基因檢測(cè)技術(shù)臨床應(yīng)用價(jià)值和策略

基因檢測(cè)技術(shù)臨床應(yīng)用價(jià)值和策略第1頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基因檢測(cè)技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值和策略李曉宇上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院第2頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容提要藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程臨床基因檢測(cè)的關(guān)注點(diǎn)基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值我們開(kāi)展的一些工作第3頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容提要藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程臨床基因檢測(cè)的關(guān)注點(diǎn)基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值我們開(kāi)展的一些工作第4頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物基因組學(xué)的發(fā)展歷程1918Marshall報(bào)道人類對(duì)外源性化學(xué)品的反應(yīng)具有多樣性

1932Snyder發(fā)現(xiàn)化學(xué)品反應(yīng)的多樣性與民族或種族之間存在有相關(guān)性1956Carson報(bào)道了葡萄糖6磷酸脫氫酶缺陷癥1957KalowandGenest報(bào)道了血漿膽堿酯酶缺陷癥1959VogelF提出了遺傳藥理學(xué)的概念：基因在藥物效應(yīng)中的作用1960Evans發(fā)現(xiàn)異煙肼的乙?；哂卸鄻有?988GonzalezFJ報(bào)道了細(xì)胞色數(shù)氧化酶P4502D6基因的多態(tài)性1997藥物基因組學(xué)概念的形成2001Wilson建立了評(píng)估遺傳結(jié)構(gòu)差異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的工作平臺(tái)第5頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物基因組學(xué)是研究基因序列多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即研究基因本身及其突變體與藥物效應(yīng)相互關(guān)系的一門科學(xué)目標(biāo)：提高藥物療效及安全性，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同患者對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并由此開(kāi)發(fā)新的藥物和用藥方法宗旨：實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥,以獲得最佳療效和最少不良反應(yīng)藥物基因組學(xué)研究第6頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基因組學(xué)技術(shù)的作用在新藥研發(fā)中的作用尋找新靶點(diǎn)，提高藥物安全性指導(dǎo)I期臨床研究，縮短藥物上市所需時(shí)間，保證有效性和安全性老藥的重新評(píng)價(jià)應(yīng)用范圍：藥物臨床前研究及各期臨床試驗(yàn)研究第7頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月療效好療效不好或無(wú)療效毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異相同藥物治療的一組人群藥物不良反應(yīng)開(kāi)展藥物基因組學(xué)研究的價(jià)值第8頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基因檢測(cè)患者藥物選對(duì)藥，選對(duì)人，用對(duì)量FDA,ClinicalPharmacogenomics:PremarketingEvaluationinEarlyPhaseClinicalStudies(2011.2)第9頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展趨勢(shì)

HPLC-MS、紅外光譜質(zhì)譜、毛細(xì)管電泳體內(nèi)藥物代謝產(chǎn)物分離分析20世紀(jì)50-60年代20世紀(jì)70-80年代20世紀(jì)90年代21世紀(jì)

薄層分析、氣相色譜（GC）

臨床毒物分析、體液分析

HPLC、GC-MS及免疫學(xué)測(cè)定如放射免疫等分析血藥濃度的監(jiān)測(cè)廣泛應(yīng)用于臨床，TDM深入發(fā)展藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)

