阿片受體的功能差異與鎮(zhèn)痛藥的選擇課件

關(guān)于阿片受體的功能差異與鎮(zhèn)痛藥的選擇第1頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三

(皮層、丘腦、下丘腦、腦干、邊緣系統(tǒng))脊髓上感受、整合

脊髓水平的感受、整合、傳遞

傷害性信號(hào)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元

傷害性信號(hào)傳導(dǎo)纖維

(Aδ

、C纖維)

有髓傷害感受器(Aδ纖維末梢)無(wú)髓傷害感受器(C纖維末梢)

傷害性疼痛機(jī)制圖第2頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三疼痛干預(yù)的位點(diǎn)LocalanestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocalanestheticsOpioidsAlpha2agonistsOpioidsAlpha2agonistsLocalanesthetics傷

害

性

刺

激

傳

導(dǎo)

通

路

及

鎮(zhèn)

痛

靶

點(diǎn)第3頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三概述阿片受體因其分布廣泛、功能多樣、而且不同阿片受體間在功能上相互作用有關(guān)，藥理學(xué)作用非常復(fù)雜研究提示,δ受體介導(dǎo)的脊髓鎮(zhèn)痛需要μ受體的存在在特定的條件下，μ、δ、受體具有協(xié)同作用一、阿片受體及功能特點(diǎn)阿片受體已為人們所功能識(shí)，但對(duì)其結(jié)構(gòu)特征、功能特點(diǎn)的探索仍遠(yuǎn)未完成第4頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三民間，阿片在十六世紀(jì)已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名?！藗儗?duì)阿片的研究從未停歇1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品逐漸發(fā)現(xiàn)，作為罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物的阿片，含有20多種生物堿，包括嗎啡和可待因罌粟堿。

一、阿片受體及功能特點(diǎn)1.阿片鎮(zhèn)痛作用第5頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三嗎啡類(lèi)制劑嚴(yán)格的構(gòu)效關(guān)系、立體特異性、強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)、可特異性拮抗——特異性阿片受體1971年Goldstein首先用放射性配體結(jié)合法證明腦內(nèi)有與阿片特異性結(jié)合的物質(zhì)。1973年不同的實(shí)驗(yàn)室(Simon,Snyder,Terenius)各自證明了腦內(nèi)阿片受體的存在。此后放射受體結(jié)合便成為研究阿片受體的重要手段。一、阿片受體及功能特點(diǎn)2.阿片受體發(fā)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)了κ、μ、三型，但后來(lái)證實(shí)不屬于阿片受體系列

第6頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.阿片受體的天然底物

1975年發(fā)現(xiàn)了阿片受體的內(nèi)源性配體(內(nèi)源性阿片肽)—亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽,后來(lái)又相繼發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)菲肽及其它阿片肽。歸納起來(lái)有三大類(lèi)：腦菲肽強(qiáng)菲肽-內(nèi)菲肽——1997年一、阿片受體及功能特點(diǎn)第7頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中自脊髓至大腦皮層均有存在,但分布不均勻

?解剖上,集中于導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓膠質(zhì)區(qū)

?功能區(qū)域上,分布于痛覺(jué)傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒和行為有關(guān)的區(qū)域（1）分布廣泛——中樞阿片受體4.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點(diǎn)近來(lái)發(fā)現(xiàn)，外周組織也存在阿片受體分布第8頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三外周阿片受體（1）分布廣泛——外周阿片受體4.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點(diǎn)Meissner小體內(nèi)傳入纖維/無(wú)髓鞘感覺(jué)神經(jīng)末梢可找到阿片受體,但交感節(jié)后神經(jīng)上無(wú)分布

