血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及個(gè)體化干預(yù)(遺傳性易栓癥風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè))

——遺傳性易栓癥風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)——血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及個(gè)體化干預(yù)目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實(shí)驗(yàn)室診斷的局限性解決方案：預(yù)防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風(fēng)險(xiǎn)（凝血因子異常風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（纖溶蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（抗凝蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)遺傳性易栓癥及病因

易栓癥(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向。易栓癥的血栓栓塞類(lèi)型主要為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性兩類(lèi)，其中：遺傳性易栓癥因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等。2．凝血因子異常（水平升高）：活化蛋白C抵抗癥(因子VLeiden突變等)、凝血酶原G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥等3．纖溶蛋白缺陷：纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多、異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥等。4．代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。獲得性易栓癥因素：手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組《易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012版）》中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):982-982.遺傳性易栓癥的篩查及實(shí)驗(yàn)室診斷中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組《易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012版）》靜脈血栓事件急性期，因抗凝蛋白消耗，可能出現(xiàn)假陰性華法林治療常伴有抗凝蛋白活性下降，可能出現(xiàn)假陰性抗凝蛋白活性受其他獲得性因素影響，可能出現(xiàn)假陰性肝素抗凝治療干擾抗凝血酶活性檢測(cè)結(jié)果遺傳性易栓癥的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)包括“表型指標(biāo)”和“基因指標(biāo)”，表型指標(biāo)的可靠性受多因素影響，需要在“對(duì)的時(shí)機(jī)”檢測(cè)，否則會(huì)增加臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)，而“基因指標(biāo)”不受上述因素影響，可靠性和操作性更高。預(yù)防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查因素基因指標(biāo)機(jī)制及意義抗凝蛋白缺陷PROC（c.565C>T）PROC（c.574_576delAAG）PROC編碼蛋白C(PC)，是人體重要的生理性抗凝蛋白，當(dāng)PC缺陷（活性降低或表達(dá)減少）時(shí)，血栓風(fēng)險(xiǎn)增高。PROC(574-576delAAG)、PROC(565C>T)變異會(huì)導(dǎo)致PC缺陷，進(jìn)而增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。THBD（c.-151G>T）THBD編碼血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)，TM與凝血酶具有高度親和力，二者形成復(fù)合物使凝血酶失去促凝活性，同時(shí)介導(dǎo)激活蛋白C形成APC發(fā)揮抗凝作用。THBD（c.-151G>T）變異可導(dǎo)致TM表達(dá)減少，抗凝作用減弱，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。凝血因子異常F11（c.1481-188C>T）F11（c.56-282T>C）F11編碼凝血因子F11，是內(nèi)源性凝血途徑的關(guān)鍵角色，可被凝血酶激活，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用（放大凝血效應(yīng)）。F11基因內(nèi)含子上的兩個(gè)單核苷酸變異可增加凝血因子F11活性水平，促進(jìn)凝血效應(yīng)，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。FGG（c.10034C>T）FGG編碼組成凝血因子F1（纖維蛋白原）的三條肽鏈中的γ鏈。凝血因子F1是凝血系統(tǒng)的核心蛋白質(zhì)，它在凝血過(guò)程的最后階段被凝血酶轉(zhuǎn)化成纖維蛋白單體，最終形成不溶性纖維蛋白凝塊而發(fā)揮凝血作用。FGG（c.10034C>T）變異可增加纖維蛋白原γ鏈的表達(dá)，一定程度上增加了F1的表達(dá)，進(jìn)而增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。纖溶蛋白缺陷PAI-1（4G/5G）PAI-1編碼的纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1)是組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的快速抑制物，二者的動(dòng)態(tài)平衡可維持血漿纖溶系統(tǒng)功能正常。PAI-1活性或水平過(guò)高是血栓形成的主要原因之一。PAI-14G基因型攜帶者纖溶酶原激活物抑制物-1表達(dá)增高，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。代謝缺陷MTRR（66A>G）MTHFR（677C>T）MTHFR和MTRR分別亞甲基四氫葉酸還原酶和甲硫氨酸合成酶還原酶，二者是葉酸和同型半胱氨酸（Hcy）代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，正常的酶活性可以維持正常的葉酸代謝和Hcy水平。MTRR（66A>G）和MTHFR（677C>T）變異可導(dǎo)致酶活性降低，導(dǎo)致Hcy代謝受損，Hcy水平升高，從而增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。亞洲人群中遺傳性易栓癥風(fēng)險(xiǎn)基因型的頻率及檢測(cè)項(xiàng)目遺傳性易栓癥因素基因指標(biāo)亞洲人風(fēng)險(xiǎn)基因型頻率（將序排列）檢測(cè)項(xiàng)目名稱(chēng)（便于下醫(yī)囑）1、凝血因子異常F11（c.1481-188C>T）51.76%T（CT+TT）血栓風(fēng)險(xiǎn)（凝血因子F11異常風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)F11（c.56-282T>C）91.86%C（CT+CC）FGG（c.10034C>T）75.58%T（CT+TT）血栓風(fēng)險(xiǎn)（凝血因子F1異常風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)2、纖溶蛋白缺陷PAI-1（4G/5G）75.44%4G（4G4G+4G5G）血栓風(fēng)險(xiǎn)（纖溶蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)3、代謝缺陷MTRR（c.66A>G）4.55%GG血栓風(fēng)險(xiǎn)（高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)MTHFR（c.677C>T）60.47%T（CT+TT）4、抗凝蛋白缺陷PROC（c.565C>T）3.34%T（CT+TT）血栓風(fēng)險(xiǎn)（抗凝蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)PROC（c.574_576del）4.57%del（dup/del+del/del）THBD（c.-151G>T）1.82%T（GT+TT）可考慮根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)基因型的頻率高低選擇性的檢測(cè)全部項(xiàng)目或部分項(xiàng)目；或分階段檢測(cè)。目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實(shí)驗(yàn)室診斷的局限性解決方案：預(yù)防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風(fēng)險(xiǎn)（凝血因子異常風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（纖溶蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（抗凝蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)凝血因子水平升高是遺傳性易栓癥因素之一

