2020年世界過敏組織嚴重過敏反應指南解讀(全文)

2020）世界過敏組織(WAO)是由84個國家和地區(qū)過敏和臨床免疫協(xié)會組成的國際聯(lián)盟，自2011年開始在WAOJournal發(fā)表嚴重過敏反應指南，并經(jīng)常進行證據(jù)更新最近一版證據(jù)更新為2015年[1,,3,4,]現(xiàn)就該指南的內(nèi)容進行解讀。1嚴重過敏反應的定義及流行病學世界范圍，嚴重過反應通定義為"一嚴危的身系統(tǒng)性超敏反應"和"一種嚴重速發(fā)并可能導致死亡的過敏反應"[6,,8]普通人群中嚴重過敏反應的實際發(fā)生率尚不清楚，但嚴重過敏反應并不罕見，且發(fā)病率在上升。一些研究顯示，5～14歲的兒童較≤4歲的兒童增長更明顯但0～4歲兒童的住院率最高[9,1]基于國際研究的終生患病率(即出生后曾經(jīng)歷嚴重過敏反應的人群比例)為0.05%～2.00%[11]。據(jù)美國對1000例患突發(fā)疾病累及包括呼吸和/或心血管系統(tǒng)在內(nèi)的至少2個器官系統(tǒng)并感到生命受到威脅且接受住院治療的成人人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，癥狀提示嚴重過敏反應的風險至少為1.%。同樣來自美國的數(shù)據(jù)顯示，2000年至2009年，18歲以下兒童因食物誘發(fā)嚴重過敏反應的住院率增長了倍以上[5]目前我國尚缺少國內(nèi)大范圍嚴重過敏反應流行病學數(shù)據(jù)報道。2重度或致命性嚴重過敏反應的危險因素或加重嚴重過敏反應的協(xié)同因素世界范圍內(nèi)重度或致死性嚴重過敏反應的患者危險因素相似，包括年齡相關(guān)因素[1,13,14](在青少年中發(fā)生嚴重和/或致命過敏反應的風險增加)、伴隨疾病如哮喘和其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病[15,16,17]、心血管疾病[,1,20]、肥大細胞增多癥[21]或克隆性肥大細胞疾病[22,23]和嚴重的過敏性疾病(如變應性鼻炎)[]。同時服用某些種類藥物，如-腎上腺受體阻滯劑和腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)亦可增加風險[,2,25,26,27加重嚴重過敏反應的協(xié)同因素同樣很普遍，在這些因素中，研究較為成熟的是運動誘發(fā)嚴重過敏反應，常伴隨同時攝入某種特定食物(如小麥/－5醇溶蛋白、芹菜或貝類)；少見情況下，亦可伴隨同時攝入酒精、非甾體類抗炎藥(NSAID)[28,2,30,31]。其他協(xié)同因素包括上呼吸道感染和其他并發(fā)的急性感染、發(fā)熱、情緒壓力、旅行或打亂生活規(guī)律和女性的月經(jīng)前狀態(tài)等[7,2,32]。3嚴重過敏反應的觸發(fā)因素食物是嬰兒、兒童、青少年和青年人最常見的過敏反應觸發(fā)因素。根據(jù)對34項研究數(shù)據(jù)的薈萃分析報告，每年食品引起過敏反應的發(fā)生率在所有年齡段為0.14%在～4歲的兒童中為7%[3觸發(fā)的食物依當?shù)仫嬍沉晳T、特異性食物暴露和食物制備的方式而不同：在北美以及歐洲和亞洲的一些國家，牛奶、雞蛋、花生、樹堅果、貝類和魚是常見的食物觸發(fā)因素；在亞洲，蕎麥、鷹嘴豆、大米和燕窩羹可能是觸發(fā)因素[34]。我國對嚴重過敏反應門診患者的回顧性研究表明，食物為嚴重過敏反應的最占77%中41%為谷物致敏；不同年齡常見致敏食物不同，～3歲為牛奶，4～9歲為水果/蔬菜，1～17歲青少年中及1～50歲成人為小麥[35]。