縮宮素與生育健康-課件

縮宮素的技術(shù)進(jìn)步

與生育健康

南京新百藥業(yè)有限公司報(bào)告內(nèi)容縮宮素的基本信息生物縮宮素與化學(xué)縮宮素的特性比較生物縮宮素的臨床應(yīng)用催產(chǎn)素（球和棒）綁定到其載體蛋白neurophysin（色帶）的結(jié)合形狀縮宮素（催產(chǎn)素）的子宮收縮性質(zhì)由英國(guó)藥理學(xué)家亨利·哈利特·戴爾于1906年發(fā)現(xiàn)[1]?？s宮素：英文Oxytocin來(lái)自希臘語(yǔ)?κυτοκ?νη，ōkytokínē，意思是“快誕生”?？s宮素催乳性能由奧特（Ott）和斯科特（Scott）于1910年[2]和謝弗（Schafer）和Mackenzie于1911年描述[3]。1953年初，科學(xué)家維森特·迪維尼奧的團(tuán)隊(duì)和Tuppy成功測(cè)定排列出縮宮素的九個(gè)氨基酸序列[4]。1953年，科學(xué)家文森特·迪維尼奧的團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)室合成人工縮宮素。1955年，維森特·迪維尼奧獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[5][6]?？s宮素是第一個(gè)在實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)測(cè)序和合成的神經(jīng)肽。維森特·迪維尼奧在其1954年的著作中指出：這個(gè)合成是第一個(gè)神經(jīng)肽的可被合成[7]。縮宮素從OXT（催產(chǎn)素）基因的無(wú)效前體蛋白合成。人類與大多數(shù)哺乳動(dòng)物的縮宮素的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：半胱氨酸-酪氨酸-異亮氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-半胱氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸-NH2?？s宮素的結(jié)構(gòu)和抗利尿激素（半胱氨酸-酪氨酸-苯丙氨酸-谷氨酰胺-天冬氨酸-半胱氨酸-脯氨酸-精氨酸-甘氨酸-NH2）非常相似。1、^DaleHH.Onsomephysiologicalactionsofergot.J.Physiol.(Lond.).1906-05,34(3):163–206.PMC1465771.PMID16992821.Citeusesdeprecatedparameters2、^OttI,ScottJC.TheActionofInfundibulumuponMammarySecretion.ProcSocExpBiol.(1910)p.8:48–49.3、^SchaferEA,MackenzieK.Theactionofanimalextractsonmilksecretion.ProceedingsoftheRoyalSocietyofLondonSeriesB-ContainingPapersofaBiologicalCharacter.(1911)p.84:16–22.4、^duVigneaudV,ResslerC,TrippettS.Thesequenceofaminoacidsinoxytocin,withaproposalforthestructureofoxytocin.J.Biol.Chem.1953-12,205(2):949–57.PMID13129273.Citeusesdeprecatedparameters5、^duVigneaudV,ResslerC,SwanJM,RobertsCW,KatsoyannisPG,GordonS.Thesynthesisofanoctapeptideamidewiththehormonalactivityofoxytocin.J.Am.Chem.Soc.1953,75(19):4879–80.doi:10.1021/ja01115a553.6、^duVigneaudV,ResslerC,SwanJM,RobertsCW,KatsoyannisPG.Thesynthesisofoxytocin.J.Am.Chem.Soc.1954-06,76(12):3115–3121.doi:10.1021/ja01641a004.Citeusesdeprecatedparameters7、^THESYNTHESISOFOXYTOCIN.VincentduVigneaud,CharlotteRessler,JohnM.Swan,CarletonW.Roberts,PanayotisG.Katsoyannis1954J.Am.Chem.Soc.,1954,76（12）,pp3115–3121催產(chǎn)素的分子結(jié)構(gòu)1.1、縮宮素的發(fā)現(xiàn)歷史外源性縮宮素內(nèi)源性縮宮素1.2、縮宮素的產(chǎn)生路徑1906年

發(fā)現(xiàn)iv垂體后葉提取物可引起妊娠貓子宮收縮1909年

用垂體后葉素治療剖宮產(chǎn)婦女子宮收縮乏力1911年

用垂體后葉素治療滯產(chǎn)1915年

發(fā)現(xiàn)刺激乳房可反射性分泌垂體后葉素1927年

用垂體后葉素引產(chǎn)1928年

鑒定了垂體后葉素1948年

首先報(bào)道VD垂體后葉素用于引產(chǎn)1953年

明確了縮宮素氨基酸序列1955年

維森特獲諾貝爾獎(jiǎng)下丘腦視上核、室旁核大細(xì)胞合成→垂體后葉貯存釋放九個(gè)氨基酸殘基組成的活性多肽。1.3、腺垂體激素與神經(jīng)垂體激素的異生共存神經(jīng)垂體激素：催產(chǎn)素與升壓素的化學(xué)結(jié)構(gòu)VicentduVigneaud

