2020地中海貧血妊娠期管理專家共識(shí)(完整版)

2020地中海貧血妊娠期管理專家共識(shí)（完整版）地中海貧血（thalassaemia，簡稱地貧）是指由珠蛋白基因缺陷（突變、缺失）導(dǎo)致的一種或多種珠蛋白肽鏈合成障礙引起的遺傳性溶血性貧血，是臨床上最常見的單基因遺傳病之一。全世界每年有超過5萬名地貧患兒出生[1]。地貧好發(fā)于地中海沿岸、非洲和東南亞地區(qū)，具有明顯的種族特征和地域分布差異。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國重型和中間型地貧患者約有30萬人，地貧基因攜帶者高達(dá)3000萬人，長江以南為高發(fā)區(qū)，尤以兩廣地區(qū)最為嚴(yán)重，廣西和廣東地區(qū)地貧基因攜帶率分別高達(dá)20%和10%。近年來，隨著人口遷徙和南北通婚日益增多，地貧基因攜帶者呈現(xiàn)向北蔓延趨勢(shì)，地貧防控不再局限于南方地區(qū)[2]。地貧基因攜帶者非孕期會(huì)呈現(xiàn)不同程度的貧血，妊娠不僅會(huì)加重貧血程度，還會(huì)導(dǎo)致與貧血相關(guān)的產(chǎn)科合并癥與并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；若夫妻雙方均為同型地貧基因攜帶者，生育重型地貧患兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。開展育齡夫婦地貧基因的規(guī)范篩查并對(duì)攜帶者進(jìn)行規(guī)范管理是控制重型地貧患兒出生和改善母兒結(jié)局的重要措施。在參考國際地貧聯(lián)合會(huì)和英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（RoyalCollegeofObstetriciansandGynecologists,RCOG）相關(guān)指南、中華醫(yī)學(xué)會(huì)“非輸血依賴型地貧診斷與治療中國專家共（2018年版”及最新臨床研究文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上制定本共識(shí)，旨在為地貧的產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷及妊娠期管理提供指導(dǎo)[3]。本指南采用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)見表1。一、地貧概述問題1血紅蛋白的基本結(jié)構(gòu)和發(fā)育類型是如何變化的？紅細(xì)胞中的血紅蛋（hemoglobin,Hb是由2對(duì)珠蛋白（一對(duì)-類珠蛋白鏈和一對(duì)非-類珠蛋白鏈）組成的四聚體。-珠蛋白基因簇定位于16號(hào)染色體包含1個(gè)胚胎期表達(dá)基、2個(gè)胎兒期和成人期表達(dá)基因（2和1）；-珠蛋白基因簇定位于11號(hào)染色體，包含1個(gè)胚胎期表達(dá)基因（ε）、2個(gè)胎兒期表達(dá)基因（Gγ和Aγ）以及2個(gè)成人期表達(dá)基因（β和δ）。珠蛋白鏈配對(duì)后形成Hb，在胚胎、胎兒和成人期依次出現(xiàn)以下主要類型的Hb[4]。見表2。問題2常見地貧分類有哪些？根據(jù)珠蛋白基因缺陷累及珠蛋白鏈的類型，地貧可分為--γ-、-、-等類別，本共識(shí)僅討論最常見的-和-地貧[5]。1α-地貧1條16號(hào)染色體上有2個(gè)-珠蛋白基因（2和1基因），表型以“α/”表述；正常人有4個(gè)-珠蛋白基因，以“α/表述。當(dāng)-珠蛋白基因出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)缺陷，會(huì)導(dǎo)致-地貧。