另有研究顯示，誘發(fā)嚴重過敏反應的食物中最常見的為小麥，常由運動誘發(fā)，青少年(1～17歲)相比成人(≥18歲)，蔬菜/水果和豆/花生的比例顯著增高且并發(fā)吸入物致敏的比例顯著高于成人主要為花粉致敏，提示在青少年花粉癥患者中，應注意有無植物類食物過敏癥狀[36]。昆蟲叮咬和藥物是中老年人相對較為常見的觸發(fā)因素，昆蟲物種依地域而異，因此，暴露于不同種類昆蟲叮咬的概率和發(fā)生嚴重過敏反應的風險亦有所不同[3,38,39,4]。藥物是世界范圍內(nèi)觸發(fā)嚴重過敏反應的常見因素[4,42]，最常見的為抗生素NSAID和神經(jīng)肌肉阻滯劑(NMBA)藥物引起的過敏反應尚未得到充分認識，但僅憑病史判斷過敏反應又可導致過度診斷。皮膚測試對-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有效，但對其他抗生素和其他藥物無效。結(jié)合過敏病史和皮膚測試進行評估可以排除90%～95%有青霉素過敏史的患者對青霉素產(chǎn)生急性過敏反應的可能性，這可在很大程度上節(jié)約醫(yī)療成本[43]。嚴重過敏反應同樣可以由化療藥物觸發(fā)，如卡鉑和多柔比星，亦可由生物制劑觸發(fā)，如某些單克隆抗體。另外，嚴重過敏反應可由藥物制劑當中的雜質(zhì)如肝素中的多硫酸軟骨素和草藥配方觸發(fā)[44,45]相對常見觸發(fā)嚴重過敏反應的診斷性藥物制劑包括造影劑[4,4]和醫(yī)學染料如熒光素除如NMBA變應原皮膚試驗(尤其皮內(nèi)試驗)、食物或藥物激發(fā)試驗、變應原特異性免疫治療和藥物脫敏均有潛在觸發(fā)嚴重過敏反應的可能[3,41,42,48,49]。北京協(xié)和醫(yī)院對門診患者12次嚴重過敏反應發(fā)作的回顧性病例分析結(jié)果顯示%嚴重過敏反應由藥物誘發(fā)其中前3位依次為中藥(37%)抗生素(24%和解熱鎮(zhèn)痛類藥物(16%)[35]另有來自我國藥物監(jiān)管系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，藥物誘發(fā)嚴重過敏反應的前位為抗生素(38.4%)、造影劑(11.9%)、中藥注射劑(10.9%)和化療藥物(10.3%)[5]。天然乳膠也是醫(yī)院和社區(qū)潛在可觸發(fā)嚴重過敏反應的因素之一，如醫(yī)院中的面罩、氣管插管等醫(yī)療器械，社區(qū)中，如嬰兒安撫奶嘴、氣球等物品均含有天然乳膠。當依靠詳細的病史詢問、變應原皮膚試驗、明顯可知和潛在隱藏的變應原觸發(fā)物血清免疫球蛋白(Ig)E水平檢測及對有指征的患者行醫(yī)療監(jiān)護下激發(fā)試驗后，仍不能確定觸發(fā)物，則診斷為特發(fā)性嚴重過敏反應[,5,52]4臨床診斷嚴重過敏反應的診斷主要基于詳細的病史采集，包括所有暴露史的信息和癥狀發(fā)生前數(shù)小時的經(jīng)歷，如運動、處方藥、非處方藥和軟性毒品、酒精的攝入、急性感染如感冒、情緒壓力、旅行或其他打破常規(guī)及女性月經(jīng)前狀態(tài)。診斷的關(guān)鍵涉及發(fā)作形式的識別，突然發(fā)作的特征性癥狀，暴露于已知或潛在觸發(fā)物后數(shù)分鐘至數(shù)小時出現(xiàn)的體征，通常癥狀和體征在接下來的數(shù)小時內(nèi)迅速進展[7,51]，嚴重過敏反應的特征性癥狀和體征見表，臨床診斷標準見表2。表嚴重過敏反應的癥狀和體征Table1Symptomsandsignsofanaphylaxis表嚴重過敏反應的臨床診斷標準Table2Clinicalcriteriafordiagnosinganaphylaxis、精神疾病如抑郁、濫用藥物、自閉癥、注意缺陷多動障礙或認知障礙等疾病者，有可能對嚴重過敏反應的觸發(fā)物和癥狀意識減弱[4]。