多學(xué)科聯(lián)合的基因分析第10頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

服務(wù)項(xiàng)目2009年2010年2011年增長(zhǎng)率服務(wù)人次百分率服務(wù)人次百分率服務(wù)人次百分率基因檢測(cè)14670.1115660.1140400.25175.39外源性檢測(cè)16570.0918810.144650.23169.46內(nèi)源性檢測(cè)8960.026220.0111690.0330.47上海市公立醫(yī)院基因檢測(cè)平均服務(wù)人次（2009-2011年）范祝萍，白潔，周萍等.上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)基因臨床研究與應(yīng)用現(xiàn)狀分析.《中國(guó)醫(yī)院管理》，2013,33（1）：23--25第11頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容提要藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程臨床基因檢測(cè)的關(guān)注點(diǎn)基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值我們開(kāi)展的一些工作第12頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美國(guó)FDA確認(rèn)的與相關(guān)基因有關(guān)需進(jìn)行TDM的藥物分類第13頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月FDA近幾年批準(zhǔn)的基因檢測(cè)數(shù)量FDA面向制藥企業(yè)發(fā)布兩個(gè)文件（2012年初）藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)提交指南（PDS）臨床藥物基因組學(xué)：早期臨床研究的上市前評(píng)價(jià)草案第14頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

酶藥物

CYP1A9

氟西汀,酰胺咪嗪,地爾硫卓,異煙肼,丙咪嗪,異煙肼,萘普生,去甲替林,苯妥英,利福平,茶堿,異搏定,紅霉素

CYP2C9

氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,異煙肼,萘普生,苯妥英,吡羅昔康,利福平,異搏定,華法林

CYP2C18

氟西汀,丙咪嗪,吡羅昔康,利福平

CYP2C19

氟西汀,丙咪嗪,異煙肼,去甲替林,苯妥英,利福平,華法林

CYP2D6

氟西汀,地爾硫卓,丙咪嗪,美托洛爾,去甲替林,茶堿

CYP2E1

氟西汀,異煙肼,茶堿,異搏定

CYP450酶系第15頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

器官載體腸道MDR1*,BCRP*,MRP*,OCT2#

肝

MDR1*,BCRP*,MRP2*,BSEP*,LST#,OCT#

腎

MDR1*,BRCP*,MRP*,OCT#

腦

MDR1*,BCRP*,OCT2#,OCT3#,OATP-A#*Mediateseffluxfromcell.#Mediatesuptakeintocell.相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體第16頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TMPT）：巰嘌呤類藥物葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1：伊立替康HER2/NEU：曲多單抗表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）：吉非替尼乙醛脫氫酶（ALDH2）：硝酸甘油等其他基因/蛋白類型第17頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小分子生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物一般是指可供客觀測(cè)定和評(píng)價(jià)的、生理病理或治療過(guò)程中的某些特征性的生化指標(biāo)，通過(guò)對(duì)它的測(cè)定就可獲悉機(jī)體在某個(gè)時(shí)間或某種特殊影響下的生理病理狀態(tài)FDA在“藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)呈報(bào)指南”草案中推出了生物標(biāo)志物的分類方法。草案指出“有效的生物標(biāo)志物”是一種得到人們廣泛認(rèn)可的、具有生理學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)或者臨床意義的指標(biāo)臨床用藥和診斷提供參考依據(jù)的小分子標(biāo)志物卡尼汀——判斷左卡尼汀是否用藥的依據(jù)褪黑素——睡眠障礙藥物治療的參考異前列腺素——氧化應(yīng)激藥物治療預(yù)后指標(biāo)大麻素——神經(jīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)因子應(yīng)用監(jiān)測(cè)指標(biāo)過(guò)敏原（PRF）——判斷藥物過(guò)敏的細(xì)胞因子之一第18頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TDM領(lǐng)域中的相關(guān)基因產(chǎn)品CYP2C19基因檢測(cè)與波立維合理用藥波立維主要代謝酶為CYP2C19，形成活性代謝物發(fā)揮作用。CYP2C19弱代謝患者使用常規(guī)劑量波立維，抑制血小板功能弱，接受PCI手術(shù)時(shí)，心血管事件發(fā)生率較高。CYP2C19基因可檢測(cè)[國(guó)食藥械（準(zhǔn)）2009第3400723號(hào)]，檢測(cè)結(jié)果作為醫(yī)生調(diào)整用藥策略的依據(jù)。第19頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月通過(guò)CYP2C19基因代謝的藥物質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英黃體酮泮托拉唑S—西酞普蘭阿米替林曲米帕明依替唑侖苯巴比妥丙戊酸利福平氯吡格雷氯米帕明氯巴占那非那韋氯胍伏立康唑第20頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果分析氯吡格雷慢代謝療效差劑量增加/更換其他藥丙戊酸慢代謝者適用較小-正常奧美拉唑快代謝療效差劑量增加/更換其他藥伏立康唑快代謝療效差劑量增加/更換其他藥乙醛脫氫酶（ALDH2）基因試劑盒（2010年6月獲SFDA批文）硝酸甘油突變型不適用更換其他藥飲酒突變型傷害大限制飲酒高血壓個(gè)體化用藥基因試劑盒第21頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容提要藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程臨床基因檢測(cè)的關(guān)注點(diǎn)基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值我們開(kāi)展的一些工作第22頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤化療實(shí)施中的困惑