易栓癥(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向。易栓癥的血栓栓塞類(lèi)型主要為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性兩類(lèi)，其中：遺傳性易栓癥因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等。2．凝血因子異常（水平升高）：活化蛋白C抵抗癥(FVLeiden突變等)、凝血酶原（FII）G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纖溶蛋白缺陷：纖溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥等。4．代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。獲得性易栓癥因素：手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):982-982.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組《易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012版）》血漿FXI（即凝血因子F11）與纖維蛋白原（即凝血因子F1）水平升高是血栓性疾病的危險(xiǎn)因子。止血與血栓機(jī)制PAI-1（纖溶酶原激活物抑制物-1）纖溶系統(tǒng)t-PAu-PA（組織型纖溶酶原激活物\尿激酶型纖溶酶原激活物）纖溶酶原纖溶酶抗凝系統(tǒng)缺陷纖溶能力降低凝血因子水平升高凝血與抗凝機(jī)制失衡，血液高凝狀態(tài)血栓形成1010a（5a）2(凝血酶原)2a(凝血酶)Fibrinogen（纖維蛋白原即因子1）clot(凝塊)Thrombosis/

hemostasis13a11a9a（8a）PC~PS組織因子（凝血因子3）[組織損傷或異常時(shí)才表達(dá)]7III-7a血液凝固是由凝血因子按一定順序相應(yīng)激活而生成的凝血酶最終使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白的過(guò)程。Ca2+Xa+Ca2+研究顯示，血漿F11與Fg水平升高是血栓性疾病的危險(xiǎn)因子

凝血因子F11是一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，是維持內(nèi)源性途徑和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的放大過(guò)程所不可缺少的。目前已有大量的研究證實(shí)高水平凝血因子F11與靜脈血栓形成、腦血管事件和冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)，原因在于血漿凝血因子F11水平升高，活性增加，促進(jìn)凝血過(guò)程。

纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)g)即凝血因子F1，是凝血系統(tǒng)的核心蛋白質(zhì)，它在凝血過(guò)程的最后階段被凝血酶轉(zhuǎn)化成纖維蛋白單體，最終形成不溶性纖維蛋白凝塊而發(fā)揮血液凝固作用。眾多前瞻性研究和病例對(duì)照研究都表明：血漿Fg濃度升高是心血管疾病和血栓性疾病的危險(xiǎn)因子。Fg的3條多肽鏈分別被纖維蛋白原α(FGA)、纖維蛋白原β(FGB)和纖維蛋白原γ(FGG)3種獨(dú)立基因所編碼。

