戰(zhàn)勝糖尿病現(xiàn)狀及未來(lái)

戰(zhàn)勝糖尿病現(xiàn)狀及未來(lái)1第1頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月戰(zhàn)勝糖尿病—現(xiàn)狀及未來(lái)第2頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月19002000發(fā)現(xiàn)胰島素基因重組人胰島素b-細(xì)胞治療/控制b-細(xì)胞再生和自身免疫拯救1型糖尿病患者生命的治療無(wú)限制供應(yīng)消除糖尿病晚期并發(fā)癥?改善血糖控制類似物糖尿病治療的重點(diǎn)第3頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月之前之后Banting&Best19221型糖尿病-胰島素治療第4頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月改善血糖控制人工胰腺1型糖尿病的預(yù)防1型糖尿病的逆轉(zhuǎn)第5頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月更優(yōu)良的胰島素劑型設(shè)計(jì)第6頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4:0025507516:0020:0024:004:00早餐中餐晚餐血漿胰島素（μU/ml)理想的基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化胰島素治療的模式8:0012:008:00時(shí)間第7頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro門冬胰島素類似物第8頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血清胰島素時(shí)間（小時(shí))門冬胰島素,t=0min短效人胰島素,t=0min短效人胰島素,t=-30min(0.15U/kg)01型糖尿病患者試驗(yàn)餐后

胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)模式AdaptedfromLindholmetal.1999(pmol/l)0(mU/l)100502575第9頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血清血糖(mmol/l)時(shí)間(小時(shí))AdaptedfromLindholmetal.19991型糖尿病患者試驗(yàn)餐后血糖的模式門冬胰島素,t=0min短效人胰島素,t=0min短效人胰島素,t=-30min(0.15U/kg)第10頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月長(zhǎng)效作用胰島素InsulinDetemir

Lys(B29)-N--Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin第11頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月InsulindetemirThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14脂肪酸鏈(Myristicacid)Thr第12頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月insulindetemir作用機(jī)理HSA:人血清百蛋白擴(kuò)散吸收受體作用第13頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NN2211長(zhǎng)效胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素產(chǎn)生，顯著降低高血糖。諾和諾德糖尿病部分新產(chǎn)品

－胰高血糖素樣多肽-1第14頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1是一種腸道激素以葡萄糖濃度依賴方式刺激胰島素分泌以葡萄糖濃度依賴方式減少胰高糖素分泌延緩胃排空使食欲減退增加b-細(xì)胞數(shù)目體積第15頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1類似物-NN2211

改進(jìn)了藥代動(dòng)力學(xué)特性，使得每日一次的給藥成為可能GLP-1半衰期非常短,靜脈注射后常<2分鐘制備的類似物可以與白蛋白結(jié)合，使其的代謝方式變得非常穩(wěn)定0244872110100100010000(3)(5)(4)(1)(2)GLP-1Time(hours)

KineticprofilesinpigsDiabetes48(1):A202,1999Concentration(pmol/L)第16頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月C-16脂肪酸(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheNN2211為GLP-1衍生物ArgGlu第17頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Aradigm/NovoAERx肺吸入胰島素給藥系統(tǒng)使用方便給藥劑量可精確到1個(gè)單位劑量精確給藥避免針頭注射第18頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月56789102030060120180240300360皮下AERx血清胰島素(mU/L)時(shí)間（分鐘）AERx胰島素與皮下注射常規(guī)胰島素比較第19頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月-40-30-20-100060120180240300360血漿葡萄糖變化(%)時(shí)間（分鐘）皮下AERxAERx胰島素與皮下注射常規(guī)胰島素后血糖的模式比較第20頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月InDuo:第21頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人工胰腺的進(jìn)展第22頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)(CSII)第23頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6,6008,70011,40015,00020,00026,50035,00043,00060,00081,000120,000162,000050,000100,000150,000'90'91'92'93'94'95'96'97'98'9920002001使用胰島素泵的患者總數(shù)第24頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖(mmol/l)早餐午餐晚餐睡前0200***Zinman:Diabetes1997;46:440-3快速作用胰島素類似物在CSII的應(yīng)用:

