疾病因果判斷

疾病因果判斷第1頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

整個流行病學病因研究過程可以分為三部分

1：根據(jù)病因模型構想可能病因2：描述流行病學提出病因假設，分析流行病學驗證假設3：根據(jù)病因判定標準作出綜合判定

第2頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月病因的判定標準關聯(lián)的時間順序關聯(lián)的強度劑量-反應關系暴露與疾病的分布一致性關聯(lián)的可重復性關聯(lián)的合理性終止效應關聯(lián)的“特異性”第3頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月關聯(lián)的時間順序如果懷疑病因X引起疾病Y（X—〉Y），則X必須發(fā)生于Y之前，這就是前因后果的時間順序。在確定前因后果的時間順序上，實驗和隊列研究最佳，病例對照研究和生態(tài)學研究次之。第4頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月關聯(lián)的強度一般而言，關聯(lián)的強度越大，該關聯(lián)為因果的可能性就越大。一個強關聯(lián)如果為混雜因素所致，該混雜因素與疾病的關聯(lián)將更強，而弱的關聯(lián)可能是未識別的偏倚所致。關聯(lián)強度的測定，根據(jù)資料的性質或來源可以有：優(yōu)勢比OR（病例對照研究），和相對危險度RR（隊列研究）等反映分類資料的關聯(lián)指標第5頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月劑量反應關系針對等級資料或連續(xù)性變量資料，有等級OR或RR，等級相關系數(shù)和積差相關系數(shù)等反映相關（關聯(lián)）的指標。從廣義上理解關聯(lián)強度，它也可以包括“劑量反應關系”的積差相關或等級相關，僅僅是針對的資料性質不同。第6頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月暴露與疾病的分布一致性這實際上是利用集團資料反映的生態(tài)學相關，即暴露與疾病在各集團（人群亞組）間呈共同變動關系。如，各地區(qū)乙肝病毒攜帶率與肝癌死亡率的關系，各國紙煙銷售量與肺癌死亡率的關系。第7頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月關聯(lián)的可重復性

指關聯(lián)可以在不同人群、不同地區(qū)、和不同時間重復觀察到。與觀察性研究相比，實驗性研究的可重復性較好，這是因為實驗性研究的條件控制得較嚴。多數(shù)研究的可重復性使因果關聯(lián)的可能性增加，而少數(shù)或個別研究的不同甚或相反的結果并不能簡單否定因果假設，需要仔細探討結果差異的緣由。第8頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月關聯(lián)的合理性包括兩個方面：1：對于關聯(lián)的解釋與現(xiàn)有理論知識不矛盾，符合疾病的自然史和生物學原理，這相當于客觀評價。2：研究者或評價者從自身的知識背景出發(fā)，支持因果假設的把握度，這相當于主觀評價。當然，這種合理性的判斷受到當時科技發(fā)展水平以及評價者知識背景和能力的局限。因此，能夠被確證真實性的因果假設或關聯(lián)結果畢竟是少數(shù)的。第9頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月終止效應當懷疑病因（暴露）減少或去除，引起疾病發(fā)生率下降，就進一步支持因果關聯(lián)。這種終止效應可以來自實驗流行病學、自然實驗或自發(fā)性改變（如戒煙）觀察的資料。終止效應的證據(jù)，由于前因后果的時間關系明確，并且較少受到一般觀察性研究中諸多偏倚的干擾，所以因果論證的強度較高。第10頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月關聯(lián)的“特異性”從多因多果的觀點看，特異性是錯誤的；從病因的必要性含義看，特異性是多余的。因此，“特異性”標準應該放棄。第11頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學研究方法的基本類型與代表性方法研究類型代表性方法（1）描述性研究現(xiàn)況研究篩檢生態(tài)學研究（2）分析性研究病例對照研究隊列研究（3）實驗性研究臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗（4）理論性研究流行病學數(shù)學模型第12頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月[課題一]慢性原因不明疾病的病因研究本世紀前半葉，世界上有不少國家肺癌的發(fā)病率和死亡率均有增長，有些工業(yè)發(fā)達的國家肺癌的死亡率增長更快。接觸肺癌患者的醫(yī)師們根據(jù)經驗，早就有這樣的懷疑：“得肺癌的人總是好像傾向于以吸煙者為多”。但眾所周知，肺癌患者也有不吸煙的，不吸煙者也有患肺癌的。兩者究竟有無因果關系？問題1：如果你要研究吸煙與肺癌是否有因果關系，你將從哪些方面著手？請?zhí)岢瞿愕难芯克悸贰５?3頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床醫(yī)師的懷疑為病因研究提供了初步線索，作為流行病學家應先進行描述性研究：收集已有資料或進行現(xiàn)場調查了解肺癌的三間分布，提出因果假設（肺癌患者吸煙率高，吸煙者肺癌發(fā)病率/死亡率高）；再進行分析性研究：包括病例對照研究和隊列研究等，進一步驗證因果假設：由于醫(yī)德等原因，不能進行人群實驗，但可收集自然實驗的資料，作為判斷因果關系的強有力的證據(jù)。在以上研究結果基礎上，運用病因判定標準作出綜合評價。第14頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月眾多學者對肺癌死亡率與吸煙的關系進行了描述性的研究，部分結果如下：肺癌死亡率的人群分布：男性肺癌死亡率高出女性數(shù)倍。肺癌死亡率時間分別：于本世紀顯著增加。肺癌死亡率的空間分布：一般城市死亡率高于農村。有人作了1900年至1950年間某國肺癌死亡率與煙葉和紙煙消費量之間關系的生態(tài)學研究。結果見圖9-1。第15頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第16頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月問題2：你能從中得到什么啟示？能否下結論？若不能，為什么？還需要哪些工作？第17頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月從描述行研究結果可以看出，肺癌死亡率的分布與吸煙率分布基本一致，兩者在生態(tài)學上有相關性。但不能據(jù)此下因果定論，因為分布上的一致可能為巧合，生態(tài)學研究由于未能獲得個體數(shù)據(jù)，可能會出現(xiàn)生態(tài)學謬誤，況且，統(tǒng)計學上的結果還需經過因果判定才能得出因果關系是否存在的結論。還需進行分析性流行病學研究和實驗室研究，再在此基礎上運用病因判定標準進行因果推論。第18頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