易栓癥診斷專(zhuān)家共識(shí)（2012年版）指出凝血因子水平升高是遺傳性易栓癥的原因之一。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):982-982.F11兩個(gè)SNP與F11活性升高相關(guān)2016《OrthopaedicSurgery》（《骨科》）的一項(xiàng)病例對(duì)照研究。試驗(yàn)對(duì)象：110位骨折后發(fā)生深靜脈血栓患者（病例組），40位骨折后未發(fā)生血栓的患者（對(duì)照組），40位健康人（正常組）；試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估rs2289252C>T和rs2036914T>C基因多態(tài)性與骨折后接受常規(guī)抗栓治療患者凝血因子X(jué)I活性的關(guān)系。監(jiān)測(cè)指標(biāo)：FXI凝血活性。結(jié)果1：F11rs2289252C>T和rs2036914T>C單核苷酸多態(tài)性與凝血因子活性水平升高顯著相關(guān)，且當(dāng)二者同時(shí)突變時(shí)，F(xiàn)11活性水平升高的程度更大。SongN,TianAX,ZhangJM,etal.F11rs2289252Tandrs2036914CPolymorphismsIncreasetheActivityofFactorXIinPost-traumaPatientswithFracturesDespiteThromboprophylaxis[J].OrthopaedicSurgery,2016,8(3):377-382.結(jié)論：F11rs2289252C>T和rs2036914T>C突變?cè)黾幽蜃覨11活性，而凝血因子F11活性升高是骨折病人發(fā)生深靜脈血栓（DVT)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。F11rs2289252C>T和rs2036914T>C單核苷酸多態(tài)性通過(guò)影響凝血因子活性水平進(jìn)而影響骨折病人發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果2：在DVT組，rs2289252TT型患者，F(xiàn)11活性水平是CC型者的1.32倍（P<0.0001）；

rs2036914CC型患者，F(xiàn)11活性水平是TT型者的1.35倍（P<0.0001）。F11活性水平SongN,TianAX,ZhangJM,etal.F11rs2289252Tandrs2036914CPolymorphismsIncreasetheActivityofFactorXIinPost-traumaPatientswithFracturesDespiteThromboprophylaxis[J].OrthopaedicSurgery,2016,8(3):377-382.F11兩個(gè)SNP與F11活性升高相關(guān)FGG10034C>T多態(tài)性影響纖維蛋白原水平2007年發(fā)表在《血栓研究》的一項(xiàng)病例對(duì)照研究。病例組：358位被診斷為深靜脈血栓的奧地利患者。對(duì)照組：包括從同一科室中年齡、性別分布相似且沒(méi)有血栓史、動(dòng)脈疾?。ü谛牟　⑼庵軇?dòng)脈閉塞等）的354位健康人，作為室內(nèi)對(duì)照，和429名當(dāng)?shù)亟】底栽刚?，作為以人群為基礎(chǔ)的對(duì)照組。Gr??NbacherG,WegerW,Marx-NeuholdE,etal.Thefibrinogengamma(FGG)10034C>Tpolymorphismisassociatedwithvenousthrombosis[J].ThrombosisResearch,2007,121(1):33-36.研究顯示：1、突變純合子TT基因型發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)是CC的1.84（P=0.013）；在多變量分析中，加入年齡、性別、V萊頓因子、凝血酶原20210A參數(shù)后，