受炎癥的精密調(diào)控,介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用炎性疼痛尤其顯著

?局部炎癥反應(yīng)區(qū)域的神經(jīng)末梢表達(dá)較多阿片受體

?解剖上,三種經(jīng)典阿片受體(δ,κ,μ)在感覺(jué)神經(jīng)元、背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和初級(jí)傳入神經(jīng)末梢均有分布第9頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點(diǎn)（2）結(jié)構(gòu)多樣性——多種分型通過(guò)整體動(dòng)物、離體器官以及阿片受體的放射受體結(jié)合試驗(yàn)的研究,比較清楚的阿片受體有三種(經(jīng)典):

、和，以及ORL1，以及新型而較少了解的阿片受體、、、和。

第10頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點(diǎn)（2）結(jié)構(gòu)多樣性——多種亞型

藥理學(xué)跡象表明每種阿片受體存在亞型,1、2、3？1、2？1、2隨著研究的深入，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的亞型第11頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三3.阿片受體的多樣性一、阿片受體及功能特點(diǎn)（3）功能多樣性阿片受體分布部位涉及多方面功能區(qū)域。

這些區(qū)域與疼痛的傳入、整合及感受,精神情緒、呼吸循環(huán)調(diào)節(jié)及咳嗽反射、胃液分泌等有關(guān)阿片受體與不同配體,及配體與不同受體的結(jié)合能力存在明顯差異不同部位的受體,被相同激動(dòng)劑激活,產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)與個(gè)體和種屬生存行為一些最基本反應(yīng)如對(duì)傷害性刺激、應(yīng)激、獎(jiǎng)賞和主動(dòng)性等反應(yīng)密切關(guān)聯(lián)阿片系統(tǒng)對(duì)一些自主功能如呼吸、體溫調(diào)節(jié)、胃腸運(yùn)動(dòng)及免疫亦有調(diào)節(jié)作用第12頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三效應(yīng)受體μδκ脊髓以上水平鎮(zhèn)痛+*++呼吸抑制+-±縮瞳+++止咳+--鎮(zhèn)靜(欣快)+++（焦慮，煩燥不安）胃腸活動(dòng)(抑制)+-±免疫抑制+--脊髓水平鎮(zhèn)痛++*+*外周+±±注：+有作用，-無(wú)作用；±可疑；*主要部位阿片受體激動(dòng)與效應(yīng)關(guān)系一、阿片受體及功能特點(diǎn)第13頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三受體亞型分布位置功能代表藥物mu(μ)

OP3

(I)μ1

μ2腦:導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì),內(nèi)側(cè)丘腦,杏仁核脊髓:脊髓膠質(zhì)區(qū)周?chē)害?:

脊髓上鎮(zhèn)痛μ2:

呼吸抑制,較少胃腸蠕動(dòng),惡心嘔吐,心率減慢，藥物依賴(lài)性嗎啡，哌替啶，芬太尼類(lèi)，羥考酮kappa(κ)

OP2

(I)κ1,κ2,κ3腦脊髓周?chē)簊pinalanalgesia脊髓鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制噴他佐辛，布托啡諾，地佐辛delta(δ)

OP1

(I)δ1,δ2腦analgesia

鎮(zhèn)痛平滑肌效應(yīng)，縮瞳

？（內(nèi)源性腦啡肽）阿片受體亞型與效應(yīng)一、阿片受體及功能特點(diǎn)第14頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、阿片受體及功能特點(diǎn)（3）功能多樣性——μ受體激活的效應(yīng)(1)鎮(zhèn)痛——脊髓上(腦干,μ1)/脊髓(μ1)/外周,(/κ不參與嗎啡鎮(zhèn)痛)僵住癥(肌陣攣)——μ1體溫降低等—μ1呼吸抑制——μ2心率減慢、血壓下降—脊髓上μ2腸蠕動(dòng)抑制——腸壁(環(huán)形)肌μ2受體惡心嘔吐——延髓嘔吐中樞化學(xué)感應(yīng)區(qū)的μ2阿片受體激活？瘙癢—μ受體(位于三叉神經(jīng)脊束核瘙癢中心),δ、κ？