雙盲交叉對(duì)照性研究血糖模式－諾和銳－普通人胰島素第25頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月植入性胰島素泵及控制系統(tǒng)第26頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月55.566.577.588.59植入性泵CSII多次皮下注射HbA1c比較使用持續(xù)植入性胰島素泵與轉(zhuǎn)為CSII或每日多次皮下注射對(duì)于血糖的控制JeandidierDiabetesCare1996;19:780-781HbA1c(%)n=120n=55n=59使用植入性胰島素泵的血糖控制:法國(guó)多中心研究第27頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月植入性胰島素泵與低血糖:

法國(guó)多中心研究00.20.40.60.811.2植入性泵CSII每日多次胰島素注射嚴(yán)重低血糖比較使用持續(xù)植入性胰島素泵與轉(zhuǎn)為CSII或每日多次皮下注射JeandidierDiabetesCare1996;19:780-781每患者－年出現(xiàn)次數(shù)n=120n=55n=59第28頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)醫(yī)生診斷系統(tǒng)第29頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月0501001502002503001型糖尿病–感知器1型糖尿病–靜脈血1型糖尿病–指血試紙發(fā)非糖尿病人–靜脈血血糖濃度(mg/dl)夜間夜間夜間午間午間進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐1型糖尿病患者

與非糖尿病人血糖的比較第30頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月閉環(huán)CSII合并皮下葡萄糖感知器控制結(jié)果泵(U/h)手動(dòng)閉環(huán)6amnoon6pm夜間6am02468校準(zhǔn)mealmeal靜脈血糖感知器血糖血糖(mg/dl)0100200300400500切除胰腺的狗第31頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在切除胰腺的狗身上進(jìn)行的自動(dòng)血糖調(diào)控5010015020025030035040016Wed17Thu18Fri19Sat20Sun21Mon22Tue23Wed血糖(mg/dL)閉環(huán)控制手動(dòng)控制手動(dòng)控制開始自動(dòng)控制持續(xù)自動(dòng)第32頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病的逆轉(zhuǎn)第33頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病患者

胰腺和胰島移植第34頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰腺移植第35頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰腺移植歷史人類第一例胰腺移植—1966*移植技術(shù)顯著改善—1980**1萬(wàn)例以上的移植—截止到1998****KellyW.D.,LilleheiR.C.etal.(1967)Surgery61:827**SutherlandD.E.R.(1981)Diabetologia20:435***SutherlandD.E.R.,(1999)Transplant.Proc.31:597第36頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第37頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰腺移植分型胰腎聯(lián)合移植(SPK)腎移植后胰腺移植(PAK)單純胰腺移植(PTA)第38頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰腺移植的益處顯著改善糖尿病患者的生活質(zhì)量免除外源胰島素的需要免除頻繁的血糖監(jiān)測(cè)免除由于血糖控制不良而要求的嚴(yán)格的飲食控制避免急性合并癥的發(fā)生（低血糖或嚴(yán)重高血糖）DiabetesCare25:S111,2002第39頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月膀胱引流(BD)胰/十二指腸移植(PTA)第40頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腸道引流(ED)胰腎聯(lián)合移植第41頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月免疫抑制劑早期:-糖皮質(zhì)激素+硫唑嘌呤（Aza）中期:-抗淋巴細(xì)胞球蛋白ALG+環(huán)孢菌素A+Aza+激素-環(huán)孢菌素A+Aza+糖皮質(zhì)激素近期:-他克莫司(FK)and酶酚酸酯(MMF)＋長(zhǎng)效IL－2受體抗體（如Simulect,Zenapax,等）第42頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月移植胰腺的功能IPTR/UNOS$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$''''''''''''''''''''''''''''''''''''',,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,061218243036移植后的時(shí)間（月）020406080100%Cat.nTxs

1YrSurv.,

SPK337084%'