于1953年合成縮宮素縮宮素是一種九肽激素：谷—門冬—半胱—脯—亮—甘││異亮—酪—半胱1單位相當(dāng)于2ug高純度縮宮素，1ml=15-16滴刺激子宮收縮的因素造成宮縮靜止的因素1.5、縮宮素與分娩動(dòng)因2.1、雜蛋白問(wèn)題----引發(fā)化學(xué)合成縮宮素的雜蛋白被關(guān)注1、2008肝素鈉事件---雜蛋白2008年2月中上旬，美國(guó)4位患者，在使用美國(guó)百特醫(yī)療公司(下稱“美國(guó)百特”)所產(chǎn)抗凝血?jiǎng)└嗡剽c(Heparin)后死亡，另有350多人出現(xiàn)了過(guò)敏反應(yīng)和其他副作用。(FDA)2008年2月14日表示，計(jì)劃盡快對(duì)生產(chǎn)肝素鈉有效成分的中國(guó)常州凱普公司進(jìn)行調(diào)查。即日起國(guó)家藥監(jiān)局連續(xù)下達(dá)十余專項(xiàng)文件整治國(guó)內(nèi)肝素鈉上下游生產(chǎn)商，確保不出現(xiàn)類似問(wèn)題。肝素鈉事件的核心問(wèn)題是在肝素鈉藥物成分硫酸氨基葡聚糖之中摻進(jìn)了約40%的雜蛋白物質(zhì)：多硫酸軟骨素?！岸嗔蛩彳浌撬亍睘榱蛩彳浌撬氐幕腔a(chǎn)品，屬于硫酸化多糖，不具備肝素鈉藥理作用。3、藥品管理法2001年12月1日起施行的《藥品管理法》第四十八條規(guī)定：禁止生產(chǎn)（包括配制，下同）、銷售假藥。有下列情形之一的，為假藥：1、藥品所含成份與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成份不符的；2、以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。2、2008三聚氰胺事件---雜蛋白2008年9月21日，因使用三鹿嬰幼兒奶粉而接受門診治療咨詢且已康復(fù)的嬰幼兒累計(jì)39,965人，正在住院的有12,892人，此前已治愈出院1,579人，死亡4人，到9月25日，香港有5個(gè)人、澳門有1人確診患病。國(guó)內(nèi)109家嬰幼兒奶粉生產(chǎn)企業(yè)的491批次產(chǎn)品排查中，顯示有22家企業(yè)69批次產(chǎn)品檢出三聚氰胺。三聚氰胺最高比例約40%，一種三嗪類含氮雜環(huán)有機(jī)化合物，檢測(cè)中呈現(xiàn)類蛋白質(zhì)反應(yīng)。4、2010年國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)縮宮素注射液suogongsuzhusheye，OxytocinInjection本品系自豬或牛的腦垂體后葉中提取或化學(xué)合成的縮宮素的滅菌水溶液，其效價(jià)應(yīng)為標(biāo)示量的91%-116%。檢查：PH值，應(yīng)為3.0-4.5（附錄ⅵH）、升壓物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素、異常毒性、過(guò)敏反應(yīng)、其他：應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ⅠB）。5、新GMP認(rèn)證，加速化學(xué)縮宮素?cái)嘭泧?guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，截至2013年12月31日，有四成無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)未通過(guò)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的認(rèn)證。未通過(guò)新版藥品GMP認(rèn)證的無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，將從2014年1月1日起停產(chǎn)。2.2、起始原料----兩種縮宮素的生物性差別生物提取縮宮素注射液化學(xué)合成縮宮素注射液以八種不同的氨基酸為起始原料，合成為九肽酰胺，后附加二硫鍵，難免引入二聚體、非對(duì)映異構(gòu)體、斷裂肽、開(kāi)環(huán)肽的干擾，結(jié)構(gòu)相對(duì)松散，與受體結(jié)合能力及親和力弱化。起始原料為新鮮豬或牛的腦垂體后葉，所提取的縮宮素化學(xué)結(jié)構(gòu)更接近人體內(nèi)源性縮宮素，與子宮平滑肌縮宮素受體的結(jié)合能力和親和力更強(qiáng)。2.3、活性物質(zhì)----化學(xué)縮宮素與三個(gè)有個(gè)性氨基酸