淡漠、嗜睡及過(guò)度鎮(zhèn)—μ受體欣快和成癮性——μ受體內(nèi)啡肽第15頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、阿片受體及功能特點(diǎn)（3）功能多樣性——μ受體激活的效應(yīng)(2)瞳孔縮小精神癥狀(認(rèn)知錯(cuò)亂、幻覺(jué))休克—由μ(和)受體介導(dǎo)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)—μ受體幾乎所有免疫細(xì)胞上都有不同的神經(jīng)遞質(zhì)(包括阿片肽)及內(nèi)分泌激素的受體。μ受體激活,抑制T細(xì)胞增殖,抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能和NO釋放

第16頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三μ受體功能注釋1.惡心嘔吐與μ1有關(guān),發(fā)生率約30％,一般發(fā)生于用藥初期,隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng),而逐漸減輕并完全消失癥狀大多在4～7天內(nèi)緩解。存在個(gè)體差異,應(yīng)排除便秘、腦轉(zhuǎn)移、化療、放療、高鈣血癥等因素的影響2.普通人群中便秘的發(fā)生率約10%,＞65歲的老年人20%,癌癥患者約50%,晚期癌癥患者約78%,服用阿片類(lèi)藥物的癌癥患者便秘發(fā)生率為90%～100%。機(jī)制：與腸肌叢阿片受體結(jié)合，①使環(huán)狀肌收縮大于縱形肌，從而導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減慢，直腸括約肌張力增加；②結(jié)腸黏膜分泌減少；③降低直腸對(duì)張力的敏感性。

5.用藥期間急性發(fā)作的精神癥狀(認(rèn)知錯(cuò)亂、幻覺(jué)等)?？赡芘c阿片類(lèi)藥有關(guān)3.頻率減慢,呼吸變淺,通氣量減少,口唇發(fā)紺，血?dú)夥治隹杀憩F(xiàn)為低氧高二氧化碳。處理:持續(xù)或間斷給氧,必要時(shí)可使用呼吸興奮藥。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸抑制,可用納洛酮緩解,必要時(shí)進(jìn)行人工呼吸.每2～3min給予納洛酮40～80μg(1～2μg·kg-1),直至患者神志、呼吸好轉(zhuǎn).最大劑量為2mg,作用時(shí)間為1h,給藥后監(jiān)測(cè)≥2h,以防止再次出現(xiàn)鎮(zhèn)靜現(xiàn)象。4.肌痙攣偶與阿片類(lèi)藥物治療有關(guān)，與服用劑量相關(guān)，但不可預(yù)測(cè)。不會(huì)隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而耐受第17頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、阿片受體及功能特點(diǎn)（3）功能多樣性——受體激活的效應(yīng)鎮(zhèn)痛——脊髓上(不明顯？)抗鎮(zhèn)痛——降低μ受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果(P物質(zhì)與受體聯(lián)合作用)耐受性(耐藥)—背根節(jié)神經(jīng)元受體接受激動(dòng)劑或傷害性化學(xué)刺激成癮性小降低μ受體激動(dòng)劑(嗎啡)引起的戒斷癥狀——U50488(脊髓水平)降低μ受體激動(dòng)劑(嗎啡)引起的成癮性阿片受體(1)通過(guò)激活KATP

通道介導(dǎo)了離體鼠心肌缺血預(yù)處理保護(hù)作用,阿片受體也介導(dǎo)了嗎啡的心肌保護(hù)作用(心肌阿片受體以為主,其次為κ，血管壁以κ為主；心臟κ激活有負(fù)性肌力作用,并抑制心肌對(duì))腦啡肽第18頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、阿片受體及功能特點(diǎn)（3）功能多樣性——(中樞)κ受體激活的效應(yīng)鎮(zhèn)痛——脊髓上(大腦皮層)鎮(zhèn)靜縮瞳利尿腦內(nèi)κ受體可對(duì)抗多種μ受體介導(dǎo)的活性焦慮強(qiáng)啡肽無(wú)呼吸抑制無(wú)便秘?zé)o耐受性等無(wú)成癮性？——對(duì)嗎啡依賴(lài)形成協(xié)同μ受體的作用？第19頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三（3）功能多樣性——ORL1受體激活的效應(yīng)痛覺(jué)的調(diào)制學(xué)習(xí)、記憶力、情緒活動(dòng)有關(guān)抑制心血管活動(dòng),使血壓下降心率減慢一、阿片受體及功能特點(diǎn)第20頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機(jī)制傷害性感受神經(jīng)元、傳遞神經(jīng)纖維/突觸前膜、感受器表面阿片受體第21頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機(jī)制(1)

