注射用前列地爾干乳劑

新型冷凍干燥前列地爾脂微球靶向制劑【請參考百度百科“優(yōu)帝爾”、“注射用前列地爾干乳劑”】前列地爾具有較強的藥物活性，是當今國際上公認的新一代廣譜內源性藥物。用于治療慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥等）引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙；臟器移植術后抗栓治療，用以抑制移植后血管內的血栓形成；動脈導管依賴性先天性心臟病，用以緩解低氧血癥，保持導管血流以等待時機手術治療；以及慢性肝炎的輔助治療。前列地爾水溶性差，受熱易產(chǎn)生降解雜質，對血管有強烈刺激性。針對前列地爾以上特性，本品以脂微球為載體，采用特殊的凍干保護劑制備出了高效、穩(wěn)定的靶向藥物制劑。普通的注射用前列地爾凍干粉針劑，具有極強的血管刺激性和較差的化學穩(wěn)定性，而利用前列地爾與磷脂特異性的親和力將前列地爾分散于脂微球后會大大降低游離前列地爾對血管的刺激性，再將脂微球通過適當?shù)氖侄卫鋬龈稍铮瑒t避免了高溫滅菌對前列地爾穩(wěn)定性的負面影響。因此我公司研發(fā)的注射用前列地爾干乳劑不僅解決了前列地爾化學穩(wěn)定性差的難題，而且還提高了臨床使用過程中患者的順應性。脂微球是一種以水包油型乳劑為載體的一類微粒分散體系，在血液與組織中的分布與脂質體類似，具有不易失活和易于分布于血管受損部位的靶向作用特點，是一種新型的靶向藥物制劑。本品經(jīng)過初乳、高壓均質乳化、無菌過濾、冷凍干燥等過程，應用蛋黃卵磷脂將前列地爾包裹在脂微球中，制成水包油型脂微球載體靶向制劑。脂微球作為藥物載體，可將前列地爾高效地、靶向運送到受損傷的病變血管部位以及炎癥部位，實現(xiàn)藥物的靶向治療作用。同時，由于脂微球的包裹，避免了前列地爾在肺部的失活，極大減少了藥物的使用劑量，明顯降低了藥物副作用。市場上已有北京泰德制藥有限公司生產(chǎn)的 前列地爾注射液”，商品名凱時”，該品種也是運用脂微球化技術的一類制劑。但是該品種由于自身生產(chǎn)工藝的缺點，其中的主要雜質一PGA1相當高，質量標準中規(guī)定其限度高達60%，對產(chǎn)品中其他雜質也未進行控制。而藥友公司通過長達近 10年的摸索，通過無菌過濾和低溫冷凍干燥技術，制備的“注射用前列地爾干乳劑”可將雜質 PGA1嚴格控制在10%以內，其他雜質控制在1%以內，表明藥友公司采用的冷凍干燥方法更加有利于產(chǎn)品的質量控制。因此藥友公司注射用前列地爾干乳劑提出了比“凱時”更為嚴格的質量標準要求，有效保證產(chǎn)品質量。由于本品質量的提升，使得本品可以儲存在常見的陰涼條件下，而不是“凱時”相當苛刻的儲存條件要求。藥友公司技術人員通過大量科學研究，探索出特殊的凍干保護劑和嚴格的凍干過程控制實現(xiàn)了脂微球的凍干技術，使本品既保留了脂微球的物理性質，又顯著提升了脂微球的化學穩(wěn)定性。研究結果也表明經(jīng)過冷凍干燥的注射用前列地爾干乳劑對脂微球形態(tài)及粒徑大小均無顯著變化。凱時電鏡照片凱時電鏡照片凍干前的前列地爾月脂微球電鏡照片凍干后的前列地爾月脂微球電鏡照片復乳后的前列地爾月脂微球電鏡照片凍干前的脂微球粒徑圖譜 凍干后的脂微球粒徑圖譜注射用前列地爾干乳劑凍干塊縱切面電鏡照片經(jīng)過冷凍干燥后的前列地爾干乳劑，其微粒特征及體內靶向性也不受影響我們將注射用前列地爾干乳劑”與凱時”作了對比研究：1?體外釋放行為的考察注射用前列地爾干乳劑復乳后與凱時在血漿中的體外釋放行為考察， 結果顯示注射用前列地爾干乳劑和凱時具有相同的體外釋放行為。0 2 4 6Time(min)體外釋放行曲線0 2 4 6Time(min)體外釋放行曲線2.靶向一致性的研究針對注射用前列地爾干乳劑的適應癥，我們建立了月桂酸誘發(fā)的末梢動脈栓塞癥（PAOD）的大鼠模型，并對注射用前列地爾干乳劑”和凱時”在大鼠體內的藥動學進行了初步研究：度濃藥 -10 10 30 50 70時間（分）度濃藥 -10 10 30 50 70時間（分）PAOD模型大鼠靜注注射用前列地爾干乳劑與凱時 1小時內藥時曲線（注射用前列地爾干乳劑，0.4gg/kg■凱寸，0.4gg/kg?生理鹽水）由上圖可以看出，注射用前列地爾干乳”和凱時”在PAOD模型大鼠體內的藥時曲線一致，表明二者在大鼠體內具有等同的的藥動學行為。3.組織分布一致性的研究同時我們還進行了注射用前列地爾干乳”和凱時”在PAOD模型大鼠體內組織分布研究：靜脈注射PGE凍干乳劑及凱時1靜脈注射PGE凍干乳劑及凱時1小時后PGE1在PAO模型大鼠組織臟器和血管的分布由上圖可以看出，注射用PGE1干乳和前列地爾注射液在PAOD模型大鼠的肝水臟、脾臟和病變血管的分布也一致。綜合以上信息可以看出，本品具有靶向釋放，高效分布前列地爾到血管病變區(qū)域；降低肺循環(huán)滅活率，提高系統(tǒng)有效血藥濃度；提供緩釋作用；局部血管刺激性降低等優(yōu)點。此外，我公司進行了注射用前列地爾干乳劑與凱時為期 14天的治療下肢慢性動脈閉塞癥的安全性及有效性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物