TT基因型發(fā)生DVT的OR值為2.01(p=0.006)。2、在顯性模型中，每一個(gè)T等位基因，發(fā)生DVT的OR值為1.33（p=0.006）；在多變量分析中，這種關(guān)系仍然是相似的(OR=1.35；p=0.005)。3、圖1對(duì)比了FGG多態(tài)性的原始報(bào)告數(shù)據(jù)和本研究的數(shù)據(jù)。兩項(xiàng)研究中FGG多態(tài)性與DVT的關(guān)系相似。結(jié)論：證實(shí)了FGG10034C>T多態(tài)性與DVT風(fēng)險(xiǎn)相關(guān).凝血因子水平升高風(fēng)險(xiǎn)及藥物干預(yù)基因基因型風(fēng)險(xiǎn)提示及防治建議F11（rs2289252）CC凝血因子F11水平升高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)較低。CT凝血因子F11水平升高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加。由于凝血因子F11水平升高通過(guò)激活凝血因子F9、F5進(jìn)而激活因子F10，因此可考慮使用凝血因子F10抑制劑（利伐沙班、磺達(dá)肝葵鈉）進(jìn)行藥物預(yù)防。TTF11（rs2036914）TT凝血因子F11水平升高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)較低。CT凝血因子F11水平升高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加。由于凝血因子F11水平升高通過(guò)激活凝血因子F9、F5進(jìn)而激活因子F10，因此可考慮使用凝血因子F10抑制劑（利伐沙班、磺達(dá)肝葵鈉）進(jìn)行藥物預(yù)防。CCFGG（10034C>T）CC凝血因子F1（纖維蛋白原）水平升高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)較低。CT凝血因子F1（纖維蛋白原）水平升高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加。由于FGG是纖維蛋白原的重要成分，纖維蛋白原被凝血酶激活后完成凝血全過(guò)程（形成了真正的血栓栓子），因此可考慮使用直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯、阿加曲班）進(jìn)行預(yù)防。TT適用對(duì)象：血栓高危因素（如有血栓家族史、手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期等）人群；血栓性疾病患者、尤其是發(fā)病年齡較輕(尤其是<50歲時(shí)發(fā)病)、復(fù)發(fā)性靜脈血栓、少見(jiàn)部位血栓、特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥、特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥合并動(dòng)脈血栓、女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的靜脈血栓栓塞癥、復(fù)發(fā)性不良妊娠、不明原因高凝狀態(tài)等，進(jìn)行原因分析，進(jìn)而采取針對(duì)性防治措施。目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實(shí)驗(yàn)室診斷的局限性解決方案：預(yù)防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風(fēng)險(xiǎn)（凝血因子異常風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（纖溶蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（抗凝蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1)是組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的快速抑制物。t-PA與PAI-1間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持血漿纖溶系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)起決定性作用，PAI-1活性或水平過(guò)高是血栓形成的主要原因之一。大量研究表明：PAI-14G/4G基因型攜帶者纖溶酶原激活物抑制物-1表達(dá)增高。研究顯示，PAI-1（4G/5G）多態(tài)性是靜脈血栓發(fā)病的重要預(yù)測(cè)因子。PAI-1與血栓形成PAI-1（纖溶酶原激活物抑制物-1）纖溶系統(tǒng)t-PAu-PA（組織型纖溶酶原激活物\尿激酶型纖溶酶原激活物）纖溶酶原纖溶酶Fibrinogen（纖維蛋白原）clot(凝塊)Thrombosis/

hemostasis13a（血栓和止血）血栓形成PAI-1（4G/5G）基因多態(tài)性與PAI-1血漿水平顯著相關(guān)研究納入190名深靜脈血栓（DVT）患者和93名健康人群研究4G/5G多態(tài)性與PAI-1血漿水平的關(guān)系以及病例組與對(duì)照組PAI-1血漿水平的差異。SeguíR,EstellésA,MiraY,etal.PAI-1promoter4G/5Ggenotypeasanadditionalriskfactorforvenousthrombosisinsubjectswithgeneticthrombophilicdefects[J].BritishJournalofHaematology,2010,111(1):122-128.PAI-1抗原水平PAI-1活性水平結(jié)論：1.DVT患者中PAI-1血漿水平：4G/4G>4G/5G>5G/5G；2.DVT病例組PAI-1血漿水平顯著高于對(duì)照組。PAl-14G/5G多態(tài)性可能是靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物2020年發(fā)表在《Vasa》的薈萃分析。研究共納入27項(xiàng)研究，其中亞洲研究7項(xiàng)，共包括3135例患者和5346例對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)對(duì)象數(shù)據(jù)。目的是分析PAI-1的4G/5G多態(tài)性與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，同時(shí)進(jìn)行了亞洲人和高加索人的亞組分析，觀察是否有種族差異。QiangZhang

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YunRuiJin

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XueMeiLi

,etal.Plasminogenactivatorinhibitor-1(PAI-1)4G/5Gpromoterpolymorphismsandriskofvenousthromboembolism-ameta-analysisandsystematicreview[J].Vasa.2020Mar;49(2):141-146.

doi:10.1024/0301-1526/a000839.