阿片類(lèi)物質(zhì)激活相應(yīng)的受體,通過(guò)藕聯(lián)的G蛋白信息傳遞,抑制腺苷酸環(huán)化酶和鈣通道的活性,激活鉀通道,產(chǎn)生：降低神經(jīng)元的反應(yīng)性,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)抑制傷害性信號(hào)的傳遞減少神經(jīng)遞質(zhì)及化學(xué)性傷害性因子的生成第22頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機(jī)制（2）腦啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽等通過(guò)與阿片受體結(jié)合抑制腺甘酸環(huán)化酶,使突觸后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)cAMP生成減少,使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少,從而產(chǎn)生突觸后抑制作用。第23頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇第24頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇疼痛干預(yù)的位點(diǎn)LocalanestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocalanestheticsOpioidsAlpha2agonistsOpioidsAlpha2agonistsLocalanesthetics傷

害

性

刺

激

傳

導(dǎo)

通

路

及

鎮(zhèn)

痛

靶

點(diǎn)第25頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三1.傷害性疼痛的藥物局麻藥Alpha2受體激動(dòng)劑非甾體抗炎藥阿片類(lèi)藥三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇第26頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三2.阿片類(lèi)藥的應(yīng)用三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇Mu(μ)阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)大副作用多傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥的受體選擇性嗎啡，哌替啶、芬太尼、蘇芬太尼、瑞米芬太尼第27頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三呼吸抑制淡漠、嗜睡及過(guò)度鎮(zhèn)或頭暈—μ受體惡心嘔吐——延髓嘔吐中樞化學(xué)感應(yīng)區(qū)的阿片受體激活？自主神經(jīng)系統(tǒng)變化(體重減少、體溫下降)免疫抑制(長(zhǎng)期應(yīng)用嗎啡會(huì)出現(xiàn))瘙癢軀體依賴(lài)和成癮(精神依賴(lài))——而不是、κ受體非選擇性激活耐受便秘——腸壁(環(huán)形)肌μ2受體激活,環(huán)形肌收縮,腸蠕動(dòng)抑制僵住癥(肌陣攣)——μ13.傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥的副作用μ受體激動(dòng)劑用藥初期或過(guò)量的不良反應(yīng)暫時(shí)性，一般出現(xiàn)在用藥的最初幾天，數(shù)日后癥狀多自行消失不耐受或長(zhǎng)期化不良反應(yīng)三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇第28頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三嚴(yán)重的不良反應(yīng)成癮呼吸抑制?死亡（嗎啡類(lèi)藥物引起的死亡人數(shù)已經(jīng)超過(guò)車(chē)禍的死亡人數(shù)