多數(shù)-地貧是由基因缺失引起的少數(shù)由基因突（包括單核苷酸替換或寡核苷酸缺失/插入）引起。2和1基因的表達(dá)分別占整個(gè)-珠蛋白產(chǎn)量的2/3和1/3，因此2基因缺陷比1基因缺陷具有更嚴(yán)重的影響[6]-珠蛋白基因缺陷的表型有3類[5,7]（1+-地貧：缺失1個(gè)α（-/），已報(bào)道的+缺失有10余種，以-3.7和-4.2最常見[8]；（2）0-地貧：缺失2個(gè)α基因（--/），已報(bào)道的0缺失超過40種[8]，最常見的是--SEA/和--THAI/（3）非缺失型突（T/T/：已發(fā)現(xiàn)至少90種非缺失突變，其中發(fā)生在1基因的表示為ααT/發(fā)生在2基因的表示為T/目前已知的非缺失型突（包括CSα、QSα和WSα）大多數(shù)發(fā)生在功能較強(qiáng)的2基因，因此可導(dǎo)致與0-地貧類似的貧血特征[9]。常見的-地貧的基因突變及表型見表3。2β-地貧1條11號(hào)染色體上有1個(gè)-珠蛋白基因正常人共有2個(gè)-珠蛋白基因多數(shù)-地貧是由基因突變引起目前全世界已發(fā)現(xiàn)近300種基因突變，以點(diǎn)突變、小的缺失或插入為主，在中國南方人群中發(fā)現(xiàn)52種點(diǎn)突變突變類型有種族和地域差異β-珠蛋白基因缺陷的表型可分為2類：（1）0：-珠蛋白肽鏈缺失；（2）+：-珠蛋白肽鏈合成減少。常見的17種-地貧的基因突變及表型見表4。問題3-、β-地貧的基因型和臨床表現(xiàn)有哪些？推薦及共識(shí)3-1地貧的基因型與臨床表現(xiàn)具有一定相關(guān)性，不同基因型會(huì)呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。（推薦等級(jí)：C）3-2根據(jù)臨床表現(xiàn)-地貧可分為靜止型輕型中間型重型；-地貧可分為輕型、中間型、重型。（推薦等級(jí)：C）-和-珠蛋白基因非等量表達(dá)破壞了-和-珠蛋白鏈的平衡，血紅蛋白亞基不平衡的程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比。臨床上，地貧可表現(xiàn)出從無癥狀到致死性的廣泛表型譜系[10]-地貧的臨床表現(xiàn)程度隨著-珠蛋白基因缺陷數(shù)量增加而加重臨床上由輕到重可分為靜止型、輕型、中間型和重型[10-11]。見表5。-地貧的臨床表現(xiàn)程度主要取決于基因型，由輕到重可分為輕型、中間型和重型[10-11]。見表6。二、地貧的篩查和診斷問題4妊娠期如何篩查和診斷地貧？4-1地貧的篩查應(yīng)該在妊娠前或在妊娠早期進(jìn)行。（推薦等級(jí)：C）4-2地貧篩查項(xiàng)目包括血常規(guī)和血紅蛋白成分分析，初步判斷是否為地貧基因攜帶者以及攜帶的類型。（推薦等級(jí)：C）4-3地貧的診斷分型需要通過基因檢測確定（推薦等級(jí)C）篩查時(shí)機(jī)：地貧的篩查應(yīng)該在妊娠前或在妊娠早期進(jìn)行。特別是夫妻一方或雙方來自具有較高攜帶風(fēng)險(xiǎn)的種族或地區(qū)，應(yīng)在婚前或計(jì)劃妊娠前進(jìn)行地貧和血紅蛋白病的篩查。詳細(xì)的地貧篩查和診斷流程見附錄1。篩查方法：地貧表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，攜帶者的篩查可先行血常規(guī)、血紅蛋白電泳或血紅蛋白高效液相色譜檢查[12]。血常規(guī)是篩查地貧最簡單和基礎(chǔ)的檢查Hb正?；虿煌潭认陆?、MCV＜82fl、MCH＜27pg提示地貧篩查陽性，需要進(jìn)一步排查[13]。-地貧的血紅蛋白成分分析多為HbA2＜2.5%，-地貧則HbA2＞3.5%。結(jié)合血常規(guī)和HbA2的含量可初步判斷是否為地貧攜帶者以及攜帶的類型。