藥理課件利尿藥和脫水2011下半年

利尿藥和脫水藥河北醫(yī)科大學藥理教研室知識要點1比較各類利尿藥的利尿作用特點23

高效和中效利尿藥的不良反應脫水藥的共同作用特點4利尿藥的分類以及每類藥代表藥Company

Logo第一節(jié) 利尿藥Company

Logo利尿藥：是一類直接作用于腎臟，促進水和電解質從體內排出，增加尿量的藥物。臨床應用：各種原因引起的水腫的治療，也

可用于一些非水腫性疾病的治療，如高血壓、尿路結石、尿崩癥、加速毒物的排泄等。一、利尿藥作用的生理學基礎Company

Logo(一)腎臟泌尿生理(二)利尿藥作用部位

Company

Logo(一)腎臟泌尿生理

Company

Logo腎髓質、腎皮質、腎單位Company

Logo1

腎單位(nephron)腎小體腎小球腎小囊腎小管近端小管髓袢細段遠端小管袢升細段袢升粗段遠曲小管袢降粗段近曲小管袢降細段Company

Logo腎小球濾過腎小管和集合管重吸收腎小管和集合管分泌和排泄2

尿的生成過程

Company

Logo血液流經腎小球時,血漿中的

水和小分子溶質濾入腎小囊的囊腔內形成原始的尿液,稱為原尿。腎小球濾過重吸收：上皮細胞將原尿中某些成分攝回血液分泌和排泄：上皮細胞將自身代謝產物和血液中原有物質排入管腔Company

Logo腎小管重吸收和分泌腎小管重吸收H2O

+

CO2H2CO3H+

+

HCO3-1.

近曲小管：重吸收Na+

（60%）Na+-K+-ATP酶：上皮細胞向細胞間液主動轉運

Na+，管腔內Na+彌散到上皮細胞內H+-Na+交換：上皮細胞向管腔內分泌H+，同時交換回等量的Na+碳酸酐酶Company

Logo管腔近曲小管組織間液ATPNa＋Na＋Na＋K＋K＋HCO3

＋H-

＋H＋＋HCO3-Na＋Na＋H2CO3H2O＋CO2CAH2CO3H2O＋CO2CAHCO3-2.髓袢升支粗段的髓質和皮質部Company

Logo重吸收Na+(30%)；對水的通透性極低Na+-K+-ATP酶：上皮細胞向細胞間液主動轉運Na+Na+-K+-2Cl-同向轉運蛋白：將一個Na+、一個K+，兩個Cl-同向轉運到上皮細胞內K+通道和Cl-通道：K+返回管腔，Cl-進入組織間液細胞旁道：管腔內正電荷，促進Mg2+、Ca2+重吸收進入細胞間液由于髓袢升支粗段管腔液中的Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+等被轉運至腎小管間質，同時該段管腔膜上皮細胞幾乎對水不通透，形成該段管腔內的低滲尿和腎髓質的高滲狀態(tài)。腎對尿液的稀釋功能：當尿液流向腎皮質時，管腔內尿液的滲透壓由高滲逐漸變成低滲，直至形成無溶質的凈水。腎對尿液的濃縮功能：當低滲尿流經處于高滲髓質的集合管時，在抗利尿激素的作用下，集合管對水的通透性增加，水被重吸收，使尿液濃縮。Company

LogoCompany

Logo高效利尿藥：作用于髓絆升支粗段髓質和皮質部，影響尿液形成的稀釋和濃縮功能，利尿作用強。Company

Logo抑制升支粗段髓質和皮質部的Na+-K+-2Cl-同向轉運蛋白。增加Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+

排出。重吸收Na+(10%)；對水的通透性極低；管腔液進一步稀釋Na+-K+-ATP酶：上皮細胞向細胞間液主動轉運

Na+Na+-Cl-同向轉運蛋白：將Na+、Cl-同向轉運到上皮細胞內Cl-通道：Cl-進入組織間液Ca2＋通道：甲狀旁腺激素作用下，將其轉運至上皮細胞內，再經Na+-Ca2＋交換系統(tǒng)轉運到組織間液Company

