特殊用人群藥孕婦

特殊用人群藥孕婦第1頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

第一節(jié)概述

第2頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

懷孕的婦女都希望生一個健康的嬰兒，祈求不要生一個畸形嬰兒。第3頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期用藥婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個月用藥20%

妊娠期平均用藥3.8個處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）第4頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期用藥問題受到

重視的原因1.化學合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。3.煙、酒、藥癮、放射對子代健康影響的認識逐漸深化。4.妊娠期中藥的應用也存在隱患。第5頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期用藥對胎兒的危害毒性作用一般情況下，藥物的毒性作用在妊娠早期可以導致胚胎死亡，流產(chǎn)。在中晚期則會影響胎兒的發(fā)育，出生低體重兒或低能兒。如果藥物僅是影響了胎兒的某一臟器功能，就會使這一臟器功能異常，以致引起各種新生兒疾病。胎兒畸形

畸形所引起的危害，表現(xiàn)為胎死宮內(nèi)或出生不久死亡，存活的新生兒并發(fā)有畸形。第6頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物影響妊娠過程藥物可引起子宮收縮而導致流產(chǎn)，如峻瀉藥和奎寧等。

第7頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月典型事例（Ⅰ）1.Thalidomide反應停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。2.澳大利亞首先有一組報導，肢體縮短合并或完全缺失：德國：1959年報告1例1960年報告30例1961年報告154例第8頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性，60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用第9頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月由于每年都有很多一類藥上市，對胎兒的影響不能確切了解。。藥物在上市之前不可能在妊娠婦女先進行對胎兒有無不良影響的研究結(jié)果。第10頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月人類畸形的原因（％）遺傳20染色體異常5環(huán)境因素10放射<1感染2-3（風疹，巨型細胞病毒，弓形體等）

藥物及化學物質(zhì)4-5多因素/不明65（如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，面裂等）第11頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月在60年代初期確定反應停的致畸作用之后到1996年只有不到30種藥物被確定對人類有致畸作用，在臨床應用的品種更少。第12頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月由此可知只有少數(shù)幾種藥物明確對胎兒有害，其他的藥物只是可能，因此在有些情況下醫(yī)生也很難決定用藥對母體的利益是否超過對胎兒的潛在危險。第13頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月14第二節(jié)妊娠期藥代動力學特點

2023/7/15第14頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月15藥物吸收更完全

妊娠期間，由于受孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力和活動減弱。使胃腸道排空時間延遲，但對小腸的吸收功能無影響。以致使藥物在胃腸道內(nèi)停留時間延長，吸收更充分。藥物吸收時間延遲妊娠晚期由于血液動力學的改變，下肢血液回流遲緩，影響皮下和肌肉注射藥物的吸收，而要快速起作用的藥物應采取靜脈注射的方法。2023/7/15妊娠期藥物的吸收第15頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月16妊娠期間母體血容量增加至35%，并維持到分娩時。其中血漿容積約增加50%，藥物分布容積亦隨之增加，藥物的濃度相對減少。故藥物需要量較非孕期增加。

2023/7/15妊娠期藥物的分布第16頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月17妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。2023/7/15藥物與蛋白結(jié)合第17頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月18妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化，使肝臟對藥物的生物轉(zhuǎn)化功能下降，容易產(chǎn)生藥物蓄積中毒。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；2023/7/15妊娠期藥物的代謝第18頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月19孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應加以重視。2023/7/15妊娠期藥物的排泄第19頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月20第三節(jié)胎兒的藥代動力學特點藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄2023/7/15第20頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月21藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤轉(zhuǎn)運

是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應。羊膜轉(zhuǎn)運

藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。2023/7/15第21頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月22血循環(huán)量對胎兒體內(nèi)藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2023/7/15胎兒藥物的分布第22頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導管繞過肝臟直接進入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對母體直接快速靜脈注射藥物時值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進而影響其胎盤轉(zhuǎn)運。2023/7/1523第23頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合

由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進入組織。2023/7/1524第24頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月25許多藥物的代謝在肝臟進行，而胎盤和腎上腺也承擔某些藥物的代謝任務。肝臟代謝

自妊娠三個月起，富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。2023/7/15胎兒藥物代謝第25頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月26妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球濾過率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會轉(zhuǎn)入羊水被胎兒吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙立度胺（反應停）致畸是因為其水溶性代謝產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。2023/7/15胎兒藥物的排泄第26頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量

包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動力學影響，包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。

藥物的劑量：小劑量藥物有時只造成暫時的影響，而大劑量藥物可致胎兒死亡。用藥持續(xù)時間長和重復使用均會加重對胎兒的危害。藥物對胎兒毒性的判斷第四節(jié)妊娠期合理用藥問題第27頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度

1.受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無”定律?！叭眹乐赜绊?，胚胎死亡，流產(chǎn)?！盁o”無影響或極少量細胞受損，其它細胞分裂代償。2.受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。