診斷方法：如夫妻雙方或一方為可疑地貧基因攜帶者，應(yīng)進(jìn)一步行基因檢測以明確診斷和分型。為避免漏診，建議有條件者同時(shí)行-地貧和β-地貧基因檢測（尤其是HbA2升高者）；僅為MCV＜82fl和/或MCH＜27pg，也應(yīng)進(jìn)行地貧基因檢測，并同時(shí)檢測血清鐵蛋白，排除缺鐵性貧血。問題5如何對(duì)地貧患者進(jìn)行遺傳咨詢？5-1夫妻雙方均為已知的同型地貧基因攜帶者，應(yīng)在妊娠前或妊娠早期轉(zhuǎn)診至有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院進(jìn)行遺傳咨詢。（推薦等級(jí)：C）地貧患者遺傳咨詢的主要目的是評(píng)估子代患重型地貧的風(fēng)險(xiǎn)，避免重型地貧（HbBart's水腫胎和重型-地貧）患兒的出生。遺傳咨詢的內(nèi)容包括評(píng)估子代患地貧的概率，并給出相應(yīng)建議。例如夫妻雙方均為0的雜合子（--/，則子代為0的雜合子（--/、HbBart's水腫胎（--/--）和正常（α/）的概率分別為1/2、1/4、1/4；夫妻雙方均為-地貧雜合子（如β0/β），則子代為β0/β雜合子、0/β0純合子和正常（β/β）的概率分別為1/21/41/4。因此，當(dāng)夫妻雙方為同型地貧基因攜帶者時(shí)，子代患重型地貧的風(fēng)險(xiǎn)增加。此部分人群建議在妊娠前行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD）或在自然妊娠后盡早行產(chǎn)前診斷。中間型地貧可根據(jù)基因型和既往先證者病情推測子代的預(yù)后，如為臨床表現(xiàn)較輕的中間型地貧，應(yīng)做好充分知情告知；如臨床表現(xiàn)為中、重度貧血的中間型地貧，在征求夫妻雙方意愿的基礎(chǔ)上可考慮行產(chǎn)前診斷[10,14]。問題6對(duì)地貧高風(fēng)險(xiǎn)胎兒應(yīng)進(jìn)行哪些產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷？6-1應(yīng)對(duì)夫妻雙方均為同型地貧基因攜帶者的子代進(jìn)行重型地貧風(fēng)險(xiǎn)的篩查。（推薦等級(jí)：C）6-2胎兒頸項(xiàng)透明層厚度、胎兒心胸比、胎盤厚度可作為HbBart's水腫胎的篩查指標(biāo)，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測可用于識(shí)別HbBart's水腫胎。（推薦等級(jí)：C）6-3產(chǎn)前診斷是確診胎兒有無地貧及其分型的金標(biāo)準(zhǔn)。（推薦等級(jí)：C）如夫妻雙方均為同型地貧基因攜帶者，妊娠后應(yīng)盡早給予遺傳咨詢，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并提供產(chǎn)前診斷的建議。重型-地貧的胎兒于妊娠中晚期在宮內(nèi)可出現(xiàn)全身水腫、肝脾腫大等，因此超聲軟指標(biāo)在篩查HbBart's水腫胎方面有一定的臨床價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早、中期超聲測量胎兒頸項(xiàng)透明層厚度、胎兒心胸比、胎盤厚度和大腦中動(dòng)脈峰值流速可以早期預(yù)測HbBart's水腫胎[15-17]新近研究表明無創(chuàng)產(chǎn)前檢測可用于識(shí)別HbBart's水腫胎[18]，該雜交捕獲的富集技術(shù)和半導(dǎo)體測序平臺(tái)檢測致病基因，通過貝葉斯算法進(jìn)行胎兒基因分型，從而識(shí)別HbBart's水腫胎；結(jié)果顯示此方法檢測HbBart's水腫胎的靈敏度為100%，特異度為99.31%。