細胞增殖醫(yī)學細胞生物學

細胞增殖醫(yī)學細胞生物學第1頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞增殖（cellproliferation）細胞通過生長和分裂獲得具有與母細胞相同遺傳特征的子代細胞，從而使細胞數(shù)目成倍增加的過程。細胞生命活動的一種體現(xiàn)，使生命得以延續(xù)。第2頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞分裂(celldivision)可分為無絲分裂(amitosis)、有絲分裂(mitosis)和減數(shù)分裂(meiosis)三種類型。第3頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月有絲分裂，特點是有紡錘體染色體出現(xiàn)，子染色體被平均分配到子細胞，這種分裂方式普遍見于高等動植物。減數(shù)分裂是指染色體復制一次而細胞連續(xù)分裂兩次的分裂方式，是高等動植物有性生殖時形成生殖細胞的分裂方式。第4頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞周期細胞分裂與生長呈現(xiàn)周期性變化--從親代細胞分裂結(jié)束到子代細胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的間隔時期稱細胞增殖周期（cellgenerationcycle

），即細胞周期（cellcycle

）。第5頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)在顯微鏡下對細胞周期的研究將細胞周期劃分為靜止期（間期）和分裂期（M期）。在細胞周期中M期只占很短的時間，其余時間均為細胞的生長期，即分裂間期（interphase

）。根據(jù)在顯微鏡下對細胞周期的研究將細胞周期劃分為靜止期（間期）和分裂期（M期）。在細胞周期中M期只占很短的時間，其余時間均為細胞的生長期，即分裂間期（interphase

）。第6頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月間期時光鏡下細胞形態(tài)特征無明顯變化。細胞在分裂間期中進行兩類生化活動：合成胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)和核內(nèi)DNA復制。第7頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月一個細胞周期可分為四個階段：G1期(gap1)，指從有絲分裂完成到期DNA復制之前的間隙時間；S期(DNAsynthesisphase)，指DNA復制的時期；G2期(gap2)，指DNA復制完成到有絲分裂開始之前的一段時間；M期，細胞分裂開始到結(jié)束。第8頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月按分裂行為周期性細胞：可持續(xù)細胞周期的運行，進行連續(xù)分裂。終端分化細胞：高度特化，永久失去分裂能力稱為，靠干細胞補充損耗。休眠細胞：細胞在該期暫不增殖，細胞從G1期進入G0期。（在G0期細胞可停留不同長短的時間，然后在適當條件下返回S期，繼續(xù)細胞增殖。）第9頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞周期的時間長短依生物種類、組織、發(fā)育階段的不同而具有很大差異。一般細胞周期的時間長短取決于G1期的時間長短。第10頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月G1期G1期在一個細胞周期內(nèi)所占時間最長。該期的主要生化活動是：合成大量RNA和蛋白質(zhì)，多種蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化，胞膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運作用加強，為進入S期創(chuàng)造物質(zhì)基礎。第11頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月G1期的調(diào)控G1期可受多種信號的調(diào)控，以決定是否進入S期，因此該期是決定細胞增殖與否的關鍵。正常細胞的G1期有某些特殊的調(diào)節(jié)點，起到控制細胞增殖周期開關作用的，被稱為限制點（restriction