Doll和Hill曾根據(jù)描述性研究提供的線索，進行病例對照研究，結果表明肺癌病人比對照者吸煙多，吸煙量大。這些結果先后在其它國家和地區(qū)的多次病例對照研究中得到印證。部分結果摘錄如表9-1-3，圖9-2、9-3：問題3：從上述病例對照研究結果，你能得出什么結論？能否據(jù)此認為吸煙是肺癌的病因？病例對照研究最主要的缺陷是什么？第19頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第20頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第21頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第22頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第23頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

病例對照研究結果表明肺癌病人的吸煙率顯著高于對照組，提示吸煙可能是肺癌的病因。但病例對照研究是由果到因的研究，難以確定吸煙與肺癌的時間順序，故不能得出可定結論。第24頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月大量的隊列研究進一步得出了有價值的結果，如：Doll和Hill于1951年著手進行前瞻性隊列研究，追蹤觀察了20年之久，并進行了多次階段小結（1954，1956，1964，1976）。其中，他們于1951年1月函訪了59600位醫(yī)生，要求其提供吸煙的詳細情況，得到了40701位醫(yī)生的滿意答復，追蹤觀察了4年多，發(fā)現(xiàn)吸煙者死亡率為0.9‰，不吸煙者為0.07‰，相對危險度為12.86（0.9/0.07）。每日吸煙25支以上者，死亡率為1.66‰，與不吸煙者相比，相對危險度為23.71（1.66/0.07）。每日吸煙量在35支以上者，死亡率高達3.15‰，相對危險度為45.00（3.15/0.07）。另外一些研究結果摘錄如表9-4:第25頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第26頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月問題4：這些資料說明了什么問題？這類研究的優(yōu)越性在哪里？為了做出更確定的結論，需進一步做哪些工作？