無創(chuàng)產(chǎn)前檢測聯(lián)合妊娠早、中期超聲軟指標(biāo)有望減少有創(chuàng)操作以及相關(guān)母體并發(fā)癥的發(fā)生，為后續(xù)的產(chǎn)前診斷策略提供依據(jù)。產(chǎn)前診斷仍是確診胎兒地貧及其分型的金標(biāo)準(zhǔn)。目前可通過絨毛活檢取樣術(shù)、羊膜腔穿刺術(shù)、臍帶血穿刺術(shù)等有創(chuàng)操作獲取胎兒標(biāo)本，進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。三、地貧患者的孕前和孕期管理問題7如何對(duì)地貧患者進(jìn)行孕前保健？7-1中間型或重型地貧患者在計(jì)劃妊娠前應(yīng)篩查有無終末器官損傷并處理并發(fā)癥。建議篩查糖尿病、甲狀腺疾病，完善超聲心動(dòng)圖、心電圖及肝膽胰脾超聲檢查。（推薦等級(jí)：C）7-2中間型或重型地貧患者鐵負(fù)荷情況可通過血清鐵蛋白MRI肝臟鐵濃度和心臟鐵濃度測定進(jìn)行評(píng)估。（推薦等級(jí)：C）輕型地貧患者臨床上多無貧血癥狀或癥狀輕微，非孕期一般不需特殊處理。中間型、重型地貧患者因胰島素抵抗、遺傳因素和自身免疫及鐵誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞功能不全[19]，可能會(huì)合并糖代謝異常。由于糖化血紅蛋白可被輸血稀釋而降低，因此建議將血清果糖胺作為中間型或重型地貧患者監(jiān)測血糖的首選。合并糖尿病者孕前需將血糖控制在良好范圍。此外，中間型、重型地貧患者如孕前已知甲狀腺功能減退，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)治療[20]。中間型、重型地貧患者在計(jì)劃妊娠前應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和心電圖檢查了解心臟結(jié)構(gòu)與功能及有無與鐵相關(guān)的心肌病和心律失常。同時(shí)行超聲檢查評(píng)估肝臟、膽囊以及脾臟情況，排查有無肝硬化和膽石癥血清鐵蛋白MRI肝臟鐵濃度和心臟鐵濃度測定可評(píng)估該類患者鐵負(fù)荷情況，如果肝臟鐵濃度超過目標(biāo)范圍，則孕前需要祛鐵治療減輕肝臟鐵負(fù)荷，否則心臟鐵負(fù)荷、妊娠期輸血鐵負(fù)荷和鐵過載相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加。問題8地貧患者孕前和孕期可選擇哪些藥物？8-1中間型或重型地貧患者應(yīng)在計(jì)劃妊娠前3個(gè)月停用鐵螯合劑地拉羅司和去鐵酮。去鐵胺可在妊娠20周后使用。（推薦等級(jí)：C）8-2建議所有類型的地貧患者在計(jì)劃妊娠前3個(gè)月開始補(bǔ)充葉酸5mg/d。（推薦等級(jí)：A）8-3地貧合并缺鐵性貧血者，建議同時(shí)補(bǔ)充鐵劑。（推薦等級(jí)：C）中間型或重型地貧患者在孕前行祛鐵治療可以降低體內(nèi)鐵負(fù)荷并減少終末器官損傷。常用的鐵螯合劑有去鐵胺、地拉羅司和去鐵酮，地拉羅司和去鐵酮建議在計(jì)劃妊娠前3個(gè)月停用。去鐵胺的半衰期短，在誘導(dǎo)排卵治療期間使用是安全的，但由于缺乏足夠數(shù)據(jù)證實(shí)其在妊娠早期使用的安全性，建議在妊娠20周后低劑量使用[21]。許多研究證實(shí)，從孕前3個(gè)月起每日補(bǔ)充0.4~0.8mg葉酸可預(yù)防神經(jīng)管缺陷有高危因素者每日補(bǔ)充量可增至5mg[22-24]。地貧患者對(duì)葉酸的需求更高，建議所有患有地貧的女性均需要在計(jì)劃妊娠前3個(gè)月開始每日補(bǔ)充5mg葉酸以預(yù)防神經(jīng)管缺陷[3,25-26]。