影響充血性心衰的藥物定稿

影響充血性心衰的藥物定稿第1頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣拮抗藥阻滯Ca2+通道，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量，松弛血管平滑肌，降低血壓。受體阻斷藥減少心輸出量，抑制腎素釋放，在不同水平抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性（中樞、壓力感受性反射、外周神經(jīng)）、增加前列環(huán)素合成

ACEI抑制ACE活性，使AngII生成減少，緩激肽降解減少，擴(kuò)張血管，降低血壓。第2頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月一般方法：立即停藥吸氧，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定迅速恢復(fù)細(xì)胞色素氧化酶活性，加速氰化物轉(zhuǎn)變成無毒或低毒物質(zhì)；常用藥物：a.高鐵血紅蛋白形成劑：亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯b.硫代硫酸鈉：作為硫的供體，使氰化物轉(zhuǎn)變成基本無毒的硫氰酸鹽c.羥基鈷維生素和氯鈷維生素氰鈷維生素，少用硝普鈉氰化物中毒的防治第3頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第二十六章

充血性心力衰竭的藥物治療第4頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月概述心力衰竭（heartfailure，HF）又叫慢性心功能不全，心肌收縮力下降，在充分的靜脈回流前提下，心臟排出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。舒張性心力衰竭：心排量尚正常，肺靜脈回流受阻表現(xiàn)為：組織血液灌流不足、缺血、缺氧，體循環(huán)、肺循環(huán)淤血。

CHF是多種心血管疾病伴有的一種綜合征，隨著人口趨于老齡化，發(fā)病率逐年升高，而且預(yù)后不好，目前主要靠藥物治療，這些治療能改善癥狀，提高生活質(zhì)量，但不能明顯降低死亡率。第5頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月

第一節(jié)CHF的基本病理生理學(xué)及治療藥物分類第6頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化心功能變化

心收縮性減弱心率加快前后負(fù)荷增加心肌耗氧量增加收縮功能、舒張功能障礙第7頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月心肌結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡：細(xì)胞因子、生長因子、氧自由基、Ca2+負(fù)荷增加心肌細(xì)胞外基質(zhì)成份堆積，膠原量增加：轉(zhuǎn)化生長因子β1、血管緊張素II、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等因素可促進(jìn)發(fā)生心肌肥厚與重構(gòu)第8頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化（一）交感神經(jīng)系統(tǒng)激活：早期代償；長期增加后負(fù)荷和心肌耗氧量，促進(jìn)心肌肥厚；NA引起心肌細(xì)胞凋亡、壞死（二）RAAS激活：早期代償；長期使小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，使體內(nèi)鈉水潴留；心肌肥厚、心室重構(gòu)（三）體內(nèi)AVP、ET增加；

ANP增多，舒張血管第9頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月三、CHF時(shí)心肌β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化1.β1受體下調(diào)

密度降低、數(shù)目減少，減輕NA對(duì)心肌損害2.β1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏心臟對(duì)β1受體激動(dòng)藥反應(yīng)性降低；AC活性下降，cAMP生成減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋減少，心肌收縮功能障礙3.G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加GRKs使被激動(dòng)藥占領(lǐng)并與G蛋白耦聯(lián)的受體磷酸化，此磷酸化的受體與阻礙素結(jié)合，而與G蛋白脫耦聯(lián)，使受體減敏。β1受體下調(diào)與GRKs和阻礙素有關(guān)第10頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月治療CHF藥物的分類1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥⑴血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利⑵血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥氯沙坦⑶醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯2.利尿藥氫氯噻嗪呋塞米3.受體阻斷藥美托洛爾卡維地洛4.強(qiáng)心苷類藥地高辛5.擴(kuò)血管藥硝普鈉、硝酸異山梨醇酯、肼屈嗪、哌唑嗪等6.非苷類正性肌力藥