point，R點）。第12頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月當生長環(huán)境不利時細胞就不能順利通過R點，而一旦不能跨越R點，細胞將無法進行增殖而轉(zhuǎn)入G0期。腫瘤細胞失去對R點的控制導致細胞失控性增殖。第13頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月20世紀70年代初Hartwell以酵母為實驗材料，分離出了與細胞分裂有關的基因－－細胞分裂周期基因(celldivisioncyclegene，CDC)，可編碼多種調(diào)控細胞周期運行的蛋白質(zhì)。第14頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月其中一個被稱作cdc28的基因可編碼包括周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)，對細胞周期的啟動，即細胞能否通過R點很關鍵，因此也被稱作啟動基因（startgene）。第15頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月Nurse則以另一種酵母材料，發(fā)現(xiàn)了與CDC28作用類似的基因cdc2，此后陸續(xù)在高等生物中也發(fā)現(xiàn)了類似的基因，以此推斷細胞周期的基本調(diào)節(jié)機制都由這些CDC28/cdc2類似的基因所控制。第16頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月Hunt發(fā)現(xiàn)在海膽卵受精后，在其卵裂過程中某些蛋白質(zhì)的含量隨細胞周期的進程而呈周期性變化，故命名為細胞周期蛋白(cyclin)。后來在其他真核生物中均發(fā)現(xiàn)類似的情況。第17頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月CDK與cyclin結(jié)合后可發(fā)揮激酶活性。在G1和S期交界時期形成的復合物稱為S期活化因子（Sphaseactivator），可促進一系列與DNA復制有關的蛋白的磷酸化，啟動DNA復制。第18頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2001年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予Hartwell、Hunt和Nurse，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了細胞周期的關鍵分子調(diào)節(jié)機制。LelandHartwellTimHuntSirPaulM.Nurse"fortheirdiscoveriesofkeyregulatorsofthecellcycle"第19頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月S期與G2期細胞在S期主要進行DNA復制和組蛋白、非組蛋白及復制所需酶的合成，并進行中心粒的復制。細胞在G2期主要進行RNA、ATP和與分裂有關的蛋白質(zhì)合成，染色質(zhì)開始凝集或螺旋化，為細胞進入M期做好準備。第20頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月G2期進入M期的調(diào)控20世紀70年代，Rao和Johnson發(fā)現(xiàn)將M期細胞和間期細胞融合可使間期細胞核出現(xiàn)類似有絲分裂期的變化，稱為染色體早熟凝集。第21頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月后來在其他實驗生物中也陸續(xù)提取出相同性質(zhì)的物質(zhì)。這類物質(zhì)被統(tǒng)稱為成熟促進因子（maturationpromotingfactor，MPF）。取自爪蟾的MPF經(jīng)純化后鑒定為由32KD和45KD兩種蛋白組成，二者結(jié)合可使多種蛋白質(zhì)磷酸化。后來的實驗證明P32實際上是cdc2的同源物(CDK1)，而P45是cyclin的同源物。第22頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月

MPF是調(diào)節(jié)細胞進入M期的必需酶，它是由一個催化亞基和一個調(diào)節(jié)亞基組成的異二聚體。催化亞基具有激酶活性，調(diào)節(jié)亞基則選擇所作用的底物。人類MPF催化亞基和調(diào)節(jié)亞基的分子量分別為34KD和56KD（P34和P56）。第23頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月P56（周期蛋白）：含量隨細胞周期變化，在每一輪間期開始合成，G2/M時達到高峰，M結(jié)束后突然消失，下輪間期又重新合成。P34（CDK）是連續(xù)合成，與P56結(jié)合后才具有活性，通過自身磷酸化/去磷酸化調(diào)節(jié)活性。第24頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月主要功能包括促進中期染色體構(gòu)建、使核膜解聚、促進紡錘絲形成、破壞細胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)等等。第25頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月M期進入M期后，細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯變化，生化特點主要是RNA合成中止，蛋白質(zhì)合成減少，染色體高度螺旋化。為了便于描述，按細胞核形態(tài)變化特點，M期被人為的劃分為前期(prophase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)和末期(telophase)。第26頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月前期的主要事件是：①染色質(zhì)凝縮，②分裂極確立與紡錘體開始形成，③核仁解體，④核膜消失。前期最顯著的特征是染色質(zhì)通過螺旋化和折疊，變短變粗，形成光學顯微鏡下可以分辨的染色體，每條染色體包含2個染色單體。第27頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月第28頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月中期染色體排列到赤道板上，染色體兩邊的牽引力達到平衡。