Logo3.遠曲小管近端管腔遠曲小管近端組織間液ATPNa＋Na＋K＋Cl-Ca2＋PTH2Na＋Company

LogoCa2＋K+Cl-中效利尿藥：抑制Na+-Cl-同向轉運蛋白，阻斷NaCl

重吸收，促進Na+、K+、Cl-排出，促進

Ca2+重吸收。Company

Logo只影響尿的稀釋功能，不影響尿的濃縮功能。4.遠曲小管遠端及集合管Company

Logo重吸收Na+；抗利尿激素存在下對水通透Na+-K+-ATP酶：上皮細胞向細胞間液主動轉運

Na+K+-Na+交換：將Na+進入上皮細胞內，K+進入管腔內H+-Na+交換：醛固酮調節(jié)下，上皮細胞向管腔內分泌H+，同時交換回等量的Na+水通道：抗利尿激素作用下，管中稀釋的尿液和髓質高滲區(qū)形成的滲透壓差，驅使水由管腔流向組織間液醛固酮的作用：是腎上腺皮質球狀帶所分泌的一種激素，通過增加滲透酶蛋白、興奮Na+_

K+

-ATP酶、促進細胞的生物氧化過程，提供ATP；從而促進遠曲小管和集合管對Na+

的主動重吸收，同時促

K+

排出，故有保Na+

排K+

作用。原理：醛固酮與遠曲小管、集合管上皮細胞內胞漿受體結合,再與核內受體結合→促mRNA合成

ATP合成↑→Na+泵運轉↑→Na+重吸收↑Company

Logo管腔 遠曲小管遠端和集合管組織間液ATPNa＋Na＋K＋K＋Na＋H＋H2OH2OADH醛固酮Company

Logo(二)利尿藥作用部位Company

Logo高效利尿藥：作用髓袢升支粗段—呋塞米、布美他尼、依他尼酸中效利尿藥：作用遠曲小管近端—噻嗪類、氯噻酮低效利尿藥：作用遠曲小管和集合管—螺內酯、阿米洛利作用近曲小管—乙酰唑胺NaCl3H2O+

Na+Na+Ca2+2Cl-

K+K

2Cl-K+Ca2+Mg2+K+H+H2O(+ADH)①②②③

(+PTH)④④④NaCl(+ALDO)Na+HHH+++cortexmedullaglomerulusloop高效能利尿藥NaClNaHCO

中效能利尿藥低效能利尿藥低效能利尿藥H+Company

Logo二、常用利尿藥Company

Logo1．高效利尿藥：呋塞米、依他尼酸、布美他尼2．中效利尿藥：噻嗪類利尿藥及氯酞酮等3．低效利尿藥：螺內酯，氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺（一）高效能利尿藥（髓袢利尿藥）Company

Logo代表藥：呋塞米（furosemide

呋喃苯胺酸）利尿酸）依他尼酸（etacrynic

acid布美他尼（bumetanide）托拉塞米（torasemide）利尿作用:作用部位：髓袢升支粗段作用機制：特異性地與Na+-K+-2Cl-同向轉運蛋白結合，抑制NaCl重吸收，影響尿液的稀釋和濃縮，發(fā)揮強大的利尿作用Company

LogoNaClNaClNaHCO3H2O+

Na+Na+Ca2+K+Ca2+2Cl-

K+K

2Cl-Mg2+K+H+H2O(+ADH)①②②③

(+PTH)④④NaCl(+ALDO)Na+H+cortexmedullaglomerulusloop高效能利尿藥Company

Logo【藥理作用】Company

Logo1、強大而迅速的利尿作用，尿中電解質排泄增多（

Na+，K+，H+，Cl-，Mg2+，Ca2+

）2、降低腎血管阻力，增加腎血流量（其機制可能是抑制前列腺素分解酶，使PGE2含量增加，使血管擴張)3、擴張小動脈【體內過程】Company

Logo

高效利尿藥口服30’內、靜注5’后生效，2h作用達峰值，維持6～8h。布美他尼與呋塞米，二者的表現分布容積約為0.15L/kg，血 漿蛋白結合率約95%，布美他尼的生物利用度是呋塞米的兩 倍。藥物經腎小球濾過，并通過近曲小管有機酸轉運機制分泌而 從尿中排出。約1/3經膽汁排泄，反復給藥不易在體內蓄積?！九R床應用】Company

