毒理學(xué)基本概念

第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)：毒物和毒效應(yīng)第二節(jié)：劑量和劑量——反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)：結(jié)構(gòu)——活性關(guān)系第四節(jié)：時間——反應(yīng)關(guān)系第五節(jié)：選擇毒性、靶器官和高危人群第六節(jié)：生物標志第七節(jié)：毒理學(xué)研究方法第八節(jié)：毒性參數(shù)和安全限制2023/7/111青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一節(jié)：毒物和毒效應(yīng)一、外源化學(xué)物和毒性二、損害作用和非損害作用三、毒效應(yīng)普四、毒作用分類2023/7/112青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一節(jié)：毒物和毒效應(yīng)一、外源化學(xué)物和毒性1、外源化學(xué)物(xenobiotics)、內(nèi)源化學(xué)物毒理學(xué)研究外源化學(xué)物和內(nèi)源化學(xué)物對機體的有害作用。2、毒性

(toxicity)：是指化學(xué)物引起機體有害作用的固有的能力。2023/7/113青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一節(jié)：毒物和毒效應(yīng)一、外源化學(xué)物和毒性3、中毒（poisoning）：生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。4、毒物（poison）：在一定條件下，在較小劑量下可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。毒物是一個法規(guī)管理名詞。外源化學(xué)物并非都是毒物。2023/7/114青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一節(jié)：毒物和毒效應(yīng)按毒物用途和分布范圍分為：工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等；醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等；生物毒素：如動物毒素、植物毒素等；軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素；放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。2023/7/115青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一節(jié)：毒物和毒效應(yīng)二、損害作用于非損害作用損害作用（adverseeffect）:是指影響生物體行為的生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理損害，或降低生物體對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。非損害作用（non-adverseeffect）：機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，當機體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。2023/7/116青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一節(jié)：毒物和毒效應(yīng)三、毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)即損害作用、有害作用（與毒性區(qū)別）死亡臨床中毒亞臨床改變生理、生化改變負荷增加毒效應(yīng)2023/7/117青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一節(jié)：毒物和毒效應(yīng)四、毒作用分類1、速發(fā)或遲發(fā)性作用2、局部與全身作用3、可逆與不可逆作用4、超敏反應(yīng)5、特異質(zhì)反應(yīng)2023/7/118青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量——反應(yīng)關(guān)系劑量和暴露特征效應(yīng)與反應(yīng)（量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)）劑量-效應(yīng)關(guān)系與劑量—反應(yīng)關(guān)系（劑量—量反應(yīng)關(guān)系和劑量—質(zhì)反應(yīng)關(guān)系）劑量—效應(yīng)關(guān)系曲線和劑量—反應(yīng)關(guān)系曲線2023/7/119青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量——反應(yīng)關(guān)系一、劑量（毒作用的決定性因素）1、接觸（暴露）劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)、給予劑量。（接觸相劑量）2、內(nèi)劑量(internaldose)又稱吸收劑量(absorbeddose)。（動態(tài)相劑量）3、靶劑量(targetdose)又稱到達劑量(delivereddose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)。（效應(yīng)相劑量）