脯氨酸（Pro）

是一個(gè)環(huán)狀的亞氨基酸,它的氨基和其它氨基酸的羧基形成的肽鍵有明顯的特點(diǎn),較易變成順式肽鍵。

甘氨酸（Gly）

是在α-碳原子上只有2個(gè)氫原子,沒(méi)有側(cè)鏈的氨基酸.為此它既不能和其它殘基的側(cè)鏈相互作用，也不產(chǎn)生任何位阻現(xiàn)象,進(jìn)而在蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)形成中有其特定的作用。

半胱氨酸(Cys)其側(cè)鏈有一定的大小和具有高度的化學(xué)反應(yīng)活性，兩個(gè)Cys能形成穩(wěn)定的帶有二硫（橋）鍵的胱氨酸。二硫鍵不僅可以在肽鏈內(nèi)，也可以在肽鏈間存在。同樣的一對(duì)二硫鍵能具有不同的空間取向。2.4、工藝技術(shù)----生物提取的膜分離和樹(shù)脂純化組合工藝

采用生物提取法提取縮宮素，全過(guò)程僅用到一種有機(jī)試劑，減少了環(huán)境污染

。

采用膜技術(shù)與樹(shù)脂純化相結(jié)合的工藝提取縮宮素，縮宮素的純度達(dá)到90%以上，提取率達(dá)85%以上

，達(dá)到目前生物提取法的最高水平。2014年，獲得國(guó)家20年專利保護(hù)證書(shū)。專利工藝技術(shù)2.4.1、二十年國(guó)家專利保護(hù)----生物提取縮宮素的專利生產(chǎn)工藝純度高，有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)蛋白）少貯存期內(nèi)理化生物活性穩(wěn)定