3.受精第9周后對各器官的影響其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成,但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的。第28頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物對胎兒毒性的判斷三、藥物的親和性：藥物對胎兒的危害與遺傳素質(zhì)有關(guān)，不同人或不同種類的動物胚胎對藥物反應不同，如藥物反應停，對人類比動物敏感60~700倍，而引起胎兒畸形。四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進一步誘導對藥物損害的易感性五、母親胎兒的個體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響六、同時受其它化學藥物的影響相同作用相加或逆向作用減弱，機理尚不明確，以預測。第29頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月30畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個月以后，藥物致畸的敏感性降低，對尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。2023/7/15用藥與致畸的關(guān)系

第30頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA妊娠期用藥對胎兒

危險度分類A

有人類為對照組證明對胎兒無危險。屬此類者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B在動物繁殖性研究中（并未進行孕婦的對照研究），未見到對胎仔的影響，在動物繁殖性研究中表現(xiàn)有副作用，這些副作用并未在孕婦妊娠頭三個月得到證實，在以后六個月也無對胎兒危害的證據(jù)。有明確指征時慎用第31頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月C

對動物和人類無恰當?shù)难芯浚蛘邉游飳嶒瀸μ翰焕?，但對人類又無可利用的有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類。在確有應用指征時，充分權(quán)衡利弊決定是否選用

D

已有證據(jù)證明該藥物對胎兒有危險，避免應用，但在確有應用指征、且患者受益大于可能的風險時嚴密觀察下慎用。

第32頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月X

已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于任何有利之處。

禁用例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。第33頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月綜上所述：A級：對孕婦安全B級：對孕婦相對安全。C級：對孕婦權(quán)衡利弊后慎用。D級：是在萬不得已時才可使用。X級：絕對禁止使用。妊娠期用藥應充分告知患者

第34頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月對動物實驗致畸的

評估問題所用的藥量均遠高于治療量。實驗動物的數(shù)量往往有限。不同動物對藥物的反應不同。（例如反應停）動物可發(fā)生致畸作用而人類則無。第35頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類抗菌素：青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B

第36頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月37鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經(jīng)有損害；氯霉素可導致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應用。以下抗生素須引起足夠重視2023/7/15第37頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期常用藥物FDA分類抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C兩性霉素 Amphotericin B灰黃霉素 Griseofulvin D(治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報告聯(lián)體雙胎，動物實驗子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常)第38頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期常用藥物FDA分類抗病毒藥：阿昔洛韋B無環(huán)鳥苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韋 Granciclovir C病毒唑X第39頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月退熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林 Aspirin C對乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D第40頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月妊娠期常用的心血管

藥物FDA分類－腎上腺素能阻滯劑 C （－blockers）從理論上講，

受體阻滯藥有促子宮收縮作用，故出現(xiàn)先兆早產(chǎn)征兆的孕婦不宜使用本品。鑒于本品對新生兒可產(chǎn)生較持久的!受體阻滯作用，故新生兒在出生前接觸本品者，于初生1日-2日內(nèi)應嚴密觀察是否出現(xiàn)心動過緩和其他癥狀。第41頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月鈣通道拮抗劑 C CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠狀動脈擴張劑 戊脈安 Verapamil

(異博定)第42頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類 D在懷孕的兔和羊的實驗中還觀察到，卡托普利可降低子宮1胎盤血流灌注，致胎仔宮內(nèi)缺氧。妊娠中、晚期應抗高血壓藥用卡托普利可減少子宮%胎盤血液灌注，致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。另外可使胎兒發(fā)生低血壓，腎臟血供應不足，腎功能受損，引起少尿或無尿，并由此發(fā)生羊水過少，故孕婦在妊娠中、晚期不宜應用本品 甲基多巴 Methyldopa C

肼苯達嗪 Hydralazine C鈣通道阻滯藥C第43頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月44降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時，甲苯磺丁脲有致畸作用的報道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。阿卡波糖

,B類藥2023/7/15第44頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月45腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。2023/7/15第45頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月46性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。習慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長時間使用。妊娠12周到第15周末——小心荷爾蒙2023/7/15第46頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月性激素類藥甲硫咪唑D級PTU(丙基硫氧嘧啶）D級第47頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月KeIIy（1984）綜合13個報告750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物亦可增加畸形率抗癲癇藥物第48頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月導致致畸原理與葉酸缺乏有關(guān)抗癲癇藥物阻止葉酸代謝服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有葉酸撲癇酮Primidone缺乏卡馬西平Carbamazepine（Donaldson,1989）

丙戊酸Valproicacid第49頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月已有很多報告（Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降（動物及人）。英國亦有補充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報告。第50頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月用藥時間問題在早期妊娠時用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時用藥與無癲癇者相同（Annegers等，1978）多種藥物聯(lián)合治療