同一癌癥，同一分期，同一病理類型，使用相同的化療方案，療效與生存期可能截然不同；不同類型癌癥患者，相同的化療方案，療效與生存期相似；化療耐受與化療耐藥現(xiàn)象；原因？基因檢測(cè)技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值第23頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月影響消化道腫瘤患者化療療效、預(yù)后及毒性反應(yīng)相關(guān)蛋白、基因胸苷酸合成酶；二氫嘧啶脫氫酶；切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因；多藥耐藥相關(guān)蛋白-1；葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶；著色性干皮病復(fù)合物D；X線交叉互補(bǔ)基因1···········第24頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胸苷酸合成酶（thymidylatesynthaseTS）生物學(xué)性質(zhì)及功能TS基因位于18號(hào)染色體p11.32，含7個(gè)外顯子，6個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)度為16kb，在5’非翻譯區(qū)的增強(qiáng)子區(qū)域內(nèi)含有單一重復(fù)的28bp序列。編碼的TS是DNA合成途徑中的一種限速酶5-FU作用機(jī)制及腫瘤耐藥機(jī)制3R等位基因可以導(dǎo)致腫瘤組織TS表達(dá)增加（原因在于增加了mRNA的翻譯效率和TSmRNA水平），TS的高表達(dá)需要足夠多的5-FU來(lái)抑制TS的活性，從而產(chǎn)生耐藥，同時(shí)，3R-等位基因?qū)?-FU不敏感，反而增加3-4級(jí)的毒性和腹瀉的副作用，5-FU尿苷激酶FdUMPDNA(-)TS第25頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用65例胃癌患者，化療方案：順鉑+甲酰四氫葉酸+5-FU啟示TS蛋白和基因的表達(dá)水平與5-FU為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)對(duì)胃癌患者開(kāi)展TS檢測(cè)可以提高患者的療效第26頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidinedehydrogenaseDPD）生物學(xué)性質(zhì)及功能由相同亞單位構(gòu)成的二聚體，每亞單位分子質(zhì)量為111×103，含有FMN，F(xiàn)AD，-NH2，-COO(4Fe24S)×2雙氫嘧啶脫氫酶（DPD）是嘧啶類藥物如5-FU分解代謝的起始酶和限速酶5-FU分解代謝及腫瘤耐藥機(jī)制5-FU5-FUH2NADPH5-FUPA5-FBALβ