第27頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月隊列研究結果表明吸煙者的肺癌發(fā)生率或死亡率顯著高于不吸煙者，吸煙量愈大，肺癌的發(fā)生或死亡率愈高。此類研究是由因到果的研究，能確切地知道吸煙在先而肺癌發(fā)病或死亡在后，其因果論證強調高于病例對照研究。但先發(fā)生著不一定就是病因，若能得到煙葉中含致癌物的實驗證據(jù)，并能用煙草提取物在動物身上模擬出肺癌模型，則定結論的把握性就會大大提高。第28頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月為了進一步證實紙煙的致癌作用，不少學者做了大量的實驗室研究。他們將紙煙的煙霧濃縮物涂在動物的皮膚上，或作用于其支氣管粘膜，或注射到皮下或肺內，可成功地致癌，也有使小白鼠吸入紙煙的煙霧而發(fā)生肺癌的報道。但有人對這種實驗結果持異議，認為：其癌細胞的種類與人肺癌不一樣；實驗用小白鼠，其種系本身就容易發(fā)生這種癌。此外，從紙煙的煙霧中提取了具有直接致癌作用的3，4-苯并芘之類的煤焦油系致癌化學物質。但3，4-苯并芘之類致癌物在熏烤食品中也不低。

問題5：如何評價實驗室研究結果在病因研究的價值？能否就本課題進行人群試驗研究？為什么?第29頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗室研究是一動物為研究對象，其結果不能準確無誤的外推到人身上，但它為人類疾病的因果判斷提供了強有力的證據(jù)，結合其它評判標準，是可以作出因果判斷的。本課題由于醫(yī)德和實際操作等原因，不能進行人群實驗。若考慮吸煙是有害健康的，那么使之吸煙的實驗當然是不允許的，禁煙實驗在人道主義上可能會得到一定程度的允許，但強制禁煙的做法明顯行不通，即使能辦到，也會有關于是否應該設立繼續(xù)吸煙對照組的爭議。但若能收集到自然實驗的例子，則將是難能可貴的有力證據(jù)。第30頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

Doll和Hill在進行隊列研究過程中，長達20年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)戒煙者肺癌死亡率較持續(xù)吸煙者肺癌死亡率低，隨著戒煙時間延長，肺癌死亡率也隨之下降，但并不能恢復到不吸煙人群的水平，而是逐步下降，速度越來越慢（圖9-4）。第31頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第32頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

到1964年為止，不同時間、地點和對象的29項病例對照研究中的28項，和7項隊列研究的全部都顯示出吸煙與肺癌的相關。

問題6：請運用疾病因果評判標準對本課題所提供資料進行綜合評價。第33頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月關聯(lián)的時間順序由眾多的前瞻性隊列研究所證實；關聯(lián)的強度有OR、等級劑量效應關系、生態(tài)學相關等各類數(shù)據(jù)支持；關聯(lián)在不同的時間、地區(qū)、人群、研究中均觀察到了，說明其重復性是好的；關聯(lián)據(jù)已有的背景知識和實驗室研究結果可獲得較滿意的解釋，具有合理性；戒煙后肺癌死亡率的下降就是一個終止效應的典型例子。第34頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月[課題二]原因不明疾病的病因研究第35頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月從1955年開始，日本各地出現(xiàn)一種新的神經疾病。以腹瀉、腹痛等腹部癥狀開始，從足尖向上波及下半身，以知覺、運動障礙為特征，重者侵犯視神經，可發(fā)生視力減退，直至失明。1964年，在戶田附近集中發(fā)生46名患者。1967年起前后，患者呈劇增傾向。到了1972年，全國登記報告的患者多達近萬例。該病被命名為亞急性脊髓視神經病，簡稱SMON（