Logo各型水腫：可用于心、肝、腎性水腫，以及肺水腫和腦水腫。

對于肺水腫患者，呋噻米除利尿降低血容量外，還可擴張血管，降低外周阻力，減少回心血量，從而減輕左心負擔，迅速緩解

癥狀，可作為治療急性肺水腫的首選藥；對于腦水腫患者，呋噻米的強大利尿作用，使血液濃縮，血漿滲透壓升高，有助于消除腦水腫，降低顱內壓，但單用效果差，常與脫水藥合用以獲得協(xié)同作用；對腦水腫合并左心衰竭者尤為適用。急性腎功能衰竭：靜脈注射呋噻米對急性少尿性腎功能衰竭早期有較好的防治作用。這是因為強大的利尿作用可使阻塞的腎小管得到沖洗，防止腎小管萎縮、壞死；同時能擴張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎血流，增加腎小球濾過率，使尿量增多。對其他藥物無效的慢性腎功能衰竭，近年來用靜脈滴注大劑量呋噻米治療取得較好療效，可使尿量增加，水腫減輕。Company

Logo【臨床應用】促進毒物排泄：強迫利尿，可加速毒物隨尿液排出，主要用于經腎排泄的長效巴比妥類，水楊酸類藥物中毒。預防急慢性腎功能衰竭，作為高血壓危象、急性心功能不全的輔助治療藥物。高鈣血癥Company

Logo【臨床應用】高效能利尿藥藥理作用、臨床應用抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共轉運子腦水腫嚴重水腫急性肺水腫排毒高效利腎稀釋、濃縮功能破壞尿擴張血管應用腎血流量↑治療急慢性腎衰Company

Logo【不良反應】Company

Logo電解質紊亂：常為過度利尿所引起，表現為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯堿血癥等，其中低鉀血癥最為常見，低血鉀易誘

發(fā)強心苷中毒、肝昏迷等，應注意及時補鉀或與留鉀利尿藥合

用。長期應用還可以引起低鎂血癥，且缺鎂可誘發(fā)缺鉀，由于

Na+-K+-ATP酶的激活需要鎂離子，當低血鎂和低血鉀同時存在時，如不糾正低血鎂，即使補鉀也不易糾正低鉀血癥。耳毒性呈劑量依賴性，表現為眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾，依他尼酸最易引起，且可發(fā)生永久性耳聾。組織學檢查發(fā)現耳蝸管基底膜毛細胞受損傷，內淋巴電解質成分改變，如Na＋、Cl－濃度的升高等可能與耳毒性有關，耳毒性主要發(fā)生在腎衰者,使用高劑量利尿藥時。布美他尼的耳毒性最小，為呋塞米的1/6，對聽力有缺陷及急性腎衰者宜選用布美他尼。Company

Logo【不良反應】

胃腸反應：有惡心、嘔吐、腹痛腹瀉甚至胃腸出血等，久服可誘發(fā)潰瘍，宜餐后服用。高尿酸血癥：長期利尿后血容量減少，使尿酸經遠曲小管的重吸收增加，同時呋噻米經近曲小管分泌排泄時，可競爭性抑制尿酸的排泄而導致高尿酸血癥。故痛風患者慎用。Company

Logo【不良反應】其他：本藥系磺胺類化合物，偶見過敏反應如皮疹、剝脫性皮炎、粒細胞減少、血小板減少、過敏性間質性腎炎等，與其他磺胺類藥物之間有交叉過敏反應。久用尚可引起高血糖、高血脂、急性胰腺炎等。糖尿病、高脂血癥、冠心病者及早孕婦女慎用。Company

Logo【不良反應】藥物相互應用Company

Logo避免與氨基苷類抗生素和第一、二代頭孢菌素等具有耳毒性的藥物合用，兩者產生協(xié)同作用，可增加耳毒性。雙香豆素、華法林等血漿蛋白結合率高抗凝血藥物，與其競爭血漿蛋白，增加藥物的毒性。與非甾類抗炎藥合用，可以干擾利尿藥的作用。布美他尼和依他尼酸Company