-丙氨酸合成酶體外DPD第27頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月耐藥機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，DPD活性的高低與腫瘤耐藥有明顯的關(guān)系DPD低活性：5-FU體內(nèi)清除下降，T1/2顯著延長(zhǎng)，合成增加，毒性加強(qiáng)；DPD高活性：5-FU分解增加，合成減少，耐藥臨床應(yīng)用特點(diǎn)DPD活性與患者人種、性別、年齡、腫瘤部位、分期、分化、病理類型無(wú)關(guān)研究表明，臨床監(jiān)測(cè)5-FUH2濃度為1.14-37.88μmol/L時(shí)，5-FU臨床療效最佳；胃癌組織中DPD活性可以預(yù)測(cè)腫瘤組織對(duì)5-FU的敏感性，DPD越低對(duì)5-FU越敏感外周血單核細(xì)胞DPD活性具有時(shí)間節(jié)律性，1點(diǎn)活性最高，13點(diǎn)活性最低，臨床上可以根據(jù)這一規(guī)律來(lái)調(diào)整用藥。第28頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因（excisionrepaircross-complementing-1ERCC1）生物學(xué)性質(zhì)及功能：ERCC1位于19q13.3-q13.2，基因長(zhǎng)度約為14kb，包括10個(gè)外顯子。H-Ras基因所引起的Ap1主導(dǎo)的c-Jun和c-Fos強(qiáng)大的相互作用對(duì)ERCC1反應(yīng)很重要，在以H-Ras介導(dǎo)的細(xì)胞對(duì)鉑類藥物耐藥具有重要意義；減少ERCC1的表達(dá)可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類化療藥物的敏感性。第29頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用用順鉑為基礎(chǔ)的胃癌患者進(jìn)行輔助化療，結(jié)果如下啟示在化療方案中，合用ERCC1合成抑制劑可以大大提高以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物在消化道腫瘤化療中的療效。MetzgleR,LeichmanCG,Danenberg,etal,.JClinOncol,1998,16(1)309-317第30頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多藥耐藥相關(guān)蛋白-1（multidrugresistance-assiciatedproteins-1MRP-1）生物學(xué)性質(zhì)及功能屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，定位于16號(hào)染色體p13.1帶上，6500bp組成，編碼1531個(gè)氨基酸的跨膜糖蛋白，分子質(zhì)量為190000，主要包括MRP-1、MRP-2和MRP-3主要功能為腫瘤組織對(duì)抗腫瘤藥物耐藥，是判斷惡性腫瘤敏感性的極其重要的指標(biāo)，與惡性腫瘤化療生物學(xué)行為及預(yù)后密切相關(guān)。第31頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月耐藥機(jī)制與谷胱甘肽S結(jié)合載體（GS-X泵）活性提高有關(guān)MRP轉(zhuǎn)運(yùn)的步驟谷胱甘肽（GSH）的合成GSH與藥物偶聯(lián)MRP將藥物泵出細(xì)胞外MRP可以介導(dǎo)藥物中的谷胱甘肽共軛物葡萄糖醛酸甙共軛物硫酸鹽共軛物解決途徑7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿（SN-38）等可以逆轉(zhuǎn)MRP介導(dǎo)的多藥耐藥（MDR）反義RNA技術(shù)，可以大大減少對(duì)化療藥的耐藥啟示

在消化道腫瘤化療前，檢測(cè)MRP的表達(dá)，對(duì)于指導(dǎo)臨床化療藥選擇、評(píng)估療效及預(yù)后具有重要的意義。第32頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyltransferase,UGTs）伊立替康體內(nèi)代謝與轉(zhuǎn)化

第33頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月UGT1A1分子生物學(xué)特征具有25種基因多態(tài)性，其中28等位基因啟動(dòng)子區(qū)域含6個(gè)TA重復(fù)區(qū)域