在任何年齡段，同時服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，如鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗抑郁藥和一代抗組胺藥均可能干擾嚴重過敏反應觸發(fā)物和癥狀的識別，亦可干擾描述癥狀的能力。應注意兒童嚴重過敏反應的特殊性。發(fā)生在嬰兒的嚴重過敏反應有時難以識別，嬰兒不會描述癥狀，且嚴重過敏反應的某些體征亦可為嬰兒的日常表現(xiàn)，如哭鬧后面紅和發(fā)聲困難、喂養(yǎng)后反流和便失禁。健康嬰兒相較年齡較大兒童和成人血壓更低，靜息心率更快，因此，應采用適宜年齡的標準判定低血壓和心動過速[12](表)。5實驗室檢查5.1嚴重過敏反應觸發(fā)物的確定嚴重過敏反應的觸發(fā)物可通過詳細詢問急性發(fā)作相關(guān)病史，并對可疑觸發(fā)物進行變應原皮膚試驗和/或血清變應原特異性IgE水平測定明確最佳檢測時間通常為急性發(fā)作3～4周。病史高度懷疑而檢測陰性的患者應在數(shù)周或數(shù)月后復測。對于病史不清、檢測陰性或食物依賴運動誘發(fā)嚴重過敏反應、藥物及生物制劑誘發(fā)嚴重過敏反應的患者，可在醫(yī)療監(jiān)護下進行激發(fā)試驗，以幫助評估未來再次發(fā)生嚴重過敏反應的風險。5.2其他實驗室檢查昆蟲叮咬或注射藥物引發(fā)嚴重過敏反應及血壓降低患者通常血清類胰蛋白酶水平升高。然而，其在由食物觸發(fā)和血壓正常的嚴重過敏反應患者中通常在正常范圍[52]。嚴重過敏反應發(fā)作期間對血清類胰蛋白酶水平進行系列測量較單一時點測量更有價值。需要注意的是類胰蛋白酶或組胺水平正常并不能排除嚴重過敏反應的臨床診斷[29,30,53]。其他炎性介質(zhì)如組胺、血小板活化因子(PAF)、前列腺素D(PGD2和白三烯E4亦可在嚴重過敏反應發(fā)生時升高。近年亦有關(guān)于嚴重過敏反應外周血白細胞調(diào)控基因的研究，目的在于明確引起嚴重過敏反應癥狀、體征放大的可能極聯(lián)介質(zhì)。6鑒別診斷主要應與急性哮喘暈厥和焦慮/恐慌發(fā)作鑒別[,4,5,54,5,5急性重度哮喘發(fā)作有時不易與嚴重過敏反應鑒別，因喘息、咳嗽和氣促均可發(fā)生于哮喘和嚴重過敏反應；然而，瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、腹痛和低血壓在急性哮喘中很少發(fā)生。因瀕死感、呼吸急促、面紅、心動過速和胃腸道癥狀亦均可出現(xiàn)在焦慮/恐慌發(fā)作和嚴重過敏反應而蕁麻疹血管性水腫喘息和低血壓在焦慮/恐慌發(fā)作中很少出現(xiàn)暈厥同樣可與嚴重過敏反應混淆，因血壓下降亦可出現(xiàn)于暈厥和嚴重過敏反應；但暈厥通常伴蒼白和出汗，而不伴蕁麻疹、面紅、呼吸和消化系統(tǒng)癥狀，可以躺臥休息緩解[,46,51]此外餐后綜合征過量內(nèi)源性組胺綜合征綜合征、非器質(zhì)性疾病和其他疾病均應與嚴重過敏反應相鑒別[7,4,5]。7嚴重過敏反應的處理嚴重過敏反應的處理包括基礎治療(表)療設備配備等(表)。在對患者進行快速評估后，如可能，去除觸發(fā)因素(如停止靜脈應用診斷或治療性藥物)，迅速評估患者的循環(huán)、呼吸道、呼吸、精神狀態(tài)和皮膚狀況，并估算體質(zhì)量。同時立刻打電話求助，大腿中部前外側(cè)肌內(nèi)注射腎上腺素將患者置于仰臥位(如患者有呼吸窘迫或嘔吐將患者置于舒服的體位)，抬高下肢。