米力農(nóng)第12頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥

概述

可以緩解癥狀，能提高患者的生活質(zhì)量、增加運(yùn)動(dòng)耐力、降低病死率、改善預(yù)后。可以防止和逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室重構(gòu)，提高心臟和血管順應(yīng)性在心衰中占重要地位，是目前抗心衰藥物治療最重要的進(jìn)展之一。

第13頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月一、ACEI作用機(jī)制：1.抑制ACE：↓血液及組織的AngⅡ

抑制緩激肽降解→緩激肽↑→PGI2↑NO↑

→擴(kuò)血管、降后負(fù)荷2.減少Ald生成：降前負(fù)荷3.抑制心肌及血管重構(gòu)：

↓AngⅡ和Ald，改善心功能第14頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月4.血流動(dòng)力學(xué)：擴(kuò)血管→心輸出量↑，

LVEDP↓，腎血管阻力↓，腎血流量↑↓室壁肌張力→改善舒張功能5.抑制交感神經(jīng)活性作用降低兒茶酚胺、加壓素的含量，恢復(fù)下調(diào)的1受體數(shù)量抑制AngII對(duì)交感神經(jīng)突觸前膜及CNSAT1受體的作用

第15頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用與利尿藥合用作為治療CHF的一線藥物特別對(duì)于舒張性心力衰竭療效明顯優(yōu)于地高辛消除/緩解癥狀、↑運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量；防止/逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、↓病死率。第16頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月二、AT1拮抗藥作用機(jī)制：直接阻斷AngⅡ與其受體結(jié)合對(duì)ACE及非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ均有拮抗作用預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)：CHF，與ACEI合用，增強(qiáng)療效不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫第17頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月三、抗醛固酮藥醛固酮在心衰中的作用1.保鈉、保水、排鉀2.明顯的促生長作用，引起心房、心室和大血管的重構(gòu)3.阻止心肌攝取NE，誘發(fā)冠脈痙攣和心律失常常用藥：螺內(nèi)酯可降低發(fā)病率與死亡率單獨(dú)用藥作用弱，與ACEI合用好第18頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月用于輕、中、重度CHF，尤其是伴有水腫或明顯淤血者減少有效循環(huán)血量、降低心排量、加重心衰；損傷器官；水電酸堿失衡、糖脂代謝異常小劑量、合用

促鈉、水排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，消除或緩解靜脈淤血及肺水腫和外周水腫第三節(jié)利尿藥第19頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)受體阻斷藥

能改善癥狀、提高射血分?jǐn)?shù)，提高生活質(zhì)量，降低病死率，不良反應(yīng)少。目前是推薦的治療慢性心衰的常規(guī)用藥。卡維洛爾（carvedilol）療效最好與ACEI合用療效增加第20頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月治療CHF的作用機(jī)制1.拮抗交感活性

阻斷心臟的受體、拮抗CA對(duì)心臟的作用防止過量CA所致鈣超載上調(diào)心肌受體的數(shù)量，改善其對(duì)CA的敏感性阻斷腎臟受體，抑制RAAS減輕心臟的前后負(fù)荷防止AngⅡ?qū)π呐K的損傷改善心肌的重構(gòu)卡維地洛不上調(diào)β受體，兼有阻斷1受體、抗氧化作用第21頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月2.對(duì)心臟功能和血流動(dòng)力的影響雙向作用，初期心功能惡化，長期能明顯改善心功能，糾正血液動(dòng)力學(xué)變化。3.抗心律失常與抗心肌缺血作用

降低病死率和猝死率第22頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用和注意事項(xiàng)