三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇3.阿片類(lèi)藥的副作用第29頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三κ受體激動(dòng)劑運(yùn)動(dòng)減少厭惡感受體激動(dòng)劑產(chǎn)生躁動(dòng)平滑肌張力增高3.阿片類(lèi)藥的副作用三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇第30頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三4.阿片類(lèi)藥的研發(fā)和選擇阿片類(lèi)藥物的各種不良反應(yīng)令臨床醫(yī)生用藥產(chǎn)生許多顧慮。是否具有成癮性已作為評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用價(jià)值的重要指標(biāo)。開(kāi)發(fā)選擇性高、副作用小，即全新結(jié)構(gòu)的或新作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇第31頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇高選擇性μ1受體亞型激動(dòng)劑外周阿片受體激動(dòng)藥Delta阿片受體激動(dòng)劑Kappa阿片受體激動(dòng)劑阿片受體激動(dòng)-拮抗劑阿片受體部分激動(dòng)劑4.阿片類(lèi)藥的研發(fā)和選擇第32頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三μ受體介導(dǎo)藥物通常具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用,但是伴有一些嚴(yán)重的缺點(diǎn),如抑制呼吸、惡心嘔吐、便秘、軀體和精神依賴(lài)等選擇性κ受體激動(dòng)劑不僅具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用,而且克服了μ受體藥物相關(guān)的副作用尋找強(qiáng)效、高選擇性κ阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的工作異常活躍三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇4.阿片類(lèi)藥的研發(fā)和選擇第33頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三在美國(guó)未被列入控制藥物,在我國(guó)未被列入麻醉藥品嗎啡芬太尼美沙酮哌替啶布桂嗪可待因布托啡諾丁丙諾菲噴他佐辛地佐辛綠色鎮(zhèn)痛—藥物濫用傾向低精藥二類(lèi)藥μ阿片受體激動(dòng)劑—麻醉藥阿片受體部分激動(dòng)劑阿片受體激動(dòng)-拮抗劑第34頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿片受體部分激動(dòng)劑阿片受體激動(dòng)-拮抗劑？三、鎮(zhèn)痛藥物的選擇阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑第35頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三概念一指某些阿片類(lèi)藥物對(duì)某型阿片受體(如κ)產(chǎn)生激動(dòng)作用,發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng)，而對(duì)另一型阿片受體(如μ)產(chǎn)生拮抗作用。阿片受體激動(dòng)-拮抗劑4.阿片類(lèi)藥的研發(fā)和選擇阿片受體部分激動(dòng)劑第36頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三概念二許多藥物能對(duì)一種以上的阿片受體產(chǎn)生部分激動(dòng)：即該類(lèi)藥作為配體與受體結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)小于最大效應(yīng)。

——此時(shí)發(fā)揮“阿片受體部分激動(dòng)劑”效應(yīng)當(dāng)該類(lèi)藥與高濃度的純阿片受體聯(lián)合使用時(shí)，可取代純激動(dòng)劑與阿片受體結(jié)合，使得該受體僅發(fā)揮部分效應(yīng)而不能發(fā)揮完全效應(yīng)。

——此時(shí)發(fā)揮“阿片受體拮抗劑”效應(yīng)阿片受體激動(dòng)-拮抗劑4.阿片類(lèi)藥的研發(fā)和選擇后者的拮抗作用可體現(xiàn)出臨床藥理意義：降低完全激動(dòng)劑的效果，減輕完全激動(dòng)劑的不良作用。如μ受體，地佐辛正常劑量使用時(shí)阿片受體部分激動(dòng)劑第37頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三若向低濃度的純激動(dòng)劑中加入阿片受體部分激動(dòng)劑，由于體內(nèi)阿片受體并未完全被純激動(dòng)劑結(jié)合，部分激動(dòng)劑就發(fā)揮增效作用，則總體效果會(huì)加強(qiáng)。

——此時(shí)部分激動(dòng)劑發(fā)揮了附加作用有人認(rèn)為，“阿片受體激動(dòng)-拮抗劑”的概念或名稱(chēng)并不完全正確，采用“阿片受體部分激動(dòng)劑”概念更合適阿片受體部分激動(dòng)劑阿片受體激動(dòng)-拮抗劑第38頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三對(duì)呼吸抑制有封頂效應(yīng)惡心嘔吐發(fā)生率較低成癮性低……….阿片受體部分激動(dòng)劑4.阿片類(lèi)藥的研發(fā)和選擇優(yōu)點(diǎn)：盡管如此，即使在常規(guī)劑量下，也必須密切關(guān)注部分激動(dòng)劑對(duì)呼吸的抑制作用！??！第39頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三目前臨床使用的非純(μ)阿片受體激動(dòng)劑屬于“概念二”范疇。布托啡諾丁丙諾菲噴他佐辛地佐辛4.阿片類(lèi)藥的研發(fā)和選擇阿片受體激動(dòng)-拮抗劑受體數(shù)量上的部分激動(dòng)——?jiǎng)┝坑嘘P(guān)