Subacutemyelo-opticoneuropoathy）。

問題1：對這樣一種發(fā)展迅速，嚴重危害人群健康的疾病，你作為公共衛(wèi)生工作者，要調查其病因，首先應收集哪些方面的資料？第36頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月首先應收集有關疾病分布的資料，對疾病的頻率分別進行描述，以期得出病因線索，為進一步開展深入的調查指明方向。第37頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月從1969年秋開始，專為該病成立的調查協(xié)會發(fā)動全國所有醫(yī)療機構對該病進行報告，從而較完整地了解日本全國的病例分布特征。該病的分布特征主要有：全國除沖繩縣外，46個都道府縣均有數(shù)量不等的患者發(fā)生，高發(fā)縣與低發(fā)縣交錯相見，其分布無一定的地理規(guī)律。流行局限于日本。第38頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月一年四季均有SMON，但呈明顯的夏季多發(fā)。呈明顯的年齡、性別差異，成年女性高發(fā)，約為男性的2倍。男女性年齡別患病率均以60~70歲組最高。10~20歲組少見，10歲以下組幾乎為零。職業(yè)差異。以從事行政事務和醫(yī)療工作者為最高。有家庭和醫(yī)院聚集現(xiàn)象。醫(yī)院聚集率高于家庭聚集率。城市居民患病率高于郊區(qū)居民。患者的發(fā)病時間間隔，最短為12天，最長為一年多。第39頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月另有人報道：SMON有局部地區(qū)發(fā)生并向周圍蔓延流行的傾向。臨床觀察和病理學研究表明：大多數(shù)患者無發(fā)熱，血液及腦脊液檢驗未見炎癥反應現(xiàn)象；神經病變以非炎癥性的脫髓鞘病變?yōu)橹鳎蕦ΨQ性；從死亡患者體內僅分理出沙門菌屬，其O抗原凝集價，患者組略高于健康對照組。問題2：根據(jù)以上資料，你認為這是感染性疾病還是非感染性疾?。空堈f出理由。請根據(jù)病因模型提出你能想到的可能病因。第40頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月支持感染性病因學說的理由：有季節(jié)性（夏季高發(fā)），有職業(yè)差異（從事醫(yī)務工作者顯著高于其他人群），存在醫(yī)院內和家庭內聚集現(xiàn)象，有局部地區(qū)發(fā)生并向周圍蔓延擴散流行的現(xiàn)象。但日本全國各府縣SMON患病率高低不一，無明顯的地理分布規(guī)律；且女性顯著高于男性，20歲以下者發(fā)病極少；未找到病原微生物學證據(jù)；流行局限于日本；醫(yī)院聚集率高于家庭聚集率（若為接觸性傳染病，家庭成員間接觸機會多于醫(yī)院病員間，則家庭聚集率應高于醫(yī)院聚集率）；發(fā)病間隔個體間變異極大，潛伏期難以推算；SMON蔓延擴散流行的現(xiàn)象僅見于個別地區(qū)，這些現(xiàn)象又難以用傳染性疾病推算。臨床觀察和病理學研究也支持非感染性病因學說。第41頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

SMON調查協(xié)會對農藥、飲用水、食品、家畜、床鋪、老鼠、蟑螂等生活環(huán)境因素進行了病例對照研究，結果上述因素無一可疑。臨床醫(yī)師首先發(fā)現(xiàn)患者具有綠色舌苔、綠尿和綠糞。對其中的綠色物質作分析，證實它是喹碘仿三價鐵的絡合物。據(jù)此，有人大膽提出喹碘仿致病假說并對此展開調查（喹碘仿是當時臨床常用的止瀉劑，普遍認為其口服后不經胃腸道吸收，因而是安全無毒）。部分結果見圖9-5，表9-5~7。第42頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第43頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第44頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第45頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

問題3：上述資料主要來自哪幾種流行病學研究方法？你能從中得出什么結論？能否據(jù)此認為喹碘仿是SMON的病因？為什么?第46頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月1：資料主要來自病例對照研究、回顧性隊列研究和生態(tài)學研究。從這些可看出不同研究者，在不同時間、不同地區(qū)，通過不同研究設計方法，得出一致結果，即SMON患者神經癥狀出現(xiàn)前絕大多數(shù)服用喹碘仿，服用率顯著高于另外三種臨床常用藥；且喹碘仿服用者中SMON發(fā)生率明顯高于未服用者，并有表9-7可看出，喹碘仿服用量在1-40g之間時，SMON發(fā)生率隨劑量的增加而有增高傾向，即存在劑量效應關系，尤以女性明顯。從圖9-5可看出喹碘仿產量與SMON發(fā)生數(shù)二者間呈平行關系，表明喹碘仿與SMON存在時間上的關聯(lián)。第47頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

2：由于生態(tài)學研究可能出現(xiàn)生態(tài)學謬誤，病例對照研究無法證明時間順序，回顧性隊列研究質控難以保證，偏倚較大，故還不能根據(jù)這些資料作出喹碘仿是SMON的病因的結論。況且喹碘仿是廣泛使用已久的止瀉藥，SMON患者也因此有腹部癥狀而常用該藥，所以難以判定使用了該藥才發(fā)生SMON，還是患了SMON才用該藥。第48頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

