06章-實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)ExperimentalEpidemiology

第一節(jié)概述

第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施

第三節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的資料收集和分析

第四節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn)

第五節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究應(yīng)注意的問題

總結(jié)

第六節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究舉例講課提綱第一節(jié)概述

1、概念實(shí)驗(yàn)：人為控制研究條件實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)：是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對照組，對試驗(yàn)組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷處理因素的效果。

JamesLind（1747年）：證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預(yù)防壞血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點(diǎn)，證實(shí)為營養(yǎng)缺乏病的治療試驗(yàn)1920-30s：美國洛克菲勒研究所的Webster及英國的Topley、Wilson、和Greenwood等進(jìn)行了動(dòng)物流行病學(xué)的經(jīng)典研究1946年：鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機(jī)對照試驗(yàn)Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的預(yù)防試驗(yàn)1953年：美國Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗(yàn)1962年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機(jī)對照預(yù)防試驗(yàn)簡史2、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的特點(diǎn)

（1）屬于前瞻性研究，即必須直接跟蹤研究對象（2）是實(shí)驗(yàn)法而非觀察法，必須對實(shí)驗(yàn)組（以個(gè)體或群體為單位）施加一種或多種干預(yù)措施（3）研究對象必須是來自同一總體的抽樣人群，研究對象的分組必須采用隨機(jī)分配原則（4）必須設(shè)立嚴(yán)格的平行的實(shí)驗(yàn)組和對照組，兩組研究因素之外的其它因素應(yīng)均衡、可比3、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的分類

臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（communityinterventiontrial）臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）

研究對象：以病人個(gè)體為單位，包括住院和未住院病人研究目的：某種藥物或治療方法的效果檢驗(yàn)和評價(jià)

現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）

也稱人群預(yù)防試驗(yàn)研究對象：以人群個(gè)體為基本觀察單位，可以是正常人群或未患所研究疾病者研究目的：一般在高危人群中進(jìn)行，以評價(jià)預(yù)防措施的效果，屬于第一級預(yù)防社區(qū)試驗(yàn)

也稱社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（CIT）

研究對象：以人群作為整體研究目的：對某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評價(jià)

設(shè)計(jì)模式：同“現(xiàn)場試驗(yàn)”

一、明確實(shí)驗(yàn)研究目的

首先要明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)解決什么問題：

第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施

單純驗(yàn)證病因？考核評價(jià)預(yù)防措施的效果？

預(yù)防性實(shí)驗(yàn)？

治療性實(shí)驗(yàn)？控制個(gè)體發(fā)??？控制疾病流行？原則：一次實(shí)驗(yàn)最好解決一個(gè)問題二、選擇研究對象根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對照組入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確選擇的原則（以臨床試驗(yàn)為例）必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗(yàn)組和對照組的可比性。入選的研究對象應(yīng)能從試驗(yàn)中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。三、確定樣本大小

影響樣本大小的因素：

干預(yù)措施實(shí)施前后研究人群中研究事件的發(fā)生率第?型錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率α

第Ⅱ型錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率β

單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對象分組

公式：計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料四、隨機(jī)化分組實(shí)驗(yàn)研究的一個(gè)重要原則是：隨機(jī)分配研究對象到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中去，做到各組均衡、齊同、可比，避免造成偏倚。

A簡單隨機(jī)分組優(yōu)點(diǎn)是簡單易行，隨時(shí)可用。缺點(diǎn)是當(dāng)研究對象數(shù)量大的時(shí)候，難以作到。

B分層隨機(jī)分組優(yōu)點(diǎn)是可以增加組間的均衡性。

C整群隨機(jī)分組優(yōu)點(diǎn)是比較方便，適用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn)是抽樣誤差大。實(shí)驗(yàn)組和對照組如何選擇和分組是個(gè)關(guān)鍵問題。①對照組與實(shí)驗(yàn)組的基本條件要有均衡性。②兩組成員的易感性要有可比性。③兩組成員感染疾病的機(jī)會(huì)要可比。

④兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等各方面都要一致。

⑤對兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視。⑥最好用“雙盲法”處理實(shí)驗(yàn)組和對照組。五、設(shè)立對照意義：

