氨酚羥考酮癌痛治療中的應(yīng)用

氨酚羥考酮癌痛治療中的應(yīng)用第1頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氨酚羥考酮在癌痛治療中的應(yīng)用

北京軍區(qū)總醫(yī)院劉端祺2013.4北京航空醫(yī)院第2頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月前言NSAIDs與對(duì)乙酰氨基酚羥考酮與氨酚羥考酮氨酚羥考酮的劑量限制性氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位第3頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿片藥治療疼痛歷史回顧3000多年出現(xiàn)阿片類藥物鎮(zhèn)痛的記錄200年前發(fā)現(xiàn)嗎啡100年前世界戒毒大會(huì)在中國(guó)上海召開海洛因加入可口可樂(lè)60年意識(shí)到阿片藥的不同反應(yīng)并節(jié)制使用40年確認(rèn)內(nèi)源性阿片和不同的受體類型及其亞類20年設(shè)計(jì)較完善的鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、臨床指南近10年試圖對(duì)止痛機(jī)制予以深層次解釋

結(jié)論：止痛治療歷史悠久，止痛研究剛剛起步第4頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月同城癌痛多科會(huì)診——

癌癥全程充分止痛的經(jīng)驗(yàn)之談

1.不使用藥物是萬(wàn)萬(wàn)不行的，只靠藥物是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

2.不使用阿片類藥物是萬(wàn)萬(wàn)不行的，只靠阿片類藥物是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

3.沒(méi)有兩個(gè)完全相同的癌痛患者，沒(méi)有兩個(gè)完全相同的癌痛治療。

4.沒(méi)有統(tǒng)一的“最佳藥物”，沒(méi)有統(tǒng)一的“最大劑量”。

5.一定要在“第一時(shí)間”治療，一定要給予“全程充分”治療！第5頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月循證循效個(gè)體化“必需但又不完美地存在著”：循證醫(yī)學(xué)：建立在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)（主要是概率）基礎(chǔ)上醫(yī)生－“患者群的可能性”循效醫(yī)學(xué)：建立在循證醫(yī)學(xué)及傳統(tǒng)臨床學(xué)療效判斷基礎(chǔ)上醫(yī)生－患者“全人”理想正在逐步實(shí)現(xiàn)：

個(gè)體化：一人一卡，一人一方；施療“全人”，效可預(yù)見(jiàn)。醫(yī)生－患者的共同追求第6頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物

Useofopioidanalgesicsinthetreatmentofcancerpain:

evidence-basedrecommendationsfromtheEAPC

EuropeanPalliativeCareResearchCollaborative(EPCRC),onbehalfoftheEuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)

LancetOncol2012;13:e58–68緩解癌痛的關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但目前指導(dǎo)臨床實(shí)踐的證據(jù)卻匱乏得令人震驚。階梯鎮(zhèn)痛，即根據(jù)疼痛程度按階梯選擇鎮(zhèn)痛藥物，是1996年WHO癌痛指南的核心，盡管這一方法已獲全球性認(rèn)可，但由于缺乏對(duì)有關(guān)證據(jù)和知識(shí)的不斷更新，加之阿片類藥物在可獲得性方面遭遇的困難，妨礙了癌痛的有效緩解。第7頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月前言NSAIDs與對(duì)乙酰氨基酚（APAP）羥考酮與氨酚羥考酮氨酚羥考酮的劑量限制性氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位第8頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月癌癥止痛：

對(duì)乙酰氨基酚優(yōu)于阿司匹林APAP的優(yōu)勢(shì)：迅速入血，通過(guò)血腦屏障，發(fā)揮止痛作用不損傷胃黏膜，不影響血小板，不增加尿酸化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定可通過(guò)直腸給藥可與多種阿片類止痛藥合用，發(fā)揮協(xié)同止痛作用可用于阿司匹林過(guò)敏者第9頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非甾體抗炎藥(NSAIDs)

NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗炎機(jī)制與糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥（SAIDs）不同，故又稱為非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。阿司匹林首次合成于1898年，百多年百余種上千個(gè)品牌NSAIDs上市。如：對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來(lái)昔布等。大約每天有3000萬(wàn)人在使用，是全球使用最多的藥物種類之一。第10頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NSAIDs的共同適應(yīng)癥NSAIDs有輕、中等程度的外周鎮(zhèn)痛作用。對(duì)慢性疼痛（如頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、牙痛等）效果較好對(duì)創(chuàng)傷引起的銳痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效第11頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月前列腺素的的致痛作用