Logo布美他尼：本藥與呋塞米均為磺胺類利尿藥，具有速效、高效、短效和低毒的特點。利尿強度為呋塞米的40～60倍。用于各種頑固性水腫及急性肺水腫等，對急慢性腎功能衰竭尤為適宜；對用呋塞米無效的病例仍有效。不良反應與呋塞米相似，但較少。依他尼酸：本藥化學結構中無磺酰氨基，但利尿作用與呋塞米類似。由于毒性較大，臨床少用。但對磺胺類利尿藥過敏

者可選用本藥。（二）中效利尿藥噻嗪類利尿藥噻嗪類（thiazides）利尿藥有共同的基本結構有苯并噻二嗪和7位的磺酰胺基（-SO2NH2）組成。其一系列的衍生物是在2、3、6位代入不同基團而得。本類藥是臨床廣泛應用的口服利尿藥和降壓藥。噻嗪樣——氯肽酮23Company

Logo768

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4本類不同藥物的效價強度可相差數倍，但效能相同。Log

DE環(huán)戊噻嗪芐氟噻嗪二氫氯噻氯噻嗪Company

LogoNaClNaClNaHCO3H2O+

Na+Na+Ca2+K+Ca2+2Cl-

K+K

2Cl-Mg2+K+H+H2O(+ADH)①②②③

(+PTH)④④NaCl(+ALDO)Na+H+cortexmedullaglomerulusloop中效能利尿藥Company

Logo【藥理作用】利尿作用噻嗪類藥物作用于髓袢升枝粗段皮質部（遠曲小管開

始部位），抑制Na+-Cl-共轉運子，抑制NaCl的再吸收，產生溫和而持久的利尿作用。尿中除含較多的Cl-及Na+外，還含K+。長期服用可致低血鉀、低血鎂。本類藥物具有磺酰胺基的結構，對碳酸酐酶有輕度抑制作用，所以也略增加HCO3-的排泄。作用特點：作用溫和而持久，排除大量電解質。Company

Logo【藥理作用】Company

Logo

抗尿崩癥作用：用于腎性和垂體性尿崩癥，可明顯減少尿崩癥患者尿量。其機制可能是抑制磷酸二酯酶，增加遠曲小管和集合管細胞內cAMP的含量。cAMP能提高遠曲小管和集合管對說的通透性，使水的重吸收增加；同時由于排鈉作用，降低血漿滲透壓，減輕患者的口渴感和減少飲水量，使尿量減少。降壓作用：本類藥物通過排鈉利尿，既使血容量降低又使血管外周阻力降低，從而發(fā)揮溫和而持久的降壓作用。臨床常作為基礎降壓藥，以加強其他降壓藥的效果。用藥初期，排鈉利尿、減少血容量而降壓；長期應用：降低外周阻力?！倔w內過程】Company

Logo吸收：脂溶性高，口服易吸收。排泄：主要經近曲小管有機酸分泌機制以原形排泄。可以通過胎盤，進入乳汁?！九R床應用】水腫癥：是輕、中度水腫的首選藥對心性水腫療效好；肝性水腫有效；腎性水腫療效取決于腎功能損傷程度降壓：一線抗高血壓藥物。尿崩癥：腎性尿崩癥和垂體性尿崩癥。特發(fā)性高尿鈣血癥和鈣結石Company

Logo中效能利尿藥作用原理、藥理作用、臨床應用K+、Na+、Cl-排出↑Ca2+排出↓-HCO3

排出↑抗利尿治療水腫高尿鈣治療原發(fā)性高血壓中抑制Na+/Cl-同效向轉運蛋白利促進PTH的作用尿抑制碳酸酐酶治療降壓尿崩癥Company

Logo治療【不良反應】Company

Logo電解質紊亂：如低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等，其中低鉀血最為常見。肝硬化和充血性心力衰竭所致的水腫，常有醛固酮分泌增加，應用噻嗪類利尿藥時更容易引起低鉀血癥，并誘發(fā)肝昏迷和強心苷中毒，應注意補鉀或與留鉀利尿藥合