1、通過對照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異

2、可排除被試因素以外其它因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響影響干預(yù)結(jié)局的因素：A不能預(yù)知的結(jié)局

B霍桑效應(yīng)人們因?yàn)槌蔀檠芯康哪繕?biāo)而改變其行為的一種趨向，與他們接受干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)。C安慰劑效應(yīng)某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。D潛在的未知因素E疾病的自然史A安慰劑對照安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物相近。B自身對照實(shí)驗(yàn)前后以同一人群作對比。C交叉對照在實(shí)驗(yàn)中將研究對象隨機(jī)分為兩組，在第一階段，一組給予干預(yù)措施，另一組為對照組，結(jié)束后兩組對換，這樣每個(gè)研究對象兼做實(shí)驗(yàn)組和對照組。D標(biāo)準(zhǔn)對照E互相對照六、盲法應(yīng)用概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗(yàn)結(jié)果目的：控制信息偏倚A單盲（singleblind）：指只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗(yàn)組還是對照組。B雙盲（doubleblind）：研究對象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，而是由研究設(shè)計(jì)者來安排和控制全部試驗(yàn)。C三盲（tripleblind）：不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況。

在制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，就應(yīng)規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標(biāo)和方法在觀察結(jié)束時(shí)，將收集的資料進(jìn)行分組，并按觀察目的整理分析先進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，然后用χ2檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)及保護(hù)率等計(jì)算進(jìn)行效果分析

第三節(jié)研究資料的收集和分析偏倚的防止A排除在隨機(jī)分配前對研究對象進(jìn)行篩查，凡對于干預(yù)措施有禁忌者、無法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加實(shí)驗(yàn)者，以及不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對象，都應(yīng)排除。B退出是指研究對象被隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M后，在實(shí)驗(yàn)過程中，由于種種原因而退出實(shí)驗(yàn)。這不僅會(huì)造成原定的樣本量不足，使研究工作效力降低，而且易產(chǎn)生偏倚。原因包括不合格、不依從和失訪。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析方法同隊(duì)列研究基本相同

指標(biāo)選擇的要求實(shí)驗(yàn)效果的主要評價(jià)指標(biāo)和方法

（1）不但用定性指標(biāo)，并盡可能用定量指標(biāo)（2）測定方法具有較高的靈敏度和特異度（3）要易于觀察和測量，且易為受試者接受

實(shí)驗(yàn)效果的主要評價(jià)指標(biāo)（評價(jià)治療措施效果）（1）有效率（effectiverate）治療有效例數(shù)有效率=

治療的總例數(shù)（2）治愈率（curerate）治愈人數(shù)治愈率=

治療人數(shù)×100%×100%

實(shí)驗(yàn)效果的主要評價(jià)指標(biāo)（評價(jià)治療措施效果）（3）病死率因某病死亡人數(shù)病死率=

某病受治療人數(shù)（4）生存率（survivalrate）

N年存活的病例數(shù)

N年生存率=

隨訪滿N年的病例數(shù)×100%×100%實(shí)驗(yàn)效果的主要評價(jià)指標(biāo)（評價(jià)預(yù)防措施效果

）保護(hù)率（protectiverate）對照組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞?實(shí)驗(yàn)組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞?/p>

保護(hù)率=

對照組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞市Ч笖?shù)（indexofeffectiveness）

對照組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞市Ч笖?shù)=

實(shí)驗(yàn)組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞?/p>

抗體陽性人數(shù)抗體陽性率=

檢查總?cè)藬?shù)×100%×100%×100%第四節(jié)優(yōu)缺點(diǎn)和注意的問題優(yōu)點(diǎn)按照隨機(jī)化的方法，將研究對象分為試驗(yàn)組和對照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜。為前瞻性研究，研究因素事先設(shè)計(jì)，結(jié)局變量和測量方法事先規(guī)定，通過隨訪將每個(gè)對象的干預(yù)過程和結(jié)局自始至終觀察到底，通過和對照組比較，最終的論證強(qiáng)度高。有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預(yù)和多個(gè)結(jié)局的關(guān)系。