后期姐妹染色單體分開并移向兩極，當子染色體到達兩極后，這一時期結(jié)束。末期是從子染色體到達兩極，至形成兩個新細胞為止。

第29頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月第30頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月動物細胞的胞質(zhì)分裂是以形成收縮環(huán)的方式完成的，收縮環(huán)由大量平行排列的肌動蛋白和結(jié)合在上面的肌球蛋白等成分組成，通過微絲滑動收小收縮環(huán)直至縊斷。第31頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞周期的運行是受監(jiān)控的細胞周期的有序運行是通過相關基因的嚴格監(jiān)視和調(diào)控來保證的。細胞周期的準確調(diào)控對生物的生命活動是十分重要的。周期運行受到干擾時會啟動補救措施。第32頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月生長因子對細胞增殖的影響生長因子（growthfactor）是一大類與細胞增殖有關的多肽類信號物質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)的生長因子多數(shù)有促進細胞增殖的功能，少數(shù)兼具雙重調(diào)節(jié)作用，能促進一類細胞的增殖，而抑制另一類細胞。一種細胞的生長周期可受多種生長因子的協(xié)同作用/順序調(diào)節(jié)。第33頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月在G0期加入GF能誘導多種基因轉(zhuǎn)錄：早反應基因（earlyresponsegene）、遲反應基因（delayedresponsegene）。前者的產(chǎn)物是后者必需的轉(zhuǎn)錄因子，遲反應基因的編碼產(chǎn)物包括周期蛋白、CDK等，促使細胞由G1期向S期進行轉(zhuǎn)變。第34頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月抑制因子除刺激細胞增殖的調(diào)節(jié)因子外，細胞中還具有抑制作用的調(diào)節(jié)因子如抑素，可限制細胞過度的增殖活動。第35頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月CDK與cyclin對細胞增殖的影響CDK與cyclin一起對細胞周期進行調(diào)控，必須與cyclin結(jié)合后才具有激酶活性，由于cyclin含量的周期性變化，CDk的活性/作用也出現(xiàn)變化。第36頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月Cyclin的交替推動周期運行第37頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月Cyclin的降解各類周期蛋白均含有一段約100個氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框，介導周期蛋白與CDK結(jié)合。第38頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月cyclinA、B的N端有一段9肽的破壞框序列，

可促使或介導蛋白降解。第39頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞周期蛋白的破壞框與降解途徑G1周期蛋白cyclinC/D/E的N端沒有破壞框序列，但其C端存在的PEST序列，

也能介導類似的降解途徑。第40頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月CDK的活性受CKI的負調(diào)控Ink4特異性阻止cdk4/cyclinD、cdk6/cyclinD復合物形成。CIP/Kip：能抑制大多數(shù)CDK的激酶活性，直接抑制DNA的合成。第41頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月癌基因/抑癌基因?qū)毎鲋车挠绊懻＜毎蚪M中有原癌基因，編碼與細胞增殖和分化有關的蛋白質(zhì)，但一旦突變成癌基因，即會使細胞增殖處于無序狀態(tài)，最終轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒?。除原癌基因外還有抑癌基因，產(chǎn)物可抑制細胞生長分裂，如p53和Rb基因。第42頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞周期檢驗點

細胞要分裂，必須正確復制DNA和達到一定的體積，在獲得足夠物質(zhì)支持分裂以前，細胞不可能進行分裂。檢驗點（checkpoint）機制在細胞周期的運行中的進行嚴格檢控，當DNA發(fā)生損傷，復制不完全或紡錘體形成不正常，周期將被阻斷。第43頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月限制點S期檢驗點，G2/M期檢驗點中/后期檢驗點第44頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月p53第45頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月中/后期檢驗點第46頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月減數(shù)分裂DNA復制一次，而細胞連續(xù)分裂兩次（減數(shù)分裂Ⅰ，減數(shù)分裂Ⅱ），形成單倍體的精子和卵子，通過受精作用又恢復二倍體。第47頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月減數(shù)分裂前間期進入減數(shù)分裂之前要經(jīng)過一個較長的間期，以儲備足夠的物質(zhì)S期特別長染色體動粒只位于一側(cè)G2期有R點。第48頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月第一次減數(shù)分裂前期Ⅰ①細線期：持續(xù)時間最長，已經(jīng)過復制的染色質(zhì)呈細絲狀，光鏡下分辨不出兩條染色單體。同源染色體隨機排列，端部開始與核膜相連。第49頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月②偶線期：同源染色體側(cè)面沿中軸緊密相貼進行配對（聯(lián)會），形成二價體。③粗線期：染色體明顯