要選擇正確的適應(yīng)癥，主要用于擴(kuò)張型心肌病觀察的時(shí)間應(yīng)比較長，一般心功能改善的平均奏效時(shí)間為3個(gè)月。小劑量開始與其他抗CHF藥物聯(lián)合應(yīng)用：對(duì)嚴(yán)重心動(dòng)過緩、嚴(yán)重左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用第23頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)強(qiáng)心苷類Cardiacglycosides代表藥物地高辛

digoxin毒毛旋花子苷KstrophantinK洋地黃毒苷

digitoxin毛花苷丙

cedilanide

第24頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月長效類洋地黃毒苷

t1/25-7d

脂溶性高肝中代謝，經(jīng)腎排泄有肝腸循環(huán)中效類地高辛

t1/233-36h

個(gè)體差異大大部分以原形經(jīng)腎排泄短效類毛花苷丙及毒毛花苷k

靜脈給藥起效快絕大部分經(jīng)腎排泄體內(nèi)過程第25頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月藥理作用1.對(duì)心臟的作用

1）正性肌力作用（positiveinotropicaction）

強(qiáng)心苷對(duì)心臟有高度的選擇性，能顯著加強(qiáng)衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心衰的癥狀。對(duì)正常人也有正性肌力作用，但是收縮正常人血管，提高外周阻力，因此限制心輸出量的增加。

特點(diǎn)：◆加快心肌纖維縮短速率，使心肌收縮敏捷，舒張期相對(duì)延長；

◆加強(qiáng)衰竭心臟的心肌收縮力，增加衰竭心臟的心輸出量；不增加衰竭心臟的心肌耗氧量，甚至降低；

第26頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第27頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制NKA3Na+2K+強(qiáng)心苷NKA＝Na＋-K＋-ATP酶AP＝動(dòng)作電位NCE＝鈉鈣雙向交換－NCENa＋Ca2＋?Ca2＋?Na＋外流?，Ca2＋內(nèi)流?Na＋內(nèi)流?，Ca2＋外流?Na＋?,Ca2＋?AP以鈣釋鈣第28頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月

負(fù)性頻率negativechronotropicaction作用機(jī)制心輸出量增加，反射性興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結(jié)增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性特點(diǎn)：對(duì)正常心率影響小，對(duì)心率加快及伴有房顫的心功能不全者作用明顯2)減慢心率作用第29頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月3)影響傳導(dǎo)組織和心肌電生理特征

竇房結(jié)心房房室結(jié)浦氏纖維自律性傳導(dǎo)性

ERP

興奮迷走神經(jīng)

抑制NKA

細(xì)胞失鉀對(duì)不同的部位作用和作用機(jī)制都不同減少鈣內(nèi)流第30頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月2.對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

過度抑制NKA興奮延髓CTZ，引起嘔吐；興奮交感神經(jīng)中樞，引起快速心律失常；興奮腦干副交感神經(jīng)中樞，減慢心率，抑制房室傳導(dǎo)；抑制過度激活的RAAS，降低血漿腎素活性，減少AngⅡ和Ald含量第31頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月

糾正心衰后，增加了腎血流和GFR

抑制腎小管NKA，減少腎小管對(duì)Na＋的重吸收，促進(jìn)水鈉排出。

4.對(duì)血管收縮的影響

直接作用收縮血管正常人間接作用降低交感神經(jīng)活性>收縮血管

故CHF時(shí)血管舒張效應(yīng)大于收縮效應(yīng)。

3.利尿作用第32頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)收縮功能障礙為主，對(duì)利尿藥、ACEI、β受體阻斷藥療效欠佳者，不能糾正心衰時(shí)的舒張功能障礙；病情不同，療效不同對(duì)伴有房顫或心室率快的心功能不全療效最佳心瓣膜病，風(fēng)心病、冠心病，高心病所導(dǎo)致的心功能不全療效較好有機(jī)械梗阻或能量代謝障礙的心衰療效差

甲亢，貧血，嚴(yán)重二尖瓣狹窄肺心病，活動(dòng)性心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷療效差易中毒對(duì)擴(kuò)張型心肌病、心肌肥厚、舒張性心衰不應(yīng)選強(qiáng)心苷，應(yīng)首選β受體阻斷藥、ACEI

