智慧，郭莉莉.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療缺血性腦血管病的療效及安全性[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2016,40（1）:46-47.[12]唐熠達(dá)，陳紀(jì)林，阮英茆，等.阿司匹林抑制動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)、斑塊進(jìn)展及內(nèi)膜增生作用.中國(guó)循環(huán)雜志，2002,17增刊:40-43.綜述阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抑制動(dòng)脈粥樣硬化 摘要：動(dòng)脈粥樣硬化疾病是人們密切關(guān)注常見(jiàn)疾病之一，血小板在其中發(fā)揮著重要的作用，因此治療動(dòng)脈粥樣硬化的前提和基礎(chǔ)是如何發(fā)揮抗血小板的作用。目前抗血小板藥物的種類(lèi)非常多，其中阿司匹林和氯吡格雷是常用的抗血小板藥物，效果也不錯(cuò)，但是單劑的抗血小板藥物使用時(shí)總有一些缺點(diǎn)，比如有些患者產(chǎn)生阿司匹林抵抗的現(xiàn)象。為了提高療效，許多研究者將幾種不同的抗血小板藥物聯(lián)用從而彌補(bǔ)單劑的不足，其中由于阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用治療動(dòng)脈粥樣硬化的療效非常好，且降低了心血管疾病的復(fù)發(fā)率，因此成為了成了研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)。因此本文就阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用治療動(dòng)脈粥樣硬化的研究就以綜述。關(guān)鍵詞：阿司匹林；氯吡格雷；動(dòng)脈粥樣硬化口服的抗血小板藥物是治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的重要，其中阿司匹林和氯吡格是臨床上常見(jiàn)的抗血小板藥物，為了提高抑制動(dòng)脈粥樣硬化的療效，常常將不同的抗血小板藥物聯(lián)用，有研究表明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的使用呢能夠顯著降低心血管疾病發(fā)生的概率與風(fēng)險(xiǎn)[1]。近些年來(lái)一系列研究表明聯(lián)合使用不同抗血小板藥物療效比單獨(dú)使用一種抗血小板藥物要高的多，雖然阿司匹林對(duì)急性缺血疾病的效果很好，但是單劑使用時(shí)阿司匹林出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象是該藥的一個(gè)重要不良反應(yīng)[2]。有研究表明就算不斷加阿司匹林的劑量，阿司匹林抵抗的現(xiàn)象依然會(huì)在三分之一的患者身上出現(xiàn)[3]。因此許多研究人員就研究阿司匹林與氯吡格雷的聯(lián)用其療效是否優(yōu)于單獨(dú)使用抗血小板藥物。1動(dòng)脈粥樣硬化形成的病因由于給動(dòng)物喂食高膽固醇的食物可引起動(dòng)物內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO含量降低，血管舒張能力受阻，加快了血小板的凝聚，從而促進(jìn)了斑塊組織的形成。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織的形成與炎癥的發(fā)展有密切的聯(lián)系[4].動(dòng)脈粥樣化的病理表現(xiàn)為炎癥部位的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞的大量增生。絕大部分炎性細(xì)胞是巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞粘黏在損傷部位的內(nèi)膜并吞噬脂質(zhì)，形成泡沫細(xì)胞[5]。促進(jìn)血小板與白細(xì)胞聚集能促使動(dòng)脈粥樣硬化的惡化，因此動(dòng)脈粥樣硬化是一種涉及循環(huán)血小板，白細(xì)胞與血管壁上各種細(xì)胞相互作用的一種疾病[6]。當(dāng)血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)與生理功能健全時(shí)，能夠很好地抵御局部炎癥因子以及血栓的形成，而高血脂、高血壓、感染等疾病因素能夠?qū)е卵軆?nèi)皮的損傷，進(jìn)而內(nèi)皮組織破裂暴露，使血管舒張障礙，從而血小板開(kāi)始活化，進(jìn)一步粘黏聚集，而聚集額血小板可以損傷血管壁，從而導(dǎo)致炎癥的形成[7]。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)逐漸加重的過(guò)程，由于動(dòng)脈血管內(nèi)膜下脂質(zhì)聚沉，形成脂肪條紋，進(jìn)而纖維組織增生，形成纖維斑塊。因此內(nèi)膜壁增厚，內(nèi)腔半徑減少，內(nèi)膜皮層受損發(fā)生炎癥，臨床上即出現(xiàn)心絞痛、短暫性缺血等一系列癥狀[8]。2抗血小板藥物抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制隨著人們對(duì)血小板影響動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究的深入，抗血小板藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化有多種不同的作用機(jī)制，如抑制血小板凝聚，減輕和穩(wěn)定斑塊，抑制血栓的形成等，以下就將常用的幾種不同抗血小板藥物簡(jiǎn)單介紹。2.1影響花生四烯酸代謝的藥物阿司匹林是非選擇性的環(huán)氧化酶抑制劑，是一種十分傳統(tǒng)并且常見(jiàn)的抗血小板藥物，阿司匹林在體內(nèi)存在環(huán)氧化酶-1（COX-1）和環(huán)氧化酶-2(COX-2)兩種類(lèi)型的酶，其中COX-1分布于血小板中，而COX-2則廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、平滑肌細(xì)胞等部位[9]。兩者均能不可逆抑制前列腺素環(huán)氧化酶來(lái)抑制血小板內(nèi)血栓素A2(TXA2)的合成與分泌，從而抑制血小板的聚集功能，發(fā)揮抗血栓，抗血小板活化的作用[10]，但是由于阿司匹林對(duì)COX-1的抑制作用是COX-2的170倍，因此阿司匹林的抗血小板作用主要是取決于環(huán)氧化酶-1。2.2影響血小板膜的藥物阿司匹林和氯吡格雷都是常用的抗血小板聚集藥物但兩種藥的抗凝機(jī)制不同。氯吡格雷是噻吩吡啶類(lèi)抗血小板藥物，它的抗血小板機(jī)理是氯吡格雷與血小板膜表面的二磷酸腺苷結(jié)合(ADP),通過(guò)選擇性抑制血小板受體與ADP結(jié)合,以及抑制繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GP=2\*ROMANIIb/=3\*ROMANIIIa復(fù)合物的活化，從而有效的抗血小板的聚集[11]。同時(shí)也有研究表明，氯吡格雷能夠一直炎癥組織斑塊，減緩動(dòng)脈粥樣硬化形成的過(guò)程[12]。2.3影響血小板核苷代謝藥物潘丁生是比較早的一種抗血小板藥物，實(shí)驗(yàn)研究表明潘丁生能夠抑制血小板磷酸二脂酶，抑制血小板吸收腺苷，從而起到抑制血小板凝聚的作用。