在任意時點如有指征，給予輔助給氧，插入靜脈導管，給予靜脈液體復蘇，以連續(xù)胸外按壓開始心肺復蘇，密切監(jiān)測患者血壓、心率和心功能、呼吸狀態(tài)和氧合狀況，獲取心電圖，如可能，開始連續(xù)非侵入性監(jiān)測[7,46,5,54,55,56,57,58,5,6,61,6,6](表、表，圖)。圖2歲以內(nèi)嬰幼兒嚴重過敏反應初始治療流程圖Figure1Basicmanagementofanaphylaxisinchildrenyoungerthan2yearsold表嚴重過敏反應的基礎治療aTable3Basicmanagementofanaphylaxisa表嚴重過敏反應藥物治療、輔助措施及醫(yī)療設備Table4Medications,supplies,andequipmentforanaphylaxistreatment7.1腎上腺素劑量和給藥途徑腎上腺素應在診斷或強烈懷疑嚴重過敏反應時，即刻在大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射，∶1000(1mg/mL)0.01mg/kg，成人最大劑量0.5m，兒童最大劑量0.3mg[51,58,59,60]。根據(jù)發(fā)作的嚴重度和對首劑注射的反，需隔5～對1～2劑腎上腺素肌內(nèi)注射可有治療反應，然而有時需要2劑以上的劑量[64,6,66,6]。腎上腺素在嚴重過敏反應治療中的作用是不可替代的。未能立即注射腎上腺素與嚴重過敏反應的病死率缺氧和/或缺血所致腦病雙相嚴重過敏反應(即在初始癥狀緩解1～72h復發(fā)，通常在8～10h復發(fā))有關(guān)[,6,66,67我國有研究顯示嚴重過敏反應患者有70%在急診處理時使用糖皮質(zhì)激素僅%腎上腺素的使用率也僅為34.6%[35]。國內(nèi)亦有研究表明，藥物誘發(fā)嚴重過敏反應的患者中僅約59.5%的靜脈注射和藥物過量是我國藥物誘發(fā)嚴重過敏反應腎上腺素使用存在的主要問題[50]。以上研究均提示，我國醫(yī)師對嚴重過敏反應的認識仍需提高，且需要規(guī)范救治措施，尤其是腎上腺素的使用。上述腎上腺素治療嚴重過敏反應是安全且有效的。但在一些情況下可能無效，如即將發(fā)生或已發(fā)生休克，需要緩慢靜脈輸注腎上腺素；即將或已經(jīng)發(fā)生心搏驟停，需要靜脈注射大劑量腎上腺素治療等。應用大劑量腎上腺素應注意其不良反應[6]。7.2患者體位發(fā)生嚴重過敏反應的患者不應突然坐下或起立或直立位而應平臥位，抬高下肢。如有呼吸窘迫或嘔吐的患者應置于舒服的體位并抬高下肢，以保證循環(huán)血容量。7.3呼吸窘迫的治療對有呼吸窘迫或重復給予腎上腺素劑量的患者，應予以面罩或口咽氣道輔助供氧，流量在～8,54,55,5]，在發(fā)生嚴重過敏反應并同時患有哮喘、其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病或心血管疾病的患者亦應考慮給氧[]。如有條件，最好用脈氧儀連續(xù)監(jiān)測氧合情況。7.4低血壓和休克的治療嚴重過敏反應發(fā)生時，有大量體液自循環(huán)系統(tǒng)進入間隙組織，出現(xiàn)低血壓或休克此時應迅速開始靜脈輸注9L輸注速度應根據(jù)血壓、心率、心功能和尿量調(diào)整，并監(jiān)測容量負荷[2,4,4,51]。7.5二線藥物的使用嚴重敏反的二藥物括抗胺藥2腎上腺受體激動劑和糖皮質(zhì)激素，但這些藥物不能挽救生命，不應作為初始或唯一治療。糖皮質(zhì)激素通常用于預防嚴重過敏反應二次發(fā)作或癥狀持續(xù)，對于初始癥狀和體征作用甚微[1,69,70,71]。