基因組學(xué)課件比較基因組學(xué)

基因組學(xué)課件比較基因組學(xué)2023/7/10第1頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)的產(chǎn)生伴隨著基因組的研究,相關(guān)信息出現(xiàn)了爆炸性增長(zhǎng),迫切需要對(duì)大量基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,比較基因組學(xué)作為一門(mén)重要的工具學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生。比較基因組學(xué)是通過(guò)對(duì)系統(tǒng)發(fā)育中的代表性物種之間的全方位基因和基因家族的比較分析，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育的遺傳圖譜,來(lái)揭示基因、基因家族的起源和功能及其在進(jìn)化過(guò)程中復(fù)雜化和多樣化的機(jī)制。2023/7/10第2頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月果蠅基因組果蠅基因組全長(zhǎng)180mb，2/3是euchromatin，1/3是heterochromatin；BlastSearch確定有14113個(gè)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（功能基因）。

Science,287:2185-2195(2000)

2023/7/10第3頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)定義利用不同物種基因組之間功能區(qū)域順序上、組織結(jié)構(gòu)上的同源性

克隆新基因揭示基因功能闡明物種進(jìn)化關(guān)系、基因組的內(nèi)在結(jié)構(gòu)2023/7/10第4頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

比較基因組學(xué)的應(yīng)用揭示非編碼功能序列發(fā)現(xiàn)新基因發(fā)現(xiàn)功能性SNP闡述物種間的進(jìn)化史闡明人類(lèi)疾病過(guò)程的分子機(jī)制

2023/7/10第5頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)與進(jìn)化

古細(xì)菌---產(chǎn)甲烷球菌與原核生物共同之處：染色體組織與結(jié)構(gòu)：環(huán)狀基因組、基因的操縱子結(jié)構(gòu)等能量產(chǎn)生和固氮基因與有很高的同源性與細(xì)胞分裂有關(guān)的蛋白質(zhì)、20多個(gè)編碼無(wú)機(jī)離子運(yùn)輸?shù)鞍椎腛RF與細(xì)菌基因同源調(diào)控模式類(lèi)似于原核生物與真核生物共同之處：細(xì)胞遺傳信息傳遞，尤其是轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)分泌系統(tǒng)說(shuō)明該細(xì)菌與真核生物親緣關(guān)系較近。

2023/7/10第6頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)與進(jìn)化

比較基因組學(xué)提供的結(jié)果表明，在進(jìn)化系統(tǒng)樹(shù)上，古細(xì)菌與真核生物親緣關(guān)系比原核生物更近。自養(yǎng)生物的三個(gè)分支，細(xì)菌、古細(xì)菌和真核生物中，細(xì)菌的分化發(fā)生較早。2023/7/10第7頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