臨床應(yīng)用——治療充血性心衰第33頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月1.心房纖顫抑制房室傳導(dǎo)，增加房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)，減慢心室率，增加心排量，改善循環(huán)障礙2.心房撲動(dòng)：最常用的藥物

不均一縮短心房不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，部分病例停用強(qiáng)心苷可恢復(fù)竇性心律3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性治療某些心律失常第34頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)安全范圍小、個(gè)體差異大、誘因較多：低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧、酸堿平衡紊亂、心肌病變、腎功不全、高齡、合并用藥1.心臟反應(yīng)最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)2.胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀3.CNS癥狀：視覺異常通常是強(qiáng)心苷中毒的先兆，可作為停藥的指征。PN第35頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)——心臟反應(yīng)

50％病例發(fā)生各種類型的心律失常。表現(xiàn)：①快速型心律失常

室早最常見、最早見停藥指征

機(jī)制：高度抑制NKA；遲后除極②房室傳導(dǎo)阻滯機(jī)制：提高迷走神經(jīng)興奮性；高度抑制NKA③竇性心動(dòng)過緩?fù)Ｋ幹刚鰾第36頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)——治療停藥、去除誘因快速型

氯化鉀：與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上鈉泵

苯妥英鈉：抗心律失常、競(jìng)爭(zhēng)鈉泵

利多卡因：室速、室顫

地高辛抗體：治療嚴(yán)重的地高辛中毒，對(duì)強(qiáng)心苷有高度選擇性和強(qiáng)親和力緩慢型或者傳導(dǎo)阻滯

阿托品，不宜補(bǔ)鉀第37頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月奎尼丁、胺碘酮、CCB、普羅帕酮能提高地高辛血藥濃度苯妥英鈉能降低地高辛血藥濃度擬腎上腺素藥提高心肌對(duì)強(qiáng)心苷類的敏感性排鉀利尿藥加重強(qiáng)心苷的毒性作用全效量后再用維持量經(jīng)典給藥方法，顯效快，易中毒，少用每日維持量法

每日給維持量，減少中毒藥物相互作用用法第38頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第六節(jié)擴(kuò)血管藥擴(kuò)張靜脈，降低前負(fù)荷，改善肺淤血；擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低后負(fù)荷，改善缺血。1.硝酸酯類靜脈、冠脈2.肼屈嗪小動(dòng)脈3.硝普鈉小動(dòng)脈、小靜脈4.哌唑嗪動(dòng)脈、靜脈長期使用容易產(chǎn)生耐受性，擴(kuò)張血管降壓容易興奮交感神經(jīng)第39頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第七節(jié)非苷類正性肌力藥（一）兒茶酚胺類主要用于對(duì)強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳或禁忌尤其是伴有心率減慢或房室傳導(dǎo)阻滯者藥物有：多巴胺、多巴酚丁胺、異布帕明多巴胺：小劑量時(shí)激動(dòng)Dl、D2受體稍大劑量激動(dòng)β受體，并促使NE釋放大劑量時(shí)激動(dòng)α受體

多巴酚丁胺：主要激動(dòng)心臟β1受體第40頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）磷酸二酯酶抑制藥正性肌力、舒張血管雙重作用：抑制PDEⅢ，提高cAMP含量藥物有：米力農(nóng)，氨力農(nóng)，維司力農(nóng)，匹莫苯（鈣增敏藥）主要用于對(duì)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥反應(yīng)不佳者，短期靜脈注射是否能降低心衰病人的病死率和延長其壽命，目前尚有爭(zhēng)論。第41頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2023年2月第八節(jié)鈣拮抗藥降低前后負(fù)荷同時(shí)又興奮交感神經(jīng)，還抑制心肌收縮。對(duì)CHF的治療有爭(zhēng)議，不宜作為常規(guī)用藥最佳適應(yīng)癥是繼發(fā)于冠心病、高血壓以及舒張功能障礙的心衰

氨氯地平、非洛地平正在臨床試用中第42頁，課件共46頁，創(chuàng)作于2