用。高尿酸血癥：其原因與高效能利尿藥相同。有痛風史者可誘發(fā)或加劇痛風的癥狀，宜與促尿酸排泄的氨苯蝶啶合用?！静涣挤磻緾ompany

Logo高血糖：噻嗪類利尿藥可降低糖耐量，升高血糖，多見于大劑量應用的患者，可誘發(fā)或加重糖尿病。其機制可能是由于低血鉀、抑制胰島素原轉變?yōu)橐葝u素，使胰島素分泌減少而升高血糖。補鉀可減少高血糖發(fā)生，糖尿病患者慎用。高血脂:長期應用使血中三酰甘油、膽固醇及低密度脂蛋白升高。其他：促進遠曲小管對鈣離子的重吸收，久用偶致高血鈣。偶見皮疹、光敏性皮炎等過敏反應?？稍龈哐蛩氐?，加重腎功能不良。無尿及對磺胺過敏者禁用本類藥物。（三）低效利尿藥本類藥利尿作用弱，一般不作為首選藥，包括留鉀利尿藥和乙酰唑胺螺內酯（安體舒通）留鉀利尿藥

氨苯喋啶（三氨喋啶）阿米洛利（氨氯吡咪）碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺Company

LogoNaClNaClNaHCO3H2O+

Na+Na+Ca2+K+Ca2+2Cl-

K+K

2Cl-Mg2+K+H+H2O(+ADH)①②②③

(+PTH)④④④NaCl(+ALDO)Na+cortexmedullaglomerulusloopHHHH++++H+低效能利尿藥低效能利尿藥Company

Logo人工合成的抗醛固酮藥，結構與醛固酮相似。SpironolactoneCompany

Logo螺內酯（安體舒通）螺內酯（安體舒通）Company

Logo利尿機制：是醛固酮的競爭性拮抗藥，競爭遠曲小管與集合管細胞漿內的醛固酮受體，干擾醛固酮調節(jié)的Na+-K+交換過程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出減少－－留鉀利

尿藥。特點：僅在體內有醛固酮存在時才發(fā)揮作用，排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長。螺內酯（安體舒通）Company

Logo【應用】治療與醛固酮升高有關的頑固性水腫，如肝硬化腹水和腎病綜合征水腫充血性心力衰竭【不良反應】輕，少數有頭痛、困倦、精神紊亂；久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時；性激素樣副作用，如男子乳腺發(fā)育，婦女多毛癥等【禁用】肝、腎功能不全，血K+高，孕婦，糖尿病氨苯蝶啶和阿米洛利【藥理作用】減少Na+的重吸收（阻滯Na+通道）抑制遠曲小管、集合管對K+的分泌：降低Na+的重吸收→管腔負電荷↓→內外電位差下降→K+分泌↓

通常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫促進尿酸排泄—用于痛風【不良反應】嗜睡、惡心、腹瀉、高血鉀、葉酸缺乏Company

Logo低效利尿藥螺內酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比較螺內酯

氨苯蝶啶、阿米洛利Company

Logo作用原理直接抑制遠曲小管、集合管的Na+通道而排

Na+保K+臨床應用與醛固酮競爭集合管上的醛固酮受體而排Na+保K+醛固酮升高有關的頑固性水腫充血性心力衰竭與噻嗪類合用治療頑固性水腫不良反應高鉀血癥高鉀血癥禁忌癥腎衰、高血鉀患者腎衰、高血鉀患者乙酰唑胺Company

Logo【作用及機制】抑制碳酸酐酶→H+和H+-Na+交換↓→Na+、水和重碳酸鹽排出↑→利尿，很弱。抑制眼睫狀體上皮細胞和中樞大腦脈絡叢的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內壓或顱內壓。用于青光眼和腦水腫的治療。管腔近曲小管組織間液ATPNa＋Na＋Na＋K＋K＋HCO3

＋H-

＋H＋＋HCO3-Na＋Na＋H2CO3H2O＋CO2CAH2CO3H2O＋CO2CA常用利尿藥對電解質排泄及排鈉力的比較Company

Logo藥物尿電解質的排泄排鈉力作用部位作用機制Na+K+Cl－HCO－3呋塞米依他尼酸布美他尼++++++++0~23%髓袢升枝粗段的皮質部和髓質部抑制Na+-K+-2Cl-共同轉運系統(tǒng)噻嗪類氯