Epub2020Jan10.研結(jié)果顯示：4G4G+5G4Gvs.5G5G，OR值為1.38，P=0.0195G4Gvs.5G5G，OR值為1.27，P=0.0494G4Gvs.5G5G，OR值為1.59，P=0.003整體顯示4G等位基因攜帶者靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)4G4G>4G5G>5G5GPAl-14G/5G多態(tài)性可能是靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物結(jié)論：PAl-14G/5G多態(tài)性與亞洲人群的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，可能是靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物。但本研究未發(fā)現(xiàn)其高加索人群中PAl-14G/5G多態(tài)性與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：PAI-14G/5G多態(tài)性與亞洲人靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，與高加索人靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性。QiangZhang

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YunRuiJin

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XueMeiLi

,etal.Plasminogenactivatorinhibitor-1(PAI-1)4G/5Gpromoterpolymorphismsandriskofvenousthromboembolism-ameta-analysisandsystematicreview[J].Vasa.2020Mar;49(2):141-146.

doi:10.1024/0301-1526/a000839.

Epub2020Jan10.血栓風(fēng)險(xiǎn)（纖溶蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)適用人群：具有血栓危險(xiǎn)因素的人群。危險(xiǎn)因素包括：有血栓家族史、需接受手術(shù)、創(chuàng)傷、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療等血栓危險(xiǎn)因素或伴有腫瘤性疾病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征、充血性心力衰竭、嚴(yán)重呼吸疾病、炎性腸病等。基因基因型風(fēng)險(xiǎn)提示及防治建議PAI-1

（4G/5G）4G/4G靜脈血栓的遺傳風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，由于該風(fēng)險(xiǎn)與纖溶酶原激活因子抑制物-1（PAI-1）水平和活性增加，進(jìn)一步引起的纖溶能力降低（促進(jìn)血栓的形成和發(fā)展）有關(guān)，因此可考慮定期監(jiān)測(cè)PAI-1抗原水平和PAI-1活性指標(biāo)，若見(jiàn)異?；蚓哂醒ㄎｋU(xiǎn)因素，在接受超過(guò)1小時(shí)的手術(shù)前可考慮使用小劑量肝素（普通肝素、低分子肝素）、維生素K拮抗劑（華法林）等進(jìn)行藥物預(yù)防；對(duì)于明確診斷的靜脈血栓患者，可考慮纖溶酶類(lèi)藥物治療。4G/5G靜脈血栓的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加，由于該風(fēng)險(xiǎn)與纖溶酶原激活因子抑制物-1（PAI-1）水平和活性增加，進(jìn)一步引起的纖溶能力降低（促進(jìn)血栓的形成和發(fā)展）有關(guān)，因此可考慮定期監(jiān)測(cè)PAI-1抗原水平和PAI-1活性指標(biāo)，若見(jiàn)異常或具有血栓危險(xiǎn)因素，在接受超過(guò)1小時(shí)的手術(shù)前可考慮使用小劑量肝素（普通肝素、低分子肝素）、維生素K拮抗劑（華法林）等進(jìn)行藥物預(yù)防；對(duì)于明確診斷的靜脈血栓患者，可考慮纖溶酶類(lèi)藥物治療。5G/5G靜脈血栓的遺傳風(fēng)險(xiǎn)較低，但若同時(shí)具有血栓危險(xiǎn)因素，仍應(yīng)高度警惕靜脈血栓的發(fā)生。馬曉春.ICU病人深靜脈血栓形成預(yù)防指南[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2009(10):793-797.目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實(shí)驗(yàn)室診斷的局限性解決方案：預(yù)防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風(fēng)險(xiǎn)（凝血因子異常風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（纖溶蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（抗凝蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)高同型半胱氨酸血癥是遺傳性易栓癥因素之一