比較基因組學(xué)的具體應(yīng)用方法和策略序列的比對(duì)分析確定基因組序列的進(jìn)化關(guān)系基因共線性synteny：染色體片段的分析物種序列的優(yōu)化選擇對(duì)DNA序列的信息注釋2023/7/10第8頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基因組成的相似性基因共線性synteny：基因排列順序的一致性宏觀共線性：遺傳連鎖圖上錨定標(biāo)記排列次序的一致性微觀共線性：物理圖上基因序列的一致排列進(jìn)化距離非常近的物種間保持很好的微觀共線性在進(jìn)化過(guò)程中，基因共線性被各種因素所破壞，進(jìn)化距離越遠(yuǎn)的物種之間基因共線性越差，兩個(gè)物種之間的共線性程度可以作為衡量它們之間進(jìn)化距離的尺度2023/7/10第9頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月高度保守和高度變異X染色體極為保守，人類(lèi)和貓的X染色體具有縱貫全條的共線性在保守性較低的區(qū)段，基因進(jìn)化速率快于整個(gè)基因組的平均進(jìn)化速率它們?cè)诜N間基因組中很少表現(xiàn)共線性，甚至在同一物種的不同生態(tài)型之間這些區(qū)段也會(huì)發(fā)生較大變異當(dāng)用基因共線性程度估算物種分化年代時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意避免高度保守和高度變異的區(qū)段2023/7/10第10頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/10第11頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月破壞基因組共線性的因素轉(zhuǎn)座插入染色體重排區(qū)段加倍和缺失2023/7/10第12頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月跨物種基因克隆--圖位克隆在基因組較小的模式植物中，分離被精確定位在大基因組中的基因避免大量重復(fù)序列的干擾，減少染色體步移的次數(shù)2023/7/10第13頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基因島和基因協(xié)同進(jìn)化基因島：區(qū)段基因密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全基因組的平均密度。sh2與A1兩個(gè)基因在玉米中的距離大約是水稻或高粱中的7倍基因島中的基因群通常具有功能上的相關(guān)性協(xié)同丟失和協(xié)同進(jìn)化2023/7/10第14頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月直系同源集簇由1個(gè)共同的祖先基因衍生的1組基因，包括不同基因組中執(zhí)行同一生物學(xué)功能的種間同源物，也包括同一基因組中因基因加倍產(chǎn)生的種內(nèi)同源物（平行基因）預(yù)測(cè)新基因功能2023/7/10第15頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月比較基因組學(xué)研究舉例原核模式生物比較基因組學(xué)釀酒酵母基因組人類(lèi)基因組2023/7/10第16頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物比較基因組研究特點(diǎn)模式生物基因組一般都比較小，但編碼基因的比例較高，重復(fù)序列和非編碼序列較少，是“壓縮”的基因組。模式生物基因組中G+C%含量高，同時(shí)CpG島的比例也比較高。一些模式生物，特別在人的基因組中發(fā)現(xiàn)了重復(fù)(duplication)。各種不同的物種中，大多數(shù)重要生物學(xué)功能是由相當(dāng)數(shù)量的同源序列基因(Orthologous)蛋白承擔(dān)。2023/7/10第17頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物比較基因組研究特點(diǎn)同線(synteny)連鎖的同源基因在不同物種基因組中有相同連鎖關(guān)系。生物體的復(fù)雜性一般表現(xiàn)在“生物學(xué)”的復(fù)雜性，與基因組的C值大小及基因數(shù)量未必一定呈線性關(guān)系。2023/7/10第18頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組的研究尿殖道支原體是已知最小的基因組0.58Mb，由此可能確定能自我復(fù)制的細(xì)胞必需的一套最少的核心基因。流感嗜血桿菌的基因組為1.83Mb基因組大小影響了基因數(shù)目還是基因尺度？2023/7/10第19頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組的研究流感嗜血桿菌基因大小平均900bp，尿殖道支原體的基因?yàn)?040bp，基因大小差不多；流感嗜血桿菌中平均1042bp

有1個(gè)基因，尿殖道支原體中平均1235bp有1個(gè)基因?？梢?jiàn)基因組尺度減小并不引起基因密度的增加和基因尺寸的減小。二者差別在于基因數(shù)量上，流感嗜血桿菌基因組有1743個(gè)ORF，尿殖道支原體只有470個(gè)ORF。

2023/7/10第20頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組的研究

通過(guò)對(duì)尿殖道支原體與流感嗜血桿菌這兩個(gè)親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的生物基因組的比較，選取其共同的基因（共240個(gè)），再加上一些其他基因，最后組成一套含256個(gè)基因的最小基因組。2023/7/10第21頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月最簡(jiǎn)單的真核生物--釀酒酵母基因組基因組為12,068kb，比單細(xì)胞的原核生物和古細(xì)菌大一個(gè)數(shù)量級(jí)。共有5887個(gè)ORF，比原核生物和古細(xì)菌要多很多。釀酒酵母的基因密度為1個(gè)基因/2kb，密度小于流感嗜血桿菌和尿殖道支原體。釀酒酵母--最小的真核基因組，裂殖酵母其次（密度是1/2.3kb），簡(jiǎn)單多細(xì)胞生物線蟲(chóng)的基因密度為1/30kb。釀酒酵母只有4%的編碼基因有內(nèi)含子，而裂殖酵母有40%編碼基因有內(nèi)含子。2023/7/10第22頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人類(lèi)基因組的一個(gè)片段2023/7/10第23頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/10第24頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人類(lèi)染色體組型

上圖顯示的是經(jīng)姬母薩染色后的G帶模式圖，染色體號(hào)在染色體結(jié)構(gòu)下面標(biāo)注，帶號(hào)在左邊。2023/7/10第25頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2023/7/10第26頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

人類(lèi)基因組基因的三條推測(cè)依據(jù)

1.根據(jù)已測(cè)定大片段DNA中ORF的比例；

2.CpGisland的個(gè)數(shù)（56%的已知基因5'都與CpG相連，而人基因組中有45000個(gè)Islands）

3.ESTs

已經(jīng)報(bào)道的是第22染色體和第21染色體。第21染色體全長(zhǎng)33.65Mb，長(zhǎng)臂上有33.546Mb，仍有7個(gè)缺口，長(zhǎng)約3kb，99.7%。

TheDNAsequenceofhumanchromosome22,Nature402,489-495(1999).