幾無(wú)溶劑殘留生物提取縮宮素注射液2.5、產(chǎn)品質(zhì)量----兩種縮宮素的產(chǎn)品純度、生物穩(wěn)定性對(duì)比化學(xué)合成縮宮素注射液×純度低，各種雜質(zhì)總量在20%-30%，受工藝影響或更高×貯存肽鏈可斷裂，貯存期內(nèi)生物活性穩(wěn)定性受到影響×合成過(guò)程存在多種有機(jī)溶劑殘留2.6、產(chǎn)品價(jià)格----各省零售價(jià)格列舉化學(xué)合成縮宮素注射液1ml：10單位，國(guó)家發(fā)改委定價(jià)，最高零售價(jià)1.50元/支。1ml：5單位，政府定價(jià)，2010年各省執(zhí)行最高零售價(jià)：廣東?。?8.0元/支安徽?。?4.4元/支江蘇省：12.6元/支江蘇省物價(jià)文件：蘇價(jià)醫(yī)【2010】125號(hào)文。零售價(jià)格的差別，是生物提取縮宮素注射液與化學(xué)合成縮宮素制劑，在起始原料、工藝技術(shù)、質(zhì)量和療效、安全性等綜合差距的體現(xiàn)。生物提取縮宮素注射液2.7、生物提取與化學(xué)合成縮宮素的比較匯總專利工藝技術(shù)顯著臨床療效更高安全性當(dāng)下的化學(xué)合成縮宮素需要升級(jí)產(chǎn)品純天然原料3.1、縮宮素的藥理作用縮宮素的藥理作用：1、選擇性激動(dòng)子宮平滑肌和乳腺的縮宮素受體：通過(guò)與該受體偶聯(lián)的G-蛋白介導(dǎo)，激活磷脂酶C（PLC）,促進(jìn)磷酸肌醇的生成，使肌細(xì)胞動(dòng)作電位下降，細(xì)胞外Ca離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加胞漿中的Ca2+濃度，使子宮平滑肌興奮收縮，引起生理或藥理效應(yīng)。子宮收縮作用與縮宮素濃度、劑量及用藥時(shí)子宮狀態(tài)有關(guān)。孕晚期子宮逐漸敏感，臨產(chǎn)時(shí)和分娩后子宮敏感性達(dá)到高峰。2、促宮頸成熟：通過(guò)激動(dòng)蛻膜縮宮素受體，誘發(fā)子宮收縮；促進(jìn)花生四烯酸生成，產(chǎn)生與釋放前列腺素，增加縮宮素敏感性。注射縮宮素的生理效應(yīng)：1、興奮子宮平滑肌：激動(dòng)子宮平滑肌的縮宮素受體，使收縮加強(qiáng)，頻率加快?？s宮素對(duì)子宮的影響具有三個(gè)特點(diǎn)：1）用藥劑量不同，子宮收縮的性質(zhì)及強(qiáng)度不同。2）對(duì)子宮不同部位平滑肌的作用不同。3）子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性受子宮生理狀態(tài)和雌激素及孕激素水平的影響。2、促進(jìn)排乳：激動(dòng)乳腺的縮宮素受體，引起乳腺腺泡周圍的肌上皮細(xì)胞收縮，可促進(jìn)排乳，但不增加排乳總量。3、升壓作用：僅限于生物縮宮素。4、其他作用：大劑量縮宮素能松弛血管平滑肌，引起血壓短暫降低；尚有輕度抗利尿作用。3.2、縮宮素與孕期婦女生理變化縮宮素的代謝縮宮素以非結(jié)合形式存在于血液循環(huán)代謝：腎臟、肝臟催產(chǎn)素酶（酪—半胱鏈）迅速降解：胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生妊娠：催產(chǎn)素酶活性增加→催產(chǎn)素清除率上升血漿中催產(chǎn)素半衰期：5-7min各種刺激調(diào)節(jié)釋放：乳房、下生殖道感覺(jué)、宮頸擴(kuò)張、雌激素（孕酮無(wú)）孕期婦女體內(nèi)縮宮素情況外周血水平比非孕期輕度增加、程度不一（“脈沖”式釋放）孕晚期≈第一產(chǎn)程第二產(chǎn)程、第三產(chǎn)程達(dá)高峰第一產(chǎn)程：外周血濃度≈VD.4-6mU/min自發(fā)宮縮中有胎兒組織產(chǎn)生（臍A.V測(cè)定）孕期婦女子宮對(duì)縮宮素敏感性對(duì)催產(chǎn)素反應(yīng)性開(kāi)始于20W反應(yīng)性快速增加于30W達(dá)高峰于足月敏感性≈平滑肌、蛻膜催產(chǎn)素受體一致受體水平達(dá)高峰----生產(chǎn)發(fā)動(dòng)時(shí)（300于非孕）受體水平稀少----宮頸子宮肌對(duì)催產(chǎn)素敏感性≠宮頸口擴(kuò)張

與子宮平滑肌縮宮素受體的結(jié)合能力強(qiáng)，親和力好，同等劑量對(duì)子宮收縮張力更大?？s短第三產(chǎn)程，產(chǎn)后2h及、24h出血量及出血發(fā)生率少。

含微量加壓素，協(xié)同止血作用。3.3.1、臨床療效----同等劑量的生物效應(yīng)生物提取縮宮素注射液觀察組：靜滴生物提取縮宮素20U對(duì)照組：靜滴化學(xué)合成縮宮素20U3.3.2、臨床療效----臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析3.4.1、臨床用藥安全----化學(xué)合成縮宮素心血管：心律失常、大劑量應(yīng)用時(shí)可引起低血壓、頭痛（個(gè)別高血壓）腎臟：輸液過(guò)多過(guò)快會(huì)產(chǎn)生抗利尿作用，嚴(yán)重者發(fā)生水中毒、肺水腫

胎兒和新生兒：用藥致宮縮過(guò)強(qiáng)、宮縮過(guò)頻、產(chǎn)程加快，可造成胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒黃疸過(guò)敏：對(duì)縮宮素有高度敏感者，發(fā)生過(guò)敏、惡心、嘔吐無(wú)：雜鍵干擾，化學(xué)合成物中存在小量殘余肽鏈片段產(chǎn)生的副作用

有：穩(wěn)定的二硫鍵-S-S-形成的縮宮素環(huán)肽結(jié)構(gòu)，保證提取縮宮素穩(wěn)定的生物活性和與受體結(jié)合的親和力有：微量升壓素，與縮宮素具有協(xié)同止血作用，同時(shí)減少低血壓的發(fā)生3.4.2、臨床用藥安全----

生物提取縮宮素3.5、縮宮素引產(chǎn)液體（溶媒）5%GS、10%GS生理鹽水、平衡液（通常采用7號(hào)針頭或輸液泵）推薦：生理鹽水、平衡液理由：GS總量與催產(chǎn)素劑量和臍血Na+水平負(fù)相關(guān)