易栓癥(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向。易栓癥的血栓栓塞類(lèi)型主要為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性兩類(lèi)，其中：遺傳性易栓癥因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等。2．凝血因子異常（水平升高）：活化蛋白C抵抗癥(FVLeiden突變等)、凝血酶原（FII）G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纖溶蛋白缺陷：纖溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥等。4．代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。獲得性易栓癥因素：手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):982-982.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組《易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012版）》高同型半胱氨酸血癥是遺傳性易栓癥因素之一。研究顯示，同型半胱氨酸水平升高是血栓形成的危險(xiǎn)因素多項(xiàng)研究表明，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemiaHHCY)是靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)納入45名下肢靜脈血栓患者與41名健康者的對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與健康者相比，下肢靜脈血栓患者血清同型半胱氨酸水平明顯升高，研究指出高同型半胱氨酸水平是下肢靜脈血栓形成的因素之一[1]。[1]王衛(wèi)明.同型半胱氨酸與下肢靜脈血栓形成的相關(guān)性研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2011,18(3):151-152.[2]王水英,熊輝霞.血栓栓塞與同型半胱氨酸的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥前沿,2016,6(22):17-17.兩組同型半胱氨酸水平：下肢靜脈血栓組為19.25±37.7umol/L，

健康對(duì)照組為8.84±4.8umol/L。下肢靜脈血栓組患者同型半胱氨酸水平顯著高于對(duì)照組。高同型半胱氨酸致血栓形成的機(jī)制[2]：1.血管內(nèi)皮損傷：直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；2.平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致管壁增厚，使組織趨于纖維化及變硬，進(jìn)而引起血栓形成；3.增加血小板活性，促進(jìn)血小板聚集；4.炎癥反應(yīng)，靜脈血栓的起因?yàn)檠仔赃^(guò)程，引起血管內(nèi)皮損傷，從而激活凝血纖溶途徑及誘導(dǎo)血小板活性，促進(jìn)血栓形成；5.凝血功能增強(qiáng)。MTHFR與MTRR基因多態(tài)性影響同型半胱氨酸水平亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）是同型半胱氨酸代謝過(guò)程關(guān)鍵酶。MTHFR（677C>T）基因多態(tài)性與高HCY血癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)試驗(yàn)對(duì)象：中國(guó)人，220例下肢靜脈血栓患者（病例組）與240例同期對(duì)照者（對(duì)照組）；試驗(yàn)?zāi)康模禾接懷獫{同型半胱氨酸（Hcy）水平及5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)性與下肢深靜脈血栓形成的關(guān)系。研究結(jié)果：CT、TT基因型與CC基因型相比血漿Hcy水平均明顯升高（P<0.05）。鄭永紅,陳群,朱德曉,等.血漿同型半胱胺酸水平和5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與原發(fā)性下肢深靜脈血栓形成的相關(guān)性研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2014,29(3):209-212.MTHFR（677C>T）基因多態(tài)性與血漿高Hcy水平升高顯著相關(guān)（組內(nèi)比較）。高HCY血癥是下肢深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素（病例對(duì)照比較）。注：高同型半胱氨酸血癥（即高HCY血癥）：血漿HCY水平≥10μmol/L。研究顯示：MTRR（66A>G）基因多態(tài)性影響血漿HCY水平MTRR為GG基因型者，與AA型者相比，甲硫氨酸合成酶還原酶活性顯著降低，同型半胱氨酸代謝受限，血中同型半胱氨酸水平可能較高。一項(xiàng)納入163名深靜脈血栓的患者（病例組）與163名無(wú)靜脈血栓史的人（對(duì)照組）（印度人）研究顯示：MTRR（66A>G）GG基因型者體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。