PAK57273%$

PTA254

70%p=0.0001USACadPancreasTransplants1/1/1996-7/11/20007/2000第43頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰腺移植的展望及胰島移植我們希望胰島移植將在2006年后代替胰腺移植WehopethatIsletTransplantationwilltakeoverPancreasTransplantsby2006. ---Dr.DavidSutherlandPresentedinIPITA,2001第44頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島移植第45頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島移植－主要方式自供體取得胰島細(xì)胞將胰島細(xì)胞植入糖尿病患者的肝臟 －與胰臟血管相比，經(jīng)門靜脈進(jìn)行操作 較容易，損傷小 －移植的胰島細(xì)胞在肝臟存活，可模擬 生理性胰島素分泌方式第46頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島移植與胰腺移植比較的優(yōu)勢(shì)將胰島注射進(jìn)入門靜脈的方式遠(yuǎn)比進(jìn)行復(fù)雜的外科手術(shù)進(jìn)行胰腺移植簡(jiǎn)單可以事先在培養(yǎng)基中處理要植入的胰島，使之的免疫原性降低事先使用供體抗原對(duì)受體進(jìn)行脫敏處理供體胰島可以冷凍保存胰島的來(lái)源可能比較廣泛，通過使用異種胰島分離、體外胰島擴(kuò)增、或生物工程技術(shù)制備胰島細(xì)胞系第47頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島移植－歷史1892年--第一次將分離的綿羊胰腺組織植入人體1980年--將人胰腺碎片植入人體80-86年--得知胰島可以在異位發(fā)揮功能 而且肝臟是最佳部位1988年--人胰島自動(dòng)分離技術(shù)應(yīng)用至2000年--355例胰島移植在1型糖尿病患者得到應(yīng)用第48頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1型糖尿病患者接受胰島移植并使用無(wú)激素的免疫抑制劑A.M.JamesShapiroetal.TheNewEnglandJournalofMedicine.2000V343(4)230-238第49頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島移植:

Edmonton經(jīng)驗(yàn)供體提供的器官中首先進(jìn)行胰腺摘取很短的冷缺血時(shí)間新鮮的分離的胰島–無(wú)異種蛋白2(-4)供體–新鮮胰島–移植需經(jīng)兩次以上胰島純度67+3%第50頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島移植:

Edmonton經(jīng)驗(yàn)免疫抑制劑使用:介導(dǎo)期使用Anti-CD25(anti-IL-2areceptor)MoAbSirolimus(Rapamune)小劑量Tacrolimus(ProGraf)無(wú)糖皮質(zhì)激素或環(huán)孢菌素第51頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月15/15 脫離外源性胰島素>1個(gè)月15/15 無(wú)高血糖引起的昏迷15/15 供體存在功能(C-peptide刺激試驗(yàn)陽(yáng)性)5offirst7 仍保持不使用外源性胰島素10/15 脫離外源性胰島素2年以上在移植后的第一年:80%的患者不依賴外源胰島素有5位使用小量胰島素：比移植前血糖的控制更佳胰島移植:

Edmonton經(jīng)驗(yàn)2001年8月更新第52頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月時(shí)間(月)02468101214161820HbA1c%0468101214胰島移植:

Edmonton經(jīng)驗(yàn)第53頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島細(xì)胞的來(lái)源人類胰腺b細(xì)胞其他動(dòng)物胰腺，例如豬誘導(dǎo)人胰腺導(dǎo)管細(xì)胞誘導(dǎo)胎兒胰腺干細(xì)胞治療克隆技術(shù)生產(chǎn)的b細(xì)胞第54頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異種移植在幾種不同的來(lái)源中，豬胰島最有可能在近期應(yīng)用于臨床：來(lái)源豐富人和豬胰島素的相似性豬為雜食動(dòng)物，和人類的血糖水平接近豬可以被經(jīng)過基因?qū)W處理,轉(zhuǎn)基因豬可使b細(xì)胞有人類基因的表達(dá)，對(duì)抗免疫攻擊，胰島素的分泌量加大第55頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰腺導(dǎo)管細(xì)胞的擴(kuò)展和轉(zhuǎn)分化Peck報(bào)告將成年NOD鼠的胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞在發(fā)生糖尿病之前分離出來(lái)，并進(jìn)行長(zhǎng)期的培養(yǎng)，可被誘導(dǎo)生長(zhǎng)出Langerhan細(xì)胞，包括A、B、F細(xì)胞。將這些細(xì)胞移植入NOD鼠可使血糖轉(zhuǎn)為正常1