組織損傷或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放致痛物質(zhì)。前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2α）合成增加，降低痛閾、提高痛覺(jué)感受器對(duì)致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物質(zhì)。第12頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第13頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NSAIDs的鎮(zhèn)痛“路徑”①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴細(xì)胞活性和活化的T淋巴細(xì)胞的分化，減少對(duì)傳入神經(jīng)末梢的刺激；③直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質(zhì)的形成和釋放。

第14頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)乙酰氨基酚簡(jiǎn)史1886年：發(fā)明“退熱冰”（乙酰苯胺）1887年：發(fā)明非那西?。ㄒ阴?duì)氨苯乙醚）1873年：合成APAP，閑置20年1893年：在服非那西丁患者尿液發(fā)現(xiàn)APAP1899年：被發(fā)現(xiàn)是“退熱冰”的代謝產(chǎn)物1946年:美國(guó)止痛與鎮(zhèn)靜劑研究所（theInstitutefortheStudyofAnalgesicandSedativeDrugs）撥款研究止痛劑1948年:發(fā)現(xiàn)“退熱冰”作用歸因于其代謝產(chǎn)物APAP1955年：在美上市，商品名泰諾（Tylenol）1956年：在英上市500mg/片，名：必理通（Panadol）1963年：列入英藥典，評(píng)介：副作用較小，與其它藥物相互作用溫和，廣泛使用半個(gè)世紀(jì)，經(jīng)久不衰1977年：美國(guó)、澳大利亞和歐洲報(bào)告其對(duì)肝臟毒性2010年：FDA發(fā)布公告，“強(qiáng)生公司的泰諾林和美林口服液（含有對(duì)成APAP分）禁止用于兒童”第15頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

對(duì)乙酰氨基酚是NSAIDs嗎？APAP是解熱鎮(zhèn)痛藥，而非“解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥”。單獨(dú)區(qū)分出來(lái)理由

1.消炎作用很弱

2.藥理作用與NSAIDs區(qū)別很大（血漿蛋白結(jié)合度，PKa值非酸性等）當(dāng)溶液中藥物離子濃度和非離子濃度各占50%時(shí)，溶液的pH值稱為該藥的離解常數(shù)，用PKa表示。

3.臨床效應(yīng)（不良反應(yīng)明顯區(qū)別于NSAIDs，如胃腸影響、心血管、腎毒性等很小，主要體現(xiàn)為肝毒性風(fēng)險(xiǎn)）

4.兩個(gè)NSAIDs藥物不主張合用，但是APAP可以和NSAIDs合用。屬非酸性NSAIDs

第16頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

作用機(jī)理：非酸類NSAIDs鎮(zhèn)痛藥，APAP作用的靶區(qū)以中樞為主可在大腦中抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase；COX1,COX2)的功能，尤其與COX3及氧化亞氮樣作用有關(guān)，發(fā)揮解熱止痛作用。較少與藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白導(dǎo)避免副作用增加，藥物“親和力”強(qiáng)。

對(duì)乙酰氨基酚

（Paracetamol或Acetaminophen，APAP

，

撲熱息痛、醋氨酚、泰諾、必理通）第17頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月慢性非癌性疼痛治療的首選藥物

多個(gè)《臨床指南》以APAP作為慢性疼痛治療的首選藥物：中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)美國(guó)老年病學(xué)會(huì)(AGS)美國(guó)矯形外科醫(yī)生學(xué)會(huì)（AmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons）美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AmericanHeartAssociation）第18頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常規(guī)劑量下氨酚羥考酮可長(zhǎng)期應(yīng)用2195患者（31%為癌癥患者）接受過(guò)超過(guò)9個(gè)月的氨酚羥考酮治療，日平均用量3.9片(對(duì)乙酰氨基酚﹤1.5g)?！狝rchInternMed,2004,164:2361-2366.第19頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月前言NSAIDs與對(duì)乙酰氨基酚（APAP

）羥考酮與氨酚羥考酮氨酚羥考酮的劑量限制性氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位第20頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Comparisonoflevelsofmainnarcoticdrugconsumptionindefineddailydoseforstatisticalpurposepermilliominhabitantsperday美國(guó)嗎啡占全球54.8%，羥考酮占全球81%第21頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Comparisonoflevelsofmainnarcoticdrugconsumptionindefineddailydoseforstatisticalpurposepermilliominhabitantsperday