TheDNAsequenceofhumanchromosome21,Nature405,311-319(2000).

21q上有127個(gè)已知基因，98個(gè)推測(cè)的基因59個(gè)pseudogenes。Chromosome22中有545個(gè)編碼基因

第21+22染色體共占2%的人類(lèi)總DNA，共有77%基因

Nature，406，151-1572023/7/10第27頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

模式生物基因組研究對(duì)人類(lèi)基因組研究的促進(jìn)作用1利用基因序列上的同源性克隆人類(lèi)疾病基因

當(dāng)人類(lèi)cDNA與已知功能的模式生物基因高度相關(guān)，當(dāng)該表型的候選基因定位于與cDNA相同的位置上，就有助于識(shí)別該基因。2023/7/10第28頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究對(duì)人類(lèi)基因組研究的促進(jìn)作用2模式生物基因組研究揭示了人類(lèi)疾病基因的功能。由于某些模式生物基因的功能已知,這就對(duì)人類(lèi)疾病基因的功能研究有很大的促進(jìn)作用。這一跨種關(guān)系使模式生物基因的有效功能數(shù)據(jù)立刻用于研究它的高等生物的同源體。2023/7/10第29頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究對(duì)人類(lèi)基因組研究的促進(jìn)作用3充分利用模式生物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)上的優(yōu)越性模式生物實(shí)驗(yàn)上的優(yōu)越性成為人類(lèi)疾病狀態(tài)下分子機(jī)制的闡明和基因功能分析的有效手段。以酵母為例，它就是一個(gè)很好的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。2023/7/10第30頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月以酵母為例

首先它是一個(gè)單細(xì)胞，可以在特定的培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，這樣就可能完全控制其化學(xué)和物理環(huán)境。其次酵母的生命周期也很適合被用來(lái)作遺傳分析，有可能構(gòu)建一套16條染色體單倍型的詳盡的圖譜。第三，現(xiàn)今的技術(shù)可以將其6000個(gè)基因中的任何一個(gè)用突變的等位基因替代或準(zhǔn)確地從基因組中缺失。2023/7/10第31頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究對(duì)人類(lèi)基因組研究的促進(jìn)作用4比較基因組作圖在人類(lèi)基因組研究中的應(yīng)用。應(yīng)用之一是使連鎖信息和基因組資源從作圖較為詳盡的物種轉(zhuǎn)移到作圖不完善的物種。例如：通過(guò)定位一套在哺乳動(dòng)物中進(jìn)化上保守的位點(diǎn)，把這些保守位點(diǎn)作為出發(fā)點(diǎn)，使連鎖信息從人、鼠等物種擴(kuò)展到牛、豬、羊等物種,以促進(jìn)基因組研究。

2023/7/10第32頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究對(duì)人類(lèi)基因組研究的促進(jìn)作用

另一個(gè)應(yīng)用是把比較基因組作圖用于復(fù)雜性狀的分析。許多遺傳性狀是由一個(gè)以上的基因控制的，這些基因的識(shí)別通常在老鼠中比在人中來(lái)得容易。一旦一個(gè)候選疾病基因或疾病區(qū)域被在老鼠中確認(rèn)，我們就可以篩選同源基因或同源區(qū)域，看看是否與人類(lèi)遺傳病相對(duì)應(yīng)。2023/7/10第33頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月模式生物基因組研究加深了對(duì)基因組結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)人類(lèi)的基因很大，在人類(lèi)基因組全部測(cè)序完成之前，已有一些cDNA上測(cè)序。所以其基因組結(jié)構(gòu)可能尚屬未知。利用低等模式生物基因組較小、呈壓縮狀態(tài)，就可能用節(jié)約的方法在基因組水平上測(cè)序。展示基因組的結(jié)構(gòu)，包括內(nèi)含子和外顯子的邊界和周?chē)樞?，還可能包括調(diào)節(jié)因子，如啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。不但為基因結(jié)構(gòu)的研究，也為相關(guān)基因的進(jìn)化提供了信息。2023/7/10第34頁(yè)，課件共36頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

利用模式生物基因組研究信息研究人類(lèi)疾病基因的可行性定位克隆是一項(xiàng)有效的疾病基因克隆的手段。但是如果僅僅依靠位置信息進(jìn)行定位克隆，將十分費(fèi)時(shí)費(fèi)力。比較生物學(xué)這個(gè)名詞在許多文獻(xiàn)中出現(xiàn)，模式生物基因組研究的結(jié)果被大量地用于人類(lèi)基因組的研究，成為人