（-53(TA)6>7，UGT1A1*28）最為普通。TA重復(fù)區(qū)域的高表達(dá)與嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少所致發(fā)熱、腹瀉有密切關(guān)系（增加7倍）啟示對(duì)于消化道腫瘤患者進(jìn)行UGT1A1*28等位基因的測(cè)定，對(duì)于選擇正確選擇藥物，減少伊立替康所帶來(lái)的不良反應(yīng)具有極其重要的意義。第34頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月著色性干皮病復(fù)合物D（XerodermapigmentosumcomplementationgroupD,XPD）在基于奧沙利鉑治療的胃癌患者中，同義XPDArg156Arg（C>A）基因多態(tài)性與C/A或A/A長(zhǎng)時(shí)間和高表達(dá)密切相關(guān)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，基因高表達(dá)可以增加腫瘤組織對(duì)藥物的敏感性，延長(zhǎng)患者的中位生存率。XPDLys751Gln（A>C）基因多態(tài)性在給予各種鉑類制劑化療的結(jié)直腸癌患者中與生存率無(wú)顯著差異。啟示：對(duì)腸道腫瘤患者進(jìn)行XPD基因多態(tài)性的相關(guān)檢測(cè)，對(duì)于選擇合適的鉑類化療藥，評(píng)價(jià)療效，化療預(yù)后均有重要的意義。第35頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月X線交叉互補(bǔ)基因1(X-rayrepaircrosscomplementinggroup1,XRCC1)分子生物學(xué)特征及功能位于人19號(hào)染色體長(zhǎng)臂區(qū)（19q13.2），編碼的蛋白通過(guò)與多聚ADP核糖聚合酶（PARP）、APE1、多聚核苷酸激酶/磷酸酶、DNA連接酶3及DNA多聚酶β的相互作用參與DNA堿基修復(fù)及DNA單鏈斷裂重組修復(fù)，該基因常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性有3種：C26304T、G27466A、G28152A，這些突變位點(diǎn)的存在會(huì)影響編碼蛋白的功能活性，使機(jī)體對(duì)腫瘤的易感性發(fā)生變化。第36頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)性埃及人群：26304T、28152A等位基因編譯，會(huì)增加早發(fā)性結(jié)直腸癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)；韓國(guó)人群：28152A等位基因變異與結(jié)直腸癌增高顯著相關(guān)（OR：1.61）；臺(tái)灣人群：28152AA等位基因變異與結(jié)直腸癌增高顯著相關(guān)（OR：1.59）；中國(guó)人群：對(duì)26304T、27466A、28152A等位基因SNP分析發(fā)現(xiàn)與患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性；基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病的相關(guān)性已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3種aa突變，分別位于密碼子194（Arg-Trp）、280（Arg-His）和399（Arg-Gln）攜帶Gln等位基因的個(gè)體較Arg/Arg基因型個(gè)體胃癌危險(xiǎn)性有所上升（OR值1.35）；Arg/Arg基因型與Arg/Trp基因型及Trp/Trp基因型相比，胃賁門癌發(fā)生危險(xiǎn)性顯著增加（OR值1.86）第37頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多基因聯(lián)合檢測(cè)與藥物基因組學(xué)研究展望由于5-FU、奧沙利鉑等是消化道腫瘤的常選藥物，德國(guó)StoehlmacherJ教授與美國(guó)ParkDJ教授對(duì)5-FU及L-奧沙利鉑相關(guān)基因聯(lián)合檢測(cè)，提示多基因共同作用影響患者療效及化療預(yù)后。XPD-156、GSTT1、GSTM1、XRCC1-399、XPA-5、TS-5UTR與MST及疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)關(guān)；XPD-751、ERCC1-118、GSTP1-105、TS-3’UTR與生存時(shí)間、接受L-OHP/5-FU化療方案的臨床獲益密切相關(guān)；XPD-751Lys/Lys、ERCC1-118C/C1、GSTP1-105Val/Val，TS-3’UTP+6BP/+6BP基因型為大腸癌患者有利基因：擁有的基因型數(shù)量中位生存時(shí)間（月）2個(gè)及以上17.41個(gè)10.205.4第38頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療藥物Herceptin赫塞丁

(breastcancer,target:Her2/neu)Erbitux愛(ài)必妥

(colorectalcancer,target:EGFR)Tarceva特羅凱

(lungcancer,target:EGFR)Strattera托莫西汀

(attention-deficit/hyperactivity

disorder,Metabolism:P4502D6)6-MP

6-巰基嘌呤

(leukemia,Metabolism:TPMT)Antivirals (i.e.resistanceofHIV)第39頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TamoxifenandCYP4502D6