5%GS1000ml+催產(chǎn)素5u……

孕婦、新生兒血Na下降，滲透壓下降液>2000ml時(shí)更明顯新生兒低Na→新生兒黃疸增加3-4倍低鈉新生兒黃疸發(fā)生率比正常血鈉水平新生兒高3.5倍。因此，當(dāng)輸液量大于1000ml時(shí)應(yīng)加適當(dāng)含鈉溶液，以防新生兒低鈉血癥的發(fā)生。3.6.1、臨床使用----適應(yīng)癥催產(chǎn)、引產(chǎn)（加強(qiáng)產(chǎn)力）：小劑量

用于無(wú)產(chǎn)道障礙而宮縮無(wú)力的難產(chǎn)、死胎、過(guò)期妊娠、患心臟病及肺結(jié)核需提前終止妊娠者產(chǎn)后子宮收縮：大劑量

用于產(chǎn)后宮縮乏力-迅速引起子宮強(qiáng)直性收縮，壓迫子宮內(nèi)肌層血管而止血產(chǎn)后止血和子宮復(fù)原婦科應(yīng)用：

用于一些婦科手術(shù)時(shí)如子宮肌瘤剝除術(shù)中的宮壁注射止血等3.6.2、臨床使用----用藥途徑產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)用藥途徑---靜脈滴注

不可肌注不可穴位注射不可鼻粘膜

產(chǎn)后用藥途徑----靜脈滴注(肘靜脈、臍靜脈)

肌注(臀、宮體)

穴位注射鼻粘膜（滴鼻）3.6.3、臨床使用----習(xí)慣用法用量流產(chǎn)后A、藥物流產(chǎn)：肌肉注射，10~20單位/天，連用3-5天。B、人工流產(chǎn)：靜脈滴注，20單位/次（20單位加入5～10%葡萄糖液500ml靜滴）

剖宮產(chǎn)術(shù)

子宮壁肌注20單位,再給予平衡液500ml+20U縮宮素產(chǎn)后出血A、肌注：每次10單位肌注，每天3次，連用3~4天B、靜滴：20單位加入5～10%葡萄糖液500ml靜滴產(chǎn)前使用縮宮素引產(chǎn)或催產(chǎn)時(shí)，進(jìn)行靜脈注射的護(hù)理人員應(yīng)該于床旁特別強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)：告知所用藥品屬于特殊藥品，孕婦及家屬不能自行調(diào)整輸液滴速；一旦孕婦在輸液過(guò)程中有腹部持續(xù)劇烈疼痛，寒戰(zhàn)胸悶、呼吸困難、不明原因的嗆咳（羊水栓塞）等不適時(shí)要及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員；給孕婦注射后應(yīng)告知值班醫(yī)生及助產(chǎn)士，同時(shí)應(yīng)注意“小劑量、慢滴速”的用藥原則。3.6.4、臨床使用建議----產(chǎn)前使用注意事項(xiàng)

下列情況應(yīng)立即停用：

痙攣性子宮收縮胎心監(jiān)護(hù)有異常者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)（皮疹、惡心、嘔吐、胸悶）

10分鐘內(nèi)宮縮超過(guò)5次、宮縮持續(xù)1分鐘以上3.6.5、臨床使用建議----立即停用注意事項(xiàng)3.6.6、臨床使用----產(chǎn)中、產(chǎn)后及非生產(chǎn)使用注意事項(xiàng)確定不是多胎,宮內(nèi)已無(wú)胎兒時(shí)才可以使用縮宮素如果在產(chǎn)程中使用了縮宮素,在產(chǎn)后2小時(shí)內(nèi)要用縮宮素維持,以免子宮松弛性出血.用于宮縮乏力,縮宮素總量不超過(guò)60U,如果不止血,應(yīng)再次分析出血原因；縮宮素不稀釋而直接靜脈推注,有引起冠狀動(dòng)脈收縮,心跳驟停的危險(xiǎn)。3.7、生物縮宮素滴鼻催乳與母乳喂養(yǎng)100年前的歷史發(fā)現(xiàn)及滴鼻方法1910年[2]：奧特（Ott）和斯科特（Scott）首個(gè)描述垂體后葉素（縮宮素）催乳療效。1911年：和謝弗（Schafer）和Mackenzie描述[3]并發(fā)表垂體后葉素（縮宮素）催乳效果。生物縮宮素滴鼻催乳的具