缺點(diǎn)整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)、難度大，在實(shí)際工作中有時(shí)難以做到。受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以至?xí)煌潭鹊挠绊憣?shí)驗(yàn)結(jié)果推論到總體。研究人群數(shù)量大，隨訪時(shí)間長，因此依從性不易做得很好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的評價(jià)。由于研究因素是研究者為實(shí)現(xiàn)研究目的而施加于研究對象，故容易涉及倫理道德問題。第五節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究應(yīng)注意的問題倫理道德（ethics）問題可行性問題隨機(jī)化分組和均衡性問題報(bào)告研究結(jié)果要注意的問題研究實(shí)例—社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)最為常見的人群實(shí)驗(yàn)研究是預(yù)防接種和藥物預(yù)防的效果評價(jià)。傷寒疫苗自1896年開始被應(yīng)用，此后對其預(yù)防效果存有爭論，1962年南斯拉夫傷寒委員會(huì)報(bào)告了在人群中預(yù)防實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，才首次肯定了其預(yù)防效果。受試者隨機(jī)分三組，第一組接種傷寒石炭酸死菌苗，第二組接種傷寒乙醇死菌苗，第三組未接種為對照組。結(jié)果傷寒石炭酸死菌苗組和對照組的罹患率有顯著差異，傷寒石炭酸死菌苗組與傷寒乙醇死菌苗組之間傷寒罹患率也有差異（見附表）。石炭酸菌苗組

乙醇菌苗組

對照組

1954年接種人數(shù)

1150312012711988發(fā)病例數(shù)

71723

罹患率(1/萬)6.114.119.21955年接種人數(shù)

859589139200發(fā)病例數(shù)

268罹患率(1/萬)2.36.78.9

病例數(shù)合計(jì)

92331

接種組與對照組傷寒罹患率比較

社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)：

New-burgh-Kingston齲齒與飲水加氟試驗(yàn)

背景美國紐約州的兩個(gè)城市New-burgh和Kingston，位于哈德遜河畔，相距約35公里，人口約3萬左右，齲齒發(fā)病率相似。于1945年在這兩個(gè)城市進(jìn)行了供水系統(tǒng)中加NaF預(yù)防齲齒的社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（類實(shí)驗(yàn)）。

分組和干預(yù)措施由于人群無法隨機(jī)分組，對New-burgh作為氟處理區(qū)，于1954年5月2日開始在供水系統(tǒng)中加入NaF，把氟的濃度從原來的0.15ppm提高到1.2ppm。Kingston同意作為對照區(qū)，飲水中的氟濃度保持不變，仍為0.05ppm。

隨訪在實(shí)驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行了10年以后，進(jìn)行最終評價(jià)。每個(gè)地區(qū)有2000名左右的兒童接受牙科檢查。雖然臨床檢查不是以“盲法”進(jìn)行，但X線檢查以及X片的分配是在州衛(wèi)生部門隨機(jī)進(jìn)行的，讀片的醫(yī)生并不了解他讀的是來自上述哪個(gè)城市的片子。評價(jià)指標(biāo)衡量齲齒發(fā)生率的指標(biāo)之一是100個(gè)生成恒齒中，齲齒、缺失齒或修補(bǔ)齒（DMF）的數(shù)目。☉在6-9歲兒童組中，Kingston為23.1，New-burgh為10.0，比Kingston相對下降了57%。New-burgh各年齡組兒童齲齒都下降，但在年齡較大的兒童中下降程度不如年幼兒童組。☉

16歲年齡兒童的DMF發(fā)生率Kingston為56.9，New-burgh為34.8，比Kingston下降41%。☉實(shí)驗(yàn)中對氟化水的有害效應(yīng)進(jìn)行了觀察，沒有發(fā)現(xiàn)致畸牙、氟中毒或斑釉。☉比較了兩市居民的健康狀況，沒有發(fā)現(xiàn)由于氟供水引起有關(guān)醫(yī)學(xué)指標(biāo)和生命統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的顯著性差異。☉伊利諾斯州的Aurora地區(qū)的齲齒發(fā)生少，該地區(qū)水中天然含氟量為