第22頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美國(guó)主要麻醉藥品消耗量情況

MainnarcoticdrugconsumptionoftheUnitedStates

（2007-2011）第23頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月我國(guó)主要麻醉藥品消耗量情況

MainnarcoticdrugconsumptionofChina

（2007-2011）第24頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月*羥考酮：可以作用于κ阿片受體；嗎啡：主要作用于μ阿片受體

羥考酮：呼吸抑制、便秘、成癮等副作用小于嗎啡阿片受體分類及效應(yīng)κδμ受體分類嗎啡羥考酮第25頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5種阿片受體的生理效應(yīng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體為四種：μ、δ、κ、σ。

μ、δ及σ型各有兩種亞型，κ型為3種亞型。第26頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿片類藥物三種受體的生理作用μκδ鎮(zhèn)靜強(qiáng)弱強(qiáng)呼吸抑制

強(qiáng)弱強(qiáng)縮瞳

強(qiáng)無(wú)影響

弱胃腸活動(dòng)

減少無(wú)影響減少欣快感

強(qiáng)煩躁不安強(qiáng)依賴性

強(qiáng)弱強(qiáng)第27頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++哌替啶+--羥考酮對(duì)κ受體作用更強(qiáng)第28頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月羥考酮：口服生物利用度高，鎮(zhèn)痛更強(qiáng)效羥考酮100806040200丁丙諾啡哌替啶二氫嗎啡酮嗎啡生物利用度%PoyhiaR,etal.BrJClinPharmacol1992;33:617-621

第29頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

多模式或組方鎮(zhèn)痛：鎮(zhèn)痛相加或協(xié)同，降低藥物劑量和副作用*外周神經(jīng)元背角脊根神經(jīng)節(jié)疼痛對(duì)乙酰氨基酚、NSAIDs抑制COX過(guò)量表達(dá)，降低術(shù)后痛覺(jué)超敏傳入調(diào)制外周傷害感受器損傷羥考酮等與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛作用對(duì)乙酰氨基酚、NSAIDs抑制PEG，外周鎮(zhèn)痛*中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)《骨科常見(jiàn)疼痛的處理》第30頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月組方鎮(zhèn)痛藥的特點(diǎn)

力求療效/副作用比例最大化氨酚羥考酮（泰勒寧）組方：

APAP325mg﹢羥考酮5mg(國(guó)外其它含量的處方漸被淘汰)用于中重度鎮(zhèn)痛止痛，力求效果優(yōu)于單一藥物不良反應(yīng)減少，依賴性極小處方方便：普通處方管理，患者易接受。

APAP是復(fù)方制劑大劑量使用的限制因素第31頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服鎮(zhèn)痛藥物組方方式唯一的強(qiáng)阿片組方制劑

弱阿片類+NSAIDs

可待因+對(duì)乙酰氨基酚二氫可待因+對(duì)乙酰氨基酚曲馬多+對(duì)乙酰氨基酚右丙氧酚+對(duì)乙酰氨基酚第32頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月羥考酮/APAP和單方羥考酮

對(duì)手術(shù)后疼痛鎮(zhèn)痛作用的對(duì)照試驗(yàn)61例59例（JClinPharmacol2003;43:296-304）第33頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

氨酚羥考酮鎮(zhèn)痛級(jí)別：中、重度鎮(zhèn)痛（強(qiáng)阿片類藥物可用于所有癌性疼痛，用量不同）重度的疼痛(=10分)氨酚羥考酮(中、重度，4-7分)緩釋、即釋嗎啡(重度，>7分)NSAIDs（輕度，1-4分）輕度的疼痛(=1分)第34頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物動(dòng)力學(xué)起效時(shí)間10~20分鐘，口服生物利用度達(dá)60～70％羥考酮血漿濃度2小時(shí)達(dá)峰，半衰期2～3小時(shí)APAP約1小時(shí)達(dá)峰，半衰期1～4小時(shí)6小時(shí)后血漿濃度分別為19％和16％肝臟代謝，尿液排出第35頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用于癌痛初始治療：連續(xù)用藥鎮(zhèn)痛療效穩(wěn)定病例選擇：52例癌癥患者，疼痛初始治療給藥方法：氨酚羥考酮，口服，1－2片，q6h，根據(jù)疼痛程度調(diào)整氨酚羥考酮治療癌癥疼痛的臨床療效觀察《中國(guó)新藥雜志》2008年第17卷第18期第36頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)不同程度疼痛緩解率疼痛緩解率氨酚羥考酮治療癌癥疼痛的臨床療效觀察《中國(guó)新藥雜志》2008年第17卷第18期第37頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不同病種及疼痛類型的療效疼痛緩解率疼痛緩解率氨酚羥考酮治療癌癥疼痛的臨床療效觀察《中國(guó)新藥雜志》2008年第17卷第18期第38頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月癌痛患者早期用藥