3阿司匹林與氯吡格雷的聯(lián)用綜上所述，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物都具有良好的抗炎和穩(wěn)定斑塊的作用，能夠減輕血管硬化、從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化的癥狀。兩種藥抗凝機(jī)制不同，因此兩藥聯(lián)合使用療效更佳。同時(shí)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩藥聯(lián)用可降低藥物抵抗性，同時(shí)對(duì)抗血小板聚集的效果更佳[13]。李建國(guó)［14］等的臨床研究顯示，40名急性冠脈綜合癥患者接受氯吡格雷與阿司匹林的聯(lián)合治療，分別測(cè)定ADP與AA導(dǎo)血小板聚集率，結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用與單獨(dú)使用阿司匹林或氯吡格雷相比，兩種誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板的聚集率均明顯下降。說(shuō)明兩藥聯(lián)用比單獨(dú)使用其中一種抗血小板藥物對(duì)減輕動(dòng)脈粥樣硬癥效果都要更好。黃云生[15]等研究表明，41名動(dòng)脈粥樣硬性腦梗死患者在使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用藥后，抗血小板聚集率為97.5%，這比單獨(dú)使用抗血小板類(lèi)藥物既具有更高的療效，聯(lián)合用藥患者的血清下降水平明顯高于單獨(dú)使用抗血小板藥物的患者。并且實(shí)驗(yàn)結(jié)果也體現(xiàn)了氯吡格雷與抗血小板藥物阿司匹林聯(lián)用不僅使炎癥斑塊部位巨噬細(xì)胞的含量明顯減少，而且還能抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)分泌MMP-1，從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊抑制其擴(kuò)散增殖的作用。因此聯(lián)合用藥就能通過(guò)多種方式阻斷血小板的活化，從而更加高效的治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病。許多臨床研究結(jié)果顯示阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用對(duì)預(yù)防與治療復(fù)發(fā)性缺血病例的療效都要比單獨(dú)使用阿司匹林要好，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，由此證明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是一種安全可靠的藥物治療方法，顯著降低血清中CRP的水平，減輕患者的斑塊部位炎癥，對(duì)預(yù)后也有改善。具有良好的治療作用和臨床安全可靠性，值得在臨床用藥方面推廣。4總結(jié)研究清楚動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與抗血小板藥物治療血管硬化的機(jī)制，不僅可以深入對(duì)心血管疾病的認(rèn)識(shí)，更重要是為抗血小板藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化提供更多的治療與研究方案。近些年來(lái)，臨床上許多研究和病例治療的都顯示，阿司匹林與氯吡格雷的聯(lián)用對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性缺血的療效都比單獨(dú)使用抗血小板藥物的效果要好的多[16]。并且本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也體現(xiàn)了氯吡格雷與抗血小板藥物阿司匹林聯(lián)用不僅使炎癥斑塊部位巨噬細(xì)胞的含量明顯減少，而且還能抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)分泌MMP-1，從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊抑制其擴(kuò)散增殖的作用。雖然阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用越來(lái)越受到人們青睞，但是其中可能存在的一些問(wèn)題也不容忽視，如有研究表明阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥可能會(huì)導(dǎo)致消化道出血不良和彌漫性結(jié)腸出血等不良反應(yīng)[1718]。因此在研究阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)于它可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)也不容忽視，應(yīng)當(dāng)也是關(guān)注的焦點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[1]ChenZM,JiangLX,ChenYP,etal.Additionofclopidogreltoaspirinin45,854patientswithacutemyocardialinfarction:randomizedplacebo-controlledtrial[J].lancet,2005,366(9497):1607-1621.[2]曹劍.阿司匹林和氯吡格雷抵抗的研究進(jìn)展[J].武警醫(yī)學(xué)，2013，24（1）:1-4.[3]HelgasonCM,BolinKM,HoffJAetal.Developmentofaspirinresistanceinpersonswithpreviousischemicstroke.Stroke,1994,25:2331-2336.[4]GreavesDRChannonKM.inflammationandimmuneresponsesinatherosclerosis.TrendsImmunol,2002,23:535-541.[5]徐偉平，張懋貞，婁櫻，等.氯吡格雷對(duì)兔主動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生的影響[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2006,14（1）:41-43.[6]顧晴，陳紀(jì)林，阮英茆.阿司匹林、氯吡格雷及合用對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的抑制作用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2005,27（1）:87-89.[7]阮長(zhǎng)耿等.血小板-基礎(chǔ)與臨床.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.1987:100.[8]AronowWS,AhnC，Kronzonl.Prognosisofcongestiveheartfailureafterpeiormyocardialinfarctioninorderpersonswithatrialfibrillationversussinusrhyth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