作用程度上的部分激動(dòng)——特性有關(guān)第40頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三布托啡諾主要通過(guò)作用于K阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)對(duì)μ和阿片受體的作用甚微對(duì)三種受體作用強(qiáng)度比較μ：：K=1：4：25即部分激動(dòng)μ阿片受體第41頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三丁丙諾啡別名：丁丙嗎啡、沙啡丁丙諾啡系六十年代中期合成的阿片受體部分激動(dòng)劑納布啡別名：納丁啡噻吩諾啡第42頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三噴他佐辛(又名:鎮(zhèn)痛新)地佐辛阿片受體部分激動(dòng)劑第43頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三是新合成的、結(jié)構(gòu)類(lèi)似于鎮(zhèn)痛新的阿片受體部分激動(dòng)劑,其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于鎮(zhèn)痛新對(duì)κ受體產(chǎn)生激動(dòng)作用,對(duì)μ受體有部分激動(dòng)作用阿片受體部分激動(dòng)劑——地佐辛第44頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三阿片受體部分激動(dòng)劑——地佐辛4.阿片類(lèi)藥的研發(fā)和選擇可激動(dòng)κ受體和部分激動(dòng)μ受體，單獨(dú)用藥時(shí)，鎮(zhèn)痛效果是其對(duì)兩種受體作用的結(jié)果第45頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三不產(chǎn)生典型的μ受體依賴(lài),因此可使胃腸平滑肌松弛,減少惡心嘔吐的發(fā)生率地佐辛對(duì)受體活性較弱,不會(huì)產(chǎn)生煩躁焦慮感阿片受體部分激動(dòng)劑——地佐辛第46頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制地佐辛主要通過(guò)激動(dòng)κ、μ受體，對(duì)μ受體部分激動(dòng)劑特點(diǎn)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果較強(qiáng)，在人體內(nèi)吸收、分布迅速，表觀(guān)分布容積大、半衰期長(zhǎng)、清除慢，所以地佐辛鎮(zhèn)痛起效快、鎮(zhèn)痛時(shí)間久；使呼吸抑制和成癮的發(fā)生率降低，且地佐辛對(duì)δ阿片受體活性極弱，不產(chǎn)生煩躁焦慮感。地佐辛第47頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三有報(bào)道地佐辛具有良好鎮(zhèn)痛效果，但與純?chǔ)淌荏w激動(dòng)藥比較略低研究中,地佐辛5-10mg與環(huán)丁羥嗎喃(布托啡諾)1-2mg或哌替啶50-100mg的或等當(dāng)量的嗎啡比較鎮(zhèn)痛作用相等,在多次使用后,作用持續(xù)時(shí)間有時(shí)可延長(zhǎng)。0.8μg/kg的地佐辛與16μg/kg的芬太尼比較，鎮(zhèn)痛效果無(wú)明顯差異，但副作用明顯降低地佐辛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛,在減少阿片類(lèi)藥物用量的基礎(chǔ)上,能達(dá)到與單用阿片類(lèi)藥相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛作用地佐辛第48頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三方法:單支劑量地佐辛5mg靜注鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于5mg嗎啡(206例患者)結(jié)論:用藥后15分鐘起效,持續(xù)6小時(shí)有效地佐辛VS嗎啡醫(yī)生和病人對(duì)地佐辛的鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意率高于嗎啡第49頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三地佐辛VS噴他佐辛地佐辛（5mg/支）噴他佐辛（30mg/支）國(guó)家級(jí)新藥老藥鎮(zhèn)痛強(qiáng)度≥嗎啡嗎啡的1/3持續(xù)時(shí)間4-6小時(shí)2-3小時(shí)日最大劑量24支8支安全性Ａ＋Ｂ第50頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三地佐辛的身體依賴(lài)性低于嗎啡和噴他佐辛地佐辛的精神依賴(lài)性低于丁丙諾啡和布托啡諾少有出現(xiàn)戒斷癥狀第51頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三地佐辛VS布托啡諾方法：地佐辛10mg；布托啡諾2mg；安慰劑；肌肉注射(60例惡性腫瘤患者)結(jié)論：地佐辛鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)低于布托啡諾，安全性高第52頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三聯(lián)合應(yīng)用