3：后來研究表明SMON的腹部癥狀有兩種。一種是一般的腹部癥狀，這成為服用喹碘仿的理由；另一種是由喹碘仿引起的特殊的劇烈的腹部癥狀。因此，如果以腹部癥狀作為劃分的依據(jù)混淆兩者腹部癥狀，判斷發(fā)病期的分歧就很大，因而后來改用了神經癥狀的出現(xiàn)作為判斷發(fā)病的依據(jù)?；仡櫺躁犃醒芯亢茈y靠過去的記錄來區(qū)分兩者不同的腹部癥狀，因此也很難單憑其結果確定時間順序。第49頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月鑒于“反應停事件”的慘痛教訓，根據(jù)上述研究事實，日本政府于1970年9月8日采取果斷措施，在全國范圍內停止出售喹碘仿。并在此之后繼續(xù)進行SMON發(fā)生情況的全國調查。結果SMON患者發(fā)生數(shù)自1970年8月開始減少，9月份進一步銳減，1971年之后，初診患者幾乎消失(圖9-6)。第50頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第51頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月立石等給貓、狗等動物飼以喹碘仿后，發(fā)現(xiàn)能引起這些動物發(fā)生于人的SMON相同的病理變化，且隨著飼喂喹碘仿劑量的增加，病變程度加重。江頭等用猿做同樣的實驗，也獲得同樣的成功。不少學者對喹碘仿進行了藥物動力學研究。高橋等用放射性同位素

標記喹碘仿，注入狗的腹腔內，然后測定其各臟器內的放射能。如果注射7日后脊髓、坐骨神經、末梢神經內仍保持較高的含量。等用同位素標記的喹碘仿經口飼狗等動物，結果證實口服喹碘仿能吸收到體內并分布于神經組織。問題4：請對上述資料在病因研究中的價值進行評述。第52頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月人群實驗研究是驗證病因假說極其重要的一環(huán)。但因醫(yī)德問題，人群試驗受到很大限制。SMON調查研究協(xié)會及時根據(jù)已有的研究成果，采取果斷措施——全國停止出售喹碘仿并繼續(xù)進行SMON發(fā)病監(jiān)測。這一措施和觀察尚不夠十分完善，但卻和流行病干預實驗有異曲同工之妙，因而為驗證病因假設提供了強有力的證據(jù)。雖然動物實驗所得的結論不能任意外推到人，但多種動物，尤其是與人類有較近的親緣關系的高等動物猿都因喹碘仿而出現(xiàn)SMON特有的病變，則為喹碘仿與SMON之間的因果聯(lián)系提供了有力的旁證。藥物動力學研究改變了經典藥理學認為喹碘仿不被吸收到體內的錯誤觀點，為SMON病因研究提供了理論基礎。第53頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月問題5：請運用疾病因果評價標準對本課題所提供資料進行綜合評價。第54頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

1：關聯(lián)的重復性：各個研究者在各個地區(qū)分別進行的病例對照研究、隊列研究、生態(tài)學研究幾乎都一致的顯示喹碘仿與SMON之間存在相關關系。關聯(lián)的時間順序：有大量的回顧性隊列研究和時間趨勢設計的生態(tài)學研究所證實。關聯(lián)的強度：可通過生態(tài)學研究結果計算生態(tài)學相關系數(shù)，還可通過病例對照研究結果計算OR、隊列研究結果計算RR，從表9-7還看出劑量效應關系。第55頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

2：關聯(lián)的合理性：能據(jù)已有的背景知識對研究所得現(xiàn)象作出較滿意的解釋如喹碘仿致病可解釋SMON的家庭和醫(yī)院聚集現(xiàn)象，醫(yī)務人員和行政事務者高發(fā)正是由于社會階層的醫(yī)療服務條件優(yōu)于體力勞動者之故；喹碘仿作為止瀉劑廣泛應用于臨床，這就與夏季多發(fā)的消化系統(tǒng)疾患聯(lián)系在一起，同時SMON的季節(jié)性，并不像某些病