連續(xù)用藥耐受性低，避免阿片藥量快速增加567例慢性疼痛（癌痛）患者用藥調(diào)查：平均連續(xù)用藥18.4±9.8天,連續(xù)用藥>28天者占14.1%第39頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)發(fā)生率低氨酚羥考酮片藥物依賴性流行病學(xué)調(diào)查評(píng)價(jià)567例慢性疼痛患者：療前VAS5.91±1.05，療后VAS0.67±0.82

%第40頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月前言NSAIDs與對(duì)乙酰氨基酚羥考酮與氨酚羥考酮氨酚羥考酮的劑量限制性氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位第41頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月APAP對(duì)肝臟的影響－190%～95%肝臟中代謝，服藥0.5～1h血藥濃度達(dá)高峰。半衰期1～4h，平均為2h。服藥2h后，血藥濃度減半。服藥4h后，再次減半。單次用藥劑量肝毒性閾值約為250mg·kg-1（50kg成人單次12.5g）；成人每日服用對(duì)APAP的劑量小于10g時(shí)，極少發(fā)生肝毒性。

1977年已知其對(duì)肝臟有毒性，美國(guó)、澳大利亞和歐洲關(guān)于

APAP的報(bào)告：臨床上急性肝損傷和功能衰竭的最重要原因之一。JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics(2001)26,257-264第42頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

APAP對(duì)肝臟的影響－2生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中產(chǎn)生極具氧化毒性的N-乙酰對(duì)苯醌亞胺（NAPQI），引起肝細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體膜損傷以及肝小葉中心細(xì)胞的壞死和凋亡，需與還原性谷胱甘肽等保護(hù)因子結(jié)合降低毒性。過(guò)量使用APAP或因谷胱甘肽等保護(hù)因子減少，NAPQI與其它大分子結(jié)合，出現(xiàn)急性肝中毒和肝損傷。第43頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月APAP對(duì)肝臟的影響－3短期服用每日用量<4g不會(huì)發(fā)生肝毒性，長(zhǎng)期大劑量連續(xù)服用存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)（4g，2周）可疑毒性反應(yīng)監(jiān)測(cè)血濃度：服藥4h后血濃度應(yīng)<200μg/ml，12h后應(yīng)<50μg/ml解毒劑：N-乙酰半胱氨酸，輕度肝損傷可24h內(nèi)恢復(fù)。第44頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月加重肝損傷的因素1.飲酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)。2.含對(duì)APAP的復(fù)方中西藥物

克感敏、速效傷風(fēng)膠囊、海王銀得菲、泰諾、泰諾林、日夜百服寧、祺爾百服寧、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、可利得、銀得菲、康得、柏拉辛、瑞迪菲、快克，999感冒靈、維c銀翹片、感冒清膠囊、菲斯特、康利諾等3.西柚：與近40種藥發(fā)生不同程度的相互作用，降低肝臟代謝能力，導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積、滯留時(shí)間延長(zhǎng)。第45頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不必杯弓蛇影

1.大多與用藥劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)，不難防范。

2.肝損傷為較低概率事件

3.肝衰竭為極低概率事件

4.我國(guó)有謹(jǐn)慎使用NSAIDs藥物包括APAP的傳統(tǒng)。

第46頁(yè)，課件共51頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月警惕：中毒劑量存在很大變數(shù)

中毒劑量（具下列條件）：成年人單次劑量超過(guò)10g或150mg/kg、24小時(shí)內(nèi)多次服用小計(jì)量累積到4g/日致死報(bào)告：連續(xù)攝入劑量稍高于6g/日兒童：中急性過(guò)量比慢性長(zhǎng)期過(guò)量服用有更高的致病和死亡，單次攝入超過(guò)200mg/kg（高