人類的胰腺導(dǎo)管細(xì)胞也已經(jīng)成功地在體外進(jìn)行培養(yǎng)并誘導(dǎo)分化，但能否將這些細(xì)胞再移植入人體使其發(fā)揮降糖作用還未得到證實(shí)2Pecketal,NatMed2000;6:278-82Bonner-WeirSetal,ProcNatlAcadSciUSA2000,97:7999-8004第56頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胚胎干細(xì)胞發(fā)育成可分泌胰島素的細(xì)胞－路徑第57頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月克隆技術(shù)生產(chǎn)細(xì)胞第58頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島移植的步驟第59頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月免疫抑制劑的應(yīng)用環(huán)孢菌素（CsA)：抑制T細(xì)胞活化，減少IL-2、IL-3和IFN的分泌量CsA與強(qiáng)的松或硫唑嘌呤聯(lián)用ALG與CsA聯(lián)用FK506替代CsAFK506與酶酚酸酯（MMF）聯(lián)用新型免疫抑制劑：雷帕霉素、Allotrap（CTLA4Ig）、長(zhǎng)效IL-2受體抗體第60頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月免疫隔離第61頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島移植的未來(lái)做為胰島移植的細(xì)胞來(lái)源應(yīng)為同種系，而非異種動(dòng)物希望將來(lái)可研究出“通用型”可供移植的胰島細(xì)胞，而非個(gè)體化特異的細(xì)胞我們不應(yīng)一味抑制自身免疫反應(yīng)，而應(yīng)通過基因工程，分化出可特異性對(duì)抗免疫反應(yīng)的細(xì)胞將來(lái)的移植物可發(fā)展為受特異性保護(hù)，不需要廣泛地使用免疫抑制劑第62頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基因治療第63頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島素分泌分泌顆粒葡萄糖葡萄糖G-6-P代謝信號(hào)GLUT-2葡萄糖激酶葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌b細(xì)胞第64頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非調(diào)控性胰島素分泌葡萄糖葡萄糖G-6-PGLUT-1己糖激酶ProinsulincDNA胰島素原

cDNA胰島素原cDNA質(zhì)粒進(jìn)行基因治療非b細(xì)胞胰島素原第65頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌葡萄糖葡萄糖G-6-P代謝信號(hào)GLUT-1己糖激酶假-b細(xì)胞1.胰島素原

cDNA2.GLUT-2cDNA3.葡萄糖激酶cDNA4.己糖激酶抑制物GLUT-2葡萄糖激酶胰島素原多基因治療第66頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病在IDF所屬國(guó)家中2000年患病率的分布Diabetes,Atlas2000第67頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2-DM的流行病學(xué)資料：不同國(guó)家人群中2-DM和IGT的發(fā)病率(DiabetesCare.1993;16:157-177)第68頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月T2DM第69頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月目前研究2-DM相關(guān)基因主要采用兩項(xiàng)策略

候選基因的篩選、克隆在全基因組篩查相關(guān)基因作定位克隆第70頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月候選基因策略，目前已篩查250個(gè)以上基因β細(xì)胞的胰島素產(chǎn)生、處理及分泌有關(guān)的基因(如HNF1A、4A、IPF等)β細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝有關(guān)的基因(如GLUT2、HK1等)外周組織(肝、肌肉、脂肪)細(xì)胞中與胰島素作用，糖代謝有關(guān)的基因(如IRS-1、PI3K、TNF-α等)具調(diào)節(jié)機(jī)體攝食等行為有關(guān)的基因(如Leptin、神經(jīng)肽Y、Resistin等)第71頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病基因未知的2型糖尿病基因(70%)未知的1型糖尿病基因(15%)未知的LADA基因(10%)MODY(4%)胰島素受體(<1%)MIDD(<1%)Wolfram(<1%)第72頁(yè)，課件共77頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1、2-DM