Testingpriortotreatment?N-desmethyl-tamoxifen

(NDM)TamoxifenCYP3A4/5

4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen(endoxifen)CYP2D6第40頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月乳腺癌，HER2與赫賽?。℉erceptin）《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的研究論文顯示，HER2呈陽(yáng)性的早期乳腺癌患者使用赫賽汀治療，乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低了46％，死亡率降低了1/3。赫賽汀由羅氏制藥公司研制，它在1998年被批準(zhǔn)用于治療HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移的患者。第41頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月KRAS基因突變：與大腸癌等腫瘤患者酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物的原發(fā)性耐藥有關(guān)。KRAS基因野生型的患者能從愛(ài)必妥(Erbitux,又稱西妥昔單抗/Cetuximab)或維克替比(Vectibix,又稱帕尼單抗/Panitumumab)治療中獲益，而KRAS基因突變的大腸癌患者治療效果較差。歐洲藥監(jiān)局和美國(guó)FDA明確規(guī)定了在使用靶向藥物愛(ài)必妥和維克替比治療轉(zhuǎn)移性大腸癌前必須檢測(cè)KRAS基因。

KRAS基因突變，大腸癌與愛(ài)必妥(Erbitux）治療第42頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第43頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EGFR基因突變主要集中在酪氨酸激酶區(qū)18-21外顯子上，共29種突變，這些突變與易瑞沙（Iressa，又稱吉非替尼/Gefitinib）和特羅凱（Tarceva，又稱厄羅替尼/Erlotinib）的藥物反應(yīng)性有關(guān)聯(lián)，因此檢測(cè)EGFR基因突變對(duì)于指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）臨床患者用藥具有重要參考價(jià)值。2009年9月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的研究結(jié)果表明，在使用特羅凱和易瑞沙之前應(yīng)該對(duì)EGFR基因進(jìn)行檢測(cè)

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、EGFR基因突變、與易瑞沙（Iressa）治療第44頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月把握華法林臨床用藥劑量的重要性EuropeanAtrialFibrillationTrialStudyGroup,NEnglJMed1995;333:5-10.第45頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月決定華法林臨床使用劑量的兩個(gè)關(guān)鍵酶

–CYP2C9&VKORC1第46頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月以基因型為依據(jù)的華法林估計(jì)臨床使用量(mg/day)第47頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月VKORC1等位基因在不同人群的頻率Sconceetal.Blood2005,Yuanetal.HumanMolGenetics2005,Schellemanetal.ClinPharmacolTher2007,MontesetalBrJHaemat2006第48頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MTHFRC677T基因型與同型半胱氨酸水平P=0.000P=0.000ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2006;41:639-642高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍MTHFR677C/TBiomarkerPrognosticPredictive第49頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Lancet2005;365:224–32薈萃分析：MTHFR677C/TTT基因型與腦卒中顯著相關(guān)歐美：OR=1.26;95%CI:1.14-1.40；中國(guó)：OR=1.50;95%CI:1.23-1.84CerebrovascDis2008;26:48–62第50頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容提要藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程臨床基因檢測(cè)的關(guān)注點(diǎn)基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值我們開(kāi)展的一些工作第51頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤患者的基因個(gè)體化給藥我院于2010年7月成立腫瘤診治中心我院臨床腫瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)采集示意圖。關(guān)注點(diǎn)西妥昔單抗——K-ras基因貝伐單抗——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF5-FU——二氫嘧啶脫氫酶（DPD）嘧啶核苷合成酶（TS）亞甲基四氫葉酸還原酶（MTH-FR）伊立替康——葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶奧沙利鉑——核苷切除修復(fù)基因（XPD）第52頁(yè)，課件共59頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月我院開(kāi)展的基因檢測(cè)數(shù)量及種類匯總K-rasBRAFUGT1A1*28HER-2CYP2C19ALDH2(Glu504Lys)IL-10HBVVEGFDPDXPD第53頁(yè)，課