NaushadS,Jain-JamalMC,Rama-DeviA.Relationshipbetweenmethioninesynthase,methioninesynthasereductasegeneticpolymorphismsanddeepveinthrombosisamongSouthIndians[J].ClinicalChemistry&LaboratoryMedicine,2008,46(1):73-79.病例組與對(duì)照組不同基因型患者同型半胱氨酸水平研究結(jié)果：1.GG基因型在病例組的比例為73.0%，在對(duì)照組的比例為49.7%，OR=2.74，P<0.0001。2.病例組同型半胱氨酸水平高于對(duì)照組，GG基因型者高于AG與AA基因型者。研究結(jié)論：GG基因型發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是AA與AG基因型的2.74倍，原因在于GG基因型者體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)及藥物干預(yù)基因基因型參考建議MTRRAA高同型半胱氨酸血癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)較低，血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，但不能排除由于胱硫醚β-合成酶缺陷導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)，因此若存在高鈉鹽攝入、超重和肥胖、長(zhǎng)期或過(guò)量飲酒、過(guò)度吸煙、血脂異常、血糖異常等因素，仍應(yīng)警惕高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。AGGG高同型半胱氨酸血癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，由于該風(fēng)險(xiǎn)與葉酸代謝障礙導(dǎo)致的同型半胱氨酸水平升高有關(guān)，因此可考慮定期監(jiān)測(cè)同型半胱氨酸水平，若見(jiàn)異常，考慮補(bǔ)充5-甲基四氫葉酸（按照說(shuō)明書(shū)推薦劑量補(bǔ)充）或補(bǔ)充葉酸（0.8~5mg/d，具體劑量應(yīng)根據(jù)監(jiān)測(cè)的Hcy水平調(diào)整）進(jìn)行預(yù)防，同時(shí)補(bǔ)充維生素B6和B12。MTHFRCC高同型半胱氨酸血癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)較低，血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，但不能排除由于胱硫醚β-合成酶缺陷導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)，因此若存在高鈉鹽攝入、超重和肥胖、長(zhǎng)期或過(guò)量飲酒、過(guò)度吸煙、血脂異常、血糖異常等因素，仍應(yīng)警惕高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。CT高同型半胱氨酸血癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，由于該風(fēng)險(xiǎn)與葉酸代謝障礙導(dǎo)致的同型半胱氨酸水平升高有關(guān)，因此可考慮定期監(jiān)測(cè)同型半胱氨酸水平，若見(jiàn)異常，考慮補(bǔ)充5-甲基四氫葉酸（按照說(shuō)明書(shū)推薦劑量補(bǔ)充）或補(bǔ)充葉酸（0.8~5mg/d，具體劑量應(yīng)根據(jù)監(jiān)測(cè)的Hcy水平調(diào)整）進(jìn)行預(yù)防，同時(shí)補(bǔ)充維生素B6和B12。TT適用對(duì)象：具有高HCY血癥危險(xiǎn)因素（如高鈉鹽攝入、超重和肥胖、長(zhǎng)期或過(guò)量飲酒、過(guò)度吸煙、血脂、血糖異常等）的人群；血栓高危因素人群；血栓性疾病患者、尤其是發(fā)病年齡較輕(尤其是<50歲時(shí)發(fā)病)、復(fù)發(fā)性靜脈血栓、少見(jiàn)部位血栓、特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥、特發(fā)性靜脈血栓栓塞癥合并動(dòng)脈血栓、女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的靜脈血栓栓塞癥、復(fù)發(fā)性不良妊娠、不明原因高凝狀態(tài)等，進(jìn)行原因分析，進(jìn)而采取針對(duì)性防治措施。目錄遺傳性易栓癥及病因遺傳性易栓癥的篩查與實(shí)驗(yàn)室診斷的局限性解決方案：預(yù)防遺傳性易栓癥建議從“源頭（遺傳物質(zhì)）”篩查血栓風(fēng)險(xiǎn)（凝血因子異常風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（纖溶蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（高同型半胱氨酸血癥風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)血栓風(fēng)險(xiǎn)（抗凝蛋白缺陷風(fēng)險(xiǎn)）及藥物干預(yù)抗凝蛋白缺陷是遺傳性易栓癥因素之一

