伴有乙肝的腫瘤患者的抗病毒治療貴陽治療肝病醫(yī)院課件

伴有乙肝的腫瘤患者抗病毒治療

貴州人民醫(yī)院林城醫(yī)院慢性乙肝的病理生理學(xué)進程（Cascade）:

HBV復(fù)制的意義Adaptedfrom/ohrms/dockets/ac/05/slides/9.AccessedMay25th2005組織學(xué)損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化HBV復(fù)制

(通過血清HBVDNA測得)肝臟炎癥ALT升高疾病進展肝臟衰竭肝癌移植死亡耐藥性治療流程慢性乙型肝炎代償性肝病失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者等HBeAg陽性HBeAg陰性ALT2ULNHBVDNA1105ALT2ULNHBVDNA

104ALT<2ULNIFN或恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋、替比伏定等IFN、恩替卡韋、阿德福韋或拉米夫定、替比伏定等觀察，ALT升高或肝活檢有中重度炎癥者則治療恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋、替比伏定等DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治療的第一步，

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性患者停藥的重要指征

標(biāo)志物HBeAg陽性慢乙肝開始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBVDNA下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg

轉(zhuǎn)陰PCR檢測不到HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg陰性慢乙肝開始治療

HBVDNA下降PCR檢測不到HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標(biāo)預(yù)防肝硬化預(yù)防肝衰竭預(yù)防肝癌提高生存率改善生活質(zhì)量

SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006ALT復(fù)常慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物干擾素(Interferon,IFN)普通干擾素長效干擾素：派羅新(pegasys,PEG-IFN-α2a）免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)干擾素，聚乙二醇-干擾素

胸腺肽-1治療性疫苗

(研制中)聯(lián)合治療免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合核苷類似物核苷類似物的聯(lián)合治療:目前不推薦(LVD+LdT)中醫(yī)中藥治療？消除或永久抑制病毒DNA復(fù)制

是治療乙肝的首要目的短期目標(biāo)：持續(xù)抑制HBVDNA復(fù)制ALT復(fù)常/預(yù)防失代償治療期間和治療后盡量減少肝臟炎性壞死、纖維化長期目標(biāo)：預(yù)防肝功能失代償預(yù)防進展到肝纖維化和肝細(xì)胞肝癌延長生命國際的1年臨床研究顯示：

替比夫定等抑制乙肝病毒的療效數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

1.

HEPSERA?

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR?

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe?PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.HBVDNA下降值Log1012234,５-3.6-5.4-6.9-6.5-4.5-3.7-4.5-5-5.2-4.1-8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定PegIFNHBeAg+陽性HBeAg-陰性中國的1年臨床研究顯示：

替比夫定等抑制乙肝病毒效果數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

*包含HBeAg陽性和陰性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.

Hepatology.2006;44:108-116.2.博路定說明書（中國的臨床試驗結(jié)果）.3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180HBVDNA下降的值Log10123*2HBeAg陽性和陰性-4.5-5.5-5.9-6.3-4.8-5.5-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定HBeAg+陽性HBeAg-陰性中國的1年臨床研究顯示：

替比夫定等HBeAg血清轉(zhuǎn)換率HBeAg血清轉(zhuǎn)換,%12,323數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

1.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJLetal.InternationalLiverCongress.2006.abstract180.

25%15%18%8%051015202530阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定療效的預(yù)測指征:

24周HBVDNA水平可預(yù)測2年臨床結(jié)果HBeAg陽性患者:經(jīng)替比夫定治療，24周HBVDNAPCR檢測不到者2年結(jié)果分析乙肝治療線路圖概念

早期定期監(jiān)測HBVDNA開始治療評估HBVDNA抑制程度加藥維持療效的早期預(yù)測指標(biāo):快速HBVDNA降低換藥繼續(xù)治療>1log下降<1log下降原發(fā)治療失敗教育,繼續(xù)治療順應(yīng)性差改變治療方案順應(yīng)良好開始治療12周時評估初始應(yīng)答乙肝治療的線路圖-范例療效的早期預(yù)測指征:24周時HBVDNA水平完全病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答不充分的病毒學(xué)應(yīng)答12周時初始應(yīng)答者(DNA與基線相比下降>1log)