2023/7/1110青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量——反應(yīng)關(guān)系接觸（暴露）特征（毒作用的影響因素）接觸途徑（靜脈注射≈吸入>腹膜內(nèi)注射≥肌肉注射>皮下注射>皮內(nèi)注射>口服>經(jīng)皮膚給藥。）接觸期限接觸頻率（接觸速率和時間）接觸媒介（溶劑和助劑）2023/7/1111青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量——反應(yīng)關(guān)系接觸期限急性毒性試驗24小時內(nèi)一次或多次染毒亞急性毒性試驗在1個月或短于1個月的重復(fù)染毒亞慢性毒性試驗在1個月至3個月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗在3個月以上的重復(fù)染毒2023/7/1112青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量——反應(yīng)關(guān)系接觸頻率與外源化學(xué)物進入機體的劑量和其消除有密切關(guān)系間隔（進入速率與時間）半減期（消除速率與時間）蓄積（物質(zhì)蓄積和功能蓄積）2023/7/1113青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量——反應(yīng)關(guān)系接觸頻率毒作用的濃度范圍123ACCBAB↑↑↑↑↑單次染毒重復(fù)染毒圖在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系2023/7/1114青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量——反應(yīng)關(guān)系二、效應(yīng)與反應(yīng)效應(yīng)（effect）：是量反應(yīng)（gradualresponse）個體、計量反應(yīng)（response）：是質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）群體、計數(shù)2023/7/1115青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院三、劑量—效應(yīng)關(guān)系和劑量—反應(yīng)關(guān)系1、劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship)即劑量－量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。2、劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship)即劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。第二節(jié)：劑量和劑量—反應(yīng)關(guān)系2023/7/1116青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院四、劑量—效應(yīng)關(guān)系曲線和劑量—反應(yīng)關(guān)系曲線劑量—效應(yīng)關(guān)系曲線：游離器官或組織活細胞和整體動物隨劑量出現(xiàn)的量反應(yīng)，一般呈上升或下降的雙曲線形、直線或S形曲線。計量或計數(shù)第二節(jié)：劑量和劑量—反應(yīng)關(guān)系2023/7/1117青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院四、劑量—效應(yīng)關(guān)系曲線和劑量—反應(yīng)關(guān)系曲線劑量—反應(yīng)關(guān)系曲線：群體隨劑量出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)，一般呈S形曲線。劑量—反應(yīng)關(guān)系曲線反應(yīng)了人體或?qū)嶒瀯游飳ν庠椿瘜W(xué)物毒作用易感性的分布。計數(shù)第二節(jié)：劑量和劑量—反應(yīng)關(guān)系2023/7/1118青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院S形曲線對稱S形曲線：某效應(yīng)出現(xiàn)的頻數(shù)或易感性差異呈正態(tài)分布時，劑量與效應(yīng)或反應(yīng)之間的關(guān)系表現(xiàn)為對稱S形曲線。毒理學(xué)中少見。非對稱S形曲線：某效應(yīng)出現(xiàn)的頻數(shù)或易感性差異呈偏態(tài)分布時，劑量與效應(yīng)或反應(yīng)之間的關(guān)系表現(xiàn)為對稱S形曲線。毒理學(xué)中常見。第二節(jié)：劑量和劑量—反應(yīng)關(guān)系2023/7/1119青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院2023/7/1120青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量—反應(yīng)關(guān)系問題：為什么對稱S形曲線少見，而非對稱S形曲線常見？2023/7/1121青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二節(jié)：劑量和劑量—反應(yīng)關(guān)系五、毒物興奮效應(yīng)反U形曲線J形曲線2023/7/1122青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第三節(jié)：結(jié)構(gòu)——活性關(guān)系在第五章第一節(jié)講（P112）2023/7/1123青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四節(jié)：時間——反應(yīng)關(guān)系潛伏期效應(yīng)持續(xù)時間延遲效應(yīng)暴露時間與濃度2023/7/1124青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第五節(jié)選擇毒性、靶器官和高危人群一、選擇性毒性（selectivetoxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。二、靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。（和貯存庫區(qū)別）2023/7/1125青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院三、高危人群（highriskgroup）：易受環(huán)境因素損害的那部分易感人群。個體對潛在的環(huán)境健康危害的“危險性譜”由3個因素構(gòu)成:環(huán)境有害因子；（毒物）發(fā)生暴露特定的時間；（作用條件）個體對環(huán)境有害因子的易感性。（機體）第五節(jié)選擇毒性、靶器官和高危人群2023/7/1126青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院反應(yīng)率劑量正常人群高危人群圖2-11高危人群和一般人群對環(huán)境有害因素的劑量—反應(yīng)關(guān)系第五節(jié)選擇毒性、靶器官和高危人群2023/7/1127青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第六節(jié)生物標志生物學(xué)標志(biomarker)：指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障進入組織或體液后，對該外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物、以及引起的生物學(xué)效應(yīng)的測定指標。接觸標志效應(yīng)標志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標志圖2-12從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標志的關(guān)系2023/7/1128青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第六節(jié)生物標志1、接觸（暴露）生物標志(biomarkerofexposure)是測定組織、體液或排泄物中吸收的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。2、效應(yīng)生物學(xué)標志(biomarkerofeffect)指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標。3、易感性生物學(xué)標志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標。2023/7/1129青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第六節(jié)生物標志應(yīng)用通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學(xué)標志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標志可能成為評價外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標志用于人群可定量確定個體的暴露水平。效應(yīng)標志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度。易感性標志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。2023/7/1130青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院毒理學(xué)研究方法體外實驗(invitro)流行病學(xué)研究

(EpidemiologicalStudy)

體內(nèi)實驗

(invivo)

整體動物實驗離體器官組織：

心、肝、肺、腎、腦細胞原代細胞、細胞株、細胞系細胞器：線粒體、微粒體等特殊毒性：致突變致畸致癌

臨床毒理學(xué)研究：中毒事故的處理或治療描述流行病學(xué)研究：提出病因假說分析流行病學(xué)研究：

驗證病因假說，明確因果關(guān)系基礎(chǔ)毒性：急性亞急性亞慢性慢性刺激性志愿者研究：低濃度、短時間、可逆性第七節(jié)毒理學(xué)方法人體觀察

2023/7/1131青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院表2-3毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點

研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗毒理學(xué)體外試驗優(yōu)點

真實的暴露條件在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用測定在人群的作用表示全部的人敏感性

規(guī)定的限定暴露條件在人群中測定反應(yīng)對某組人群(如哮喘)的研究是有力的能測定效應(yīng)的強度

易于控制暴露條件能測定多種效應(yīng)能評價宿主持征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等)能評價機制影響因素少，易于控制可進行某些深入的研究(如：機制，代謝)人力物力花費較少缺點耗資、耗時多(多為回顧性)，無健康保護難以確定暴露，有混雜暴露問題可檢測的危險性增加必需達到2倍以上測定指標較粗(發(fā)病率，死亡率)

耗資多較低濃度和較短時間的暴露限于較少量的人群(一般＜50)限于暫時、微小、可逆的效應(yīng)一般不適于研究最敏感的人群動物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致暴露的濃度和時間的模式顯著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險性評價的最后依據(jù)難以觀察慢性毒作用

2023/7/1132青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第八節(jié)毒性參數(shù)和安全限值毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強度

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)）

毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

一、毒性參數(shù)和安全限值2023/7/1133青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院第八節(jié)毒性參數(shù)和安全限值（一）致死劑量或濃度絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物