易栓癥(Thrombophilia)是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向。易栓癥的血栓栓塞類(lèi)型主要為靜脈血栓栓塞癥(VTE)。易栓癥一般分為遺傳性和獲得性兩類(lèi)，其中：遺傳性易栓癥因素：1．抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等。2．凝血因子異常（水平升高）：活化蛋白C抵抗癥(FVLeiden突變等)、凝血酶原（FII）G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥（FGG/FI）、FⅧ、FⅨ、FⅪ活性水平升高等3．纖溶蛋白缺陷：纖溶酶原活化抑制物1(PAI—1)增多、異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥等。4．代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。獲得性易栓癥因素：手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):982-982.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組《易栓癥診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012版）》抗凝蛋白缺陷是遺傳性易栓癥的遺傳性因素之一。止血與血栓機(jī)制PAI-1（纖溶酶原激活物抑制物-1）纖溶系統(tǒng)t-PAu-PA（組織型纖溶酶原激活物\尿激酶型纖溶酶原激活物）纖溶酶原纖溶酶抗凝系統(tǒng)缺陷纖溶能力降低凝血因子水平升高凝血與抗凝機(jī)制失衡，血液高凝狀態(tài)血栓形成1010a（5a）2(凝血酶原)2a(凝血酶)Fibrinogen（纖維蛋白原即因子1）clot(凝塊)Thrombosis/

hemostasis13a11a9a（8a）PC~PS組織因子（凝血因子3）[組織損傷或異常時(shí)才表達(dá)]7III-7a血液凝固是由凝血因子按一定順序相應(yīng)激活而生成的凝血酶最終使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白的過(guò)程。Ca2+Xa+Ca2+抗凝蛋白（PC）缺陷與血栓形成PC缺陷分為兩種類(lèi)型：I型缺陷指PC含量降低，導(dǎo)致PC缺陷；II型缺陷指PC含量幾乎不變，而是PC質(zhì)的改變，而導(dǎo)致的PC缺陷?？鼓鞍祝≒C）缺陷與血栓形成：蛋白C(PC)功能缺陷，使PC抗凝活性顯著降低，PC抗凝系統(tǒng)對(duì)凝血因子（主要是活化因子V和活化因子VIII）滅活減少，凝血與抗凝機(jī)制失衡，凝血亢進(jìn)，最終導(dǎo)致發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究顯示，PROC（565C>T）突變導(dǎo)致II型PC缺陷研究對(duì)象：病例對(duì)照試驗(yàn)，其中病例組1003位中國(guó)靜脈血栓患者VS對(duì)照組1031位沒(méi)有靜脈血栓發(fā)作史和家族史的中國(guó)人。觀察指標(biāo)：蛋白C（即PC）抗原水平、PC抗凝活性。LiangT,GuoT,YangR,etal.GeneticBackgroundAnalysisofProteinCDeficiencyDemonstratesaRecurrentMutationAssociatedwithVenousThrombosisinChinesePopulation[J].PlosOne,2012,7(4):e35773.血漿PC水平研究結(jié)果2：PROC（565C>T）基因多態(tài)性與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，CT基因型者，發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=7.34，P=3.88×10-8）。CT型者PC活性CC型者PC活性CT型者PC含量CC型者PC含量CT基因型PC活性（40.4-62.3U/dl）顯著降低，而PC含量（68.7-83.0U/dl）處于相對(duì)正常水平。屬于II型PC缺陷。研究結(jié)果1：未發(fā)現(xiàn)突變純合型者。CT型與野生型相比，血漿PC抗原水平（即PC含量）處于相對(duì)正常水平，但是活性卻顯著降低。在病例組突變雜合子即CT型比例為5.88%，而在對(duì)照組中CT型比例僅為0.87%。結(jié)論：PROC（565C>T）突變導(dǎo)致II型PC缺陷，突變者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)是野生型的7.34倍。研究顯示，PROC（574_576delAAG）突變導(dǎo)致II型PC缺陷LTangL,LuX,YuJM,etal.PROCc.574_576delpolymorphism:acommongeneticriskfactorforvenousthrombosisintheChinesepopulation[J].JournalofThrombosis&Haemostasis,2012,10(10):2019-2026..結(jié)果顯示：突變基因攜帶者，PC水解活性為95.0±11.0U/dl，與野生型（99.5±13.4U/dl）相比，差異很小，但是抗凝活性卻顯著降低（突變攜帶者vs野生型=72.7±9.1U/dlvs101.3±11.9U/dl。即dup/del或del/del基因型者，與野生型dup/dup者相比，PC抗凝活性降低。同時(shí)，該研究數(shù)據(jù)顯示，dup/del與del/del基因型者，發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=2.71），即突變型者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)是野生