7.6難治性嚴重過敏反應治療少數(shù)嚴重過敏反應患者對肌內(nèi)注射腎上腺素的基礎初始治療平臥位、下肢抬高、輔助供氧、靜脈液體復蘇和二線藥物治療無反應，此類患者應立即轉(zhuǎn)診至急診、重癥醫(yī)學科治療[7,5,55,56]。在無此條件的地域，臨床醫(yī)師應接受對肌內(nèi)注射腎上腺素、給氧和靜脈液體復蘇無效的嚴重過敏反應治療的額外訓練，并掌握最新的心肺復蘇急救技能。當嚴重過敏反應患者有氣管插管指征時，操作應由最具經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)師進行，當出現(xiàn)舌和咽部黏膜腫脹時，如有血管神經(jīng)性水腫、大量黏液阻塞喉和上呼吸道的其他解剖標志時，氣管內(nèi)插管會很困難，在插管前患者應提前氧合3～4min。當無機械通氣條件時，使用帶有面罩和輔助給氧的自充氣儲氣袋通氣數(shù)小時通常亦有效[6。伴低血壓或休克且對包括靜脈液體復蘇在內(nèi)的基礎初始治療無效的患者，需要靜脈輸注腎上腺素，有時需要額外應用血管升壓藥或其他藥物，如多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素、去氧腎上腺素或血管加壓素等，尚無臨床試驗表明其各自優(yōu)越性，且無統(tǒng)一給藥劑量方案，常根據(jù)治療反應調(diào)整[7]。胰高血糖素是一種具有非兒茶酚胺依賴性影響心肌收縮力和收縮時間的多肽，有時應用于對β腎上腺受體阻滯劑、伴低血壓和心動過緩且對腎上腺素治療反應不佳的患者[4]中應用，如持續(xù)性心動過緩患者應用阿托品[7,54,55,56]。亞甲藍作為一種選擇性一氧化氮cGMP抑制劑，可預防血管擴張，迅速逆轉(zhuǎn)對腎上腺素、氧氣和靜脈液體復蘇不敏感的難治性嚴重過敏反應的病程，但亞甲藍在嚴重過敏反應中的應用基于病例報道和在膿毒性休克中應用的外推，且因其血管收縮效應同樣會導致肺血管收縮，進而影響氣體交換，并降低動脈氧合，故其應用具有一定局限性。對于危及生命的嚴重過敏反應、因心血管系統(tǒng)受累而暈倒和心搏驟停的患者，有病例報道急性期可應用體外膜肺氧合(ECMO)。7.7觀察、監(jiān)測嚴重過敏反應有時可持續(xù)數(shù)日23%的成人患者和11%的兒童患者可能出現(xiàn)雙相嚴重過敏反應[64,6,73,74]狀明顯緩解后，需在醫(yī)療機構(gòu)觀察、監(jiān)測。監(jiān)測時間應個體化，如伴呼吸或心血管系統(tǒng)受累的患者應至少監(jiān)測4h如有必要可監(jiān)測～或更長；重度或癥狀遷延的嚴重過敏反應患者可能需要持續(xù)數(shù)日的監(jiān)測。8嚴重過敏反應患者出院后管理嚴重過敏反應患者需要出院后長期管理，包括制定書面的個性化嚴重過敏反應行動計劃，預防嚴重過敏反應再發(fā)生，避免觸發(fā)因素，必要時進行免疫調(diào)節(jié)治療，包括變應原特異性免疫治療，并做好嚴重過敏反應再發(fā)生時自我治療的準備在有條件地區(qū)患者可以準備腎上腺素自動注射器，以備緊急需要。如無此條件，建議采用相應替代的腎上腺素配方，如含有患者正確劑量腎上腺素的1mL注射器，或腎上腺素一安瓿配mL注射器，以及如何抽取藥物正確劑量的指導。對嚴重過敏反應患者健康宣教極為重要，應開始于出院前，使患者意識到其所經(jīng)歷的是潛在威脅生命的緊急情況，且如癥狀在72h內(nèi)復發(fā)，應立即注射腎上腺素并撥打急救電話或就近急診就醫(yī)。應教育患者，其未來發(fā)生嚴重過敏反應的風險增加，需要隨訪。嚴重過敏反應教育應根據(jù)患者需求做到個體化，兼顧考慮患者年齡、共患疾病、目前治療、相