輕型地貧通常不需要治療，然而與造血有關(guān)的微量元素，如維生素B12、葉酸或鐵缺乏，可能會(huì)使患者合并缺鐵或其他營養(yǎng)不良性貧血。通過檢查鐵蛋白水平確診為缺鐵性貧血者，及時(shí)補(bǔ)充鐵劑，防止發(fā)生與缺鐵性貧血相關(guān)的母兒合并癥。問題9如何對(duì)地貧患者進(jìn)行孕期管理？9-1輕型地貧孕婦遵從孕期保健指南定期復(fù)查血常規(guī)。（推薦等級(jí)：C）9-2重型地貧患者孕期要評(píng)估糖代謝甲狀腺和心臟功能（推薦等級(jí)：C）9-3中間型和重型地貧患者孕期并發(fā)嚴(yán)重貧血時(shí)可予輸血治療。（推薦等級(jí)：C）9-4中間型和重型地貧患者孕期要做好深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防。（推薦等級(jí)：C）輕型地貧患者多無臨床癥狀，妊娠后可按照孕期保健指南定期復(fù)查血常規(guī)補(bǔ)充相關(guān)微量元素重型地貧患者的腸道鐵吸收增加，且輸血等因素導(dǎo)致鐵超負(fù)荷，因此母體心肌病以及胎兒生長受限的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于孕期暫停或減少祛鐵治療，重型地貧孕婦可能會(huì)出現(xiàn)新的內(nèi)分泌疾病，如糖尿病、甲狀腺功能減退和甲狀旁腺功能減退癥[27-28]因此患有地貧合并糖尿病的孕婦有條件者可每月評(píng)估血清果糖胺濃度，所有重型地貧孕婦都應(yīng)在妊娠28周行心臟功能的評(píng)估，并適時(shí)復(fù)查。甲狀腺功能減退癥患者妊娠期間應(yīng)給予相應(yīng)治療并監(jiān)測甲狀腺功能。重型地貧患者孕期Hb多低于60g/L，需要少量多次輸血治療，以使Hb＞80g/L中間型地貧患者孕期Hb多在60~80g/L，應(yīng)結(jié)合貧血程度和患者癥狀綜合考慮是否需輸血治療，治療目標(biāo)與重型地貧相同。脾切除術(shù)后的中間型或重型地貧患者因體內(nèi)存在異常的紅細(xì)胞碎片，血液處于高凝狀態(tài)，當(dāng)合并血小板計(jì)數(shù)升高時(shí)，靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，要加強(qiáng)健康宣教和鼓勵(lì)采用物理預(yù)防措施。若血小板計(jì)數(shù)超過600×109/L可同時(shí)給予低分子量肝素或低劑量阿司匹林預(yù)防血栓形成[29]。問題10如何對(duì)地貧患者進(jìn)行產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后管理？10-1地貧不是剖宮產(chǎn)的指征。（推薦等級(jí)：C）10-2地貧患者的分娩時(shí)機(jī)依據(jù)貧血程度和產(chǎn)科指征決定。（推薦等級(jí)：C）10-3積極處理第三產(chǎn)程以預(yù)防產(chǎn)后出血。（推薦等級(jí)：A）10-4新生兒出生時(shí)予常規(guī)護(hù)理，不須即刻監(jiān)測血常規(guī)。（推薦等級(jí)：C）10-5產(chǎn)后常規(guī)檢測Hb水平，加強(qiáng)貧血管理（推薦等級(jí)C）地貧患者可陰道試產(chǎn)，單純地貧不是剖宮產(chǎn)指征。關(guān)于分娩時(shí)機(jī)2014年RCOG指南建議根據(jù)地貧患者的產(chǎn)科情況決定終止妊娠時(shí)機(jī)[3,25]。沒有產(chǎn)科合并癥/并發(fā)癥的輕型地貧孕婦可期待至自然臨產(chǎn)，若孕周≥41周可考慮催引產(chǎn)；有產(chǎn)科合并癥/并發(fā)癥的輕型地貧孕婦依據(jù)相應(yīng)的高危因素來決定分娩時(shí)機(jī)。中間型和重