κ受體激動(dòng)拮抗劑與μ受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥有助于減少單用后者的不良反應(yīng)，增強(qiáng)療效地佐辛聯(lián)合應(yīng)用地佐辛+嗎啡地佐辛+芬太尼

地佐辛與其它純阿片受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用，需弄清其“部分激動(dòng)”或“激動(dòng)-拮抗”的概念聯(lián)合用藥的效果=純激動(dòng)μ+部分激動(dòng)μ+激動(dòng)κ第53頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三Dezocineisanopioidanalgesicwithbothagonistandantagonistactivity.Itisequipotentwithmorphine.Ithasbeenusedasapost-operativeandcanceranalgesic.Studiesinhealthyvolunteerssuggestthatdezocinemaybecombinedwithmorphinetoincreaseanalgesiceffectswithoutexacerbatingrespiratorydepression.

可以與嗎啡聯(lián)合使用，聯(lián)用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，但不增加呼吸抑制Dezocine+morphine可以與選擇性COX-2抑制劑或非選擇性NSAIDs聯(lián)合使用，增強(qiáng)止痛作用，減少不良反應(yīng)Dezocine+SelectiveCOX-2inhibitors單獨(dú)應(yīng)用于中、小手術(shù)后鎮(zhèn)痛

KevinBylund,xPharm:TheComprehensivePharmacologyReference,2008,Pages101-5

地佐辛的聯(lián)合用藥第54頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三地佐辛藥代動(dòng)力學(xué)肌注15～30分鐘生效，起效迅速Tmax（達(dá)峰時(shí)間）為10～90分鐘平均終末T1/2為2.4小時(shí)(1.2～7.4小時(shí))平均分布容積為10.1L/kg(4.7～20.1L/kg)平均清除率為3.3L/hr/kg(1.7～7.2L/hr/kg)肝腎代謝，約有所用劑量的2/3是由尿排泄，其中99%以葡萄糖苷酸的共軛物，其中有1%為原形藥第55頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三肌注靜滴靜推肌注：成人單劑量為1-4支，推薦2支。必要時(shí)每隔3-6小時(shí)給藥一次，一天最多不超過(guò)24支。靜推：初劑量為1支。以后1/2-2支/2-4小時(shí)。（緩慢）靜滴：按1支溶于50ml生理鹽水，緩慢滴注（10min以上）第56頁(yè)，講稿共63頁(yè)，2023年5月2日，星期三地佐辛主要優(yōu)點(diǎn)：在臨床劑量，地佐辛與嗎啡等效，或者要略強(qiáng)于嗎啡地佐辛呼吸抑制較輕，呼吸抑制有封頂效應(yīng)。70kg體重病人，使用30mg時(shí)候，呼吸抑制達(dá)到峰值，止痛和呼吸抑制效應(yīng)約與20mg嗎啡等效。不良反應(yīng)少，惡心嘔吐，精神異常，過(guò)度鎮(zhèn)靜，便秘發(fā)生率很低。藥物依賴(lài)性低。強(qiáng)效鎮(zhèn)痛，安全性高，不良反應(yīng)少，依賴(lài)性低1SerialIntravenousDosesofDezocine,Morphine,andNalbuphineintheManagementofPostoperativePainforOutpatients.AnesthAnalg1993:5332RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-923Dezocine:APreliminaryReviewofitsPharmacodynamicandPharmacokineticPrope