乙肝治療的線路圖-范例不改變治療方案且可延長隨訪間隔開始治療加強隨訪/考慮調(diào)整治療方案聯(lián)合用藥或換藥,并縮短隨訪間隔隨機、開放、多中心IIIb期研究顯示：

24周從阿德福韋酯轉(zhuǎn)換至替比夫定的患者可見到快速明顯的病毒抑制且1年的病毒學(xué)反彈為零A替比夫定600mg/day(n=45)基線24周初步分析52周最終分析B阿德福韋酯10mg/day(n=44)C替比夫定600mg/day阿德福韋酯10mg/day(n=46)C1年病毒學(xué)反彈:替比夫定:4%阿德福韋酯:2%阿德福韋酯轉(zhuǎn)換組:0%4.33.03.023456789100481216202428323640444852AdefovirAdefovirtoTelbivudineTelbivudine長期性的原因1、如何能徹底治愈只有清除cccDNA2、如何清除cccDNA1）徹底抑制病毒復(fù)制，等待cccDNA和/或受染肝細(xì)胞耗竭，據(jù)推算至少需要>14年?；虻却龣C體特異性免疫的恢復(fù)（個體差異很大）2）提高機體的特異性免疫,目前在試驗階段，只能作為輔助治療。長期治療有沒有壞處1、很多疾病需要長期（甚至終生）治療。如糖尿病，高血壓等，慢性乙肝？2、兩個問題需要解決1）會不會有嚴(yán)重不良反應(yīng):核苷類似物是相當(dāng)安全的。干擾素也可較長期應(yīng)用2）病毒會不會變異而耐藥？一些新的核苷類似物出現(xiàn)，也基本解決。104周常見不良事件發(fā)生率5%以上發(fā)生率的不良事件

如何長期應(yīng)用核苷類似物：長期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再加藥或換藥干擾素：達到低標(biāo)準(zhǔn)后，逐漸減量，長期小量維持；或間歇3-6月（每月復(fù)查）后進行3-6月抗復(fù)發(fā)治療，逐漸延長間歇期，縮短治療期。（均需要探索）停止治療后如何監(jiān)測?

對于應(yīng)答者，監(jiān)測ALT和HBV標(biāo)志(包括HBVDNA)，前3個月每月1次以發(fā)現(xiàn)早期反跳，以后每3個月（肝硬化病人和HBeAg/HBVDNA仍然陽性者）到6個月1次對于無應(yīng)答者需要進一步的監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)延遲應(yīng)答，以及計劃下一步治療

何時停止口服治療?

核苷類抗病毒藥物:替比夫定、恩替卡韋,拉米夫定,或阿德福韋推薦的療程為：最少“1.5年”HBeAg陽性病人，間隔6個月以上，2次均為HBeAg轉(zhuǎn)換，HBVDNA陰性LiverInternational2005:25:472-489免疫抑制病人

接受免疫抑制治療或化療前，應(yīng)篩查HBsAg如果HBsAg陽性，推薦在治療前6周至治療后應(yīng)用替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋。免疫抑制病人如何處理?

應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者暴露后的時間（周）0481216202428323652100化療慢性肝炎肝硬化ALT恢復(fù)急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反彈急性肝衰竭死亡預(yù)防化療和免疫抑制劑治療中HBV再活動0/160/16(9/29)(6/29)p=0.05p<0.0245例患者接受化療，分為2組，年齡、性別、類固醇以及化療兩組具有可比性因其他疾病接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服核苷類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定），化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間。對耐藥者，改用其他核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者抗炎保肝治療肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的重要因素，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞、延緩肝纖維化的發(fā)展。易善復(fù)、甘草酸制劑等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善生化學(xué)指標(biāo)。肝功能損傷肝細(xì)胞對有害物質(zhì)的耐受性下降解毒功能受損膜結(jié)合的酶(脂代謝酶和解毒酶)活性下降代謝功能受損肝細(xì)胞中ALT/AST溢出各種病因均導(dǎo)致肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞ALTAST胞膜破裂磷脂丟失,脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)破壞血液中ALT/AST升高劉建軍等。醫(yī)學(xué)綜述2001；7（2）：107－8恢復(fù)細(xì)胞膜完整結(jié)構(gòu)恢復(fù)肝臟功能修復(fù)受損肝臟細(xì)胞易善復(fù)(PPC)補充丟失磷脂易善復(fù)——

修復(fù)肝細(xì)胞膜，有效恢復(fù)肝功