耐藥陽性菌治療策略起點中點終點

耐藥陽性菌治療策略起點中點終點第1頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月提綱嚴峻挑戰(zhàn)：耐藥陽性菌感染的現(xiàn)狀關(guān)注整體轉(zhuǎn)歸：耐藥陽性菌治療臨床策略起點中點終點小結(jié)及思考第2頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter第3頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月1.CHINET2011;2.CurrOpinpulmmed2012,18:187-193BadBugs--MRSA50.6%金色葡萄球菌及MRSA檢出率居高不下35.6%第4頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月ICU--MRSA感染部位分布第5頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月MRSA與預(yù)后MRSA感染是ICU住院死亡的獨立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50%higherlikelihoodofhospitaldeathMRSA病死率：65-80%Eurrespirej2008;31:625-632Intjantimicrobagents2011;38:331-335第6頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月治療MRSA感染ICU耐藥陽性菌感染治療

終點中點起點療效=一切？療效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院期間？長期？何謂“治愈”……全局觀第7頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月起點——治療方案制定的基石治療方案病人（宿主情況，伴隨疾病）藥物（抗菌譜、抗菌活性、PK/PD）致病菌（耐藥性傳播，基因型變化）第8頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月MRSA感染重癥患者特點病情危重，免疫力低下廣譜抗生素應(yīng)用各種侵入性操作機械通氣器官功能障礙腎臟呼吸循環(huán)凝血藥物選擇難度更大（器官平衡）藥代藥效動力學(xué)的改變治療效果評價是難點第9頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月宿主因素結(jié)論：APACHEIIscorewasanindependentpredictorofbothmortalityandclinicalfailureTheotherindependentpredictorofmortalitywasage,whichhasalreadybeenassociatedwith28-daymortalityinpatientswithnosocomialpneumoniaintheICU,thosewithVAP,andspecificallyinpatientswithMRSAVAP.APACHE

Ⅱ評分和年齡對于MRSA感染患者預(yù)后有顯著影響第10頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月病原菌約80%和70%的MRSA對TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA對內(nèi)酰胺類、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率＜10%無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株CHINET2011第11頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月耐藥G+感染藥物治療選擇GlicopeptidesQuinupristine-Dalfopristine“Recent”optionsLinezolidDaptomycinTigecyclinePotentialfuturecandidatesTelavancinCeftarolineCeftobiproleOritavancineDalbavancineOtherAnti-MRSACarbapenemsNewoxazolidinones第12頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月MRSA感染部位藥物治療選擇PneumoniacSSTIAbdomenBloodstreamGlycopeptides(+)+-(+)Linezolid++++-±Daptomycin-++-++Telavancin(+)++--Tigecycline-++++-第13頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月PK/PD——治療方案的重要參數(shù)藥代動力學(xué)(PK)：反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度變化及其與時間的關(guān)系Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期)V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)：反應(yīng)抗菌藥物在體外抗菌活性變化的過程MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDPK/PD研究有利于更真實反映藥物在體內(nèi)抗菌過程，指導(dǎo)臨床用藥只有將藥代動力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學(xué)療效1.陳佰義.中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-702.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版第14頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月PK/PD評價指標及目標值對于利奈唑胺和糖肽類PK/PD評價指標還存在爭議，目前更傾向于采用AUC/MIC這一指標利奈唑胺AUC0~24h/MIC在80~120之間，即可預(yù)測獲得良好療效萬古霉素AUC0~24h/MIC≥400，可作為預(yù)測臨床和微生物學(xué)治療成功的PK/PD指標1.RaynerCR,etal.ClinPharmacokinet.

2003;42(15):1411-23.2.陳佰義.中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-70第15頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月PK/PD參數(shù)預(yù)測療效利奈唑胺AUC0~24h/MIC在80~120之間，即可預(yù)測獲得良好療效RaynerCR,etal.ClinPharmacokinet.

2003;42(15):1411-23.細菌清除可能概率1.00.80.60.40.200102030治療天數(shù)(天)AUC/MIC≥105(n=40)AUC/MIC＜105(n=29)P=0.0280P=0.0067臨床治愈可能概率AUC/MIC101001000菌血癥下呼吸道感染第16頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月1.Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.2.MoisePAetal.AmJHealthSystPharm.200015;:S4-9.治療金葡菌肺炎，萬古霉素AUC24/MIC＜400時，細菌清除率低1PK/PD參數(shù)預(yù)測療效治療時間(天數(shù))102030細菌培養(yǎng)陽性率(%)020406080100AUC24/MIC＜400(n=16)AUC24/MIC≥400(n=18)一項對160例金葡菌所致下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，評價萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究治療成功率(%)AUC/MIC≤345AUC/MIC>345

n=21n=32一項對70例下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，進行劑量調(diào)整達到血藥濃度在10-30mg/mL，評價萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究治療呼吸道感染，萬古霉素AUC24/MIC≤345時，療效顯著降低2萬古霉素需獲得較高AUC/MIC，才能達到良好治療效果第17頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月AUC/MIC值的累積反應(yīng)率與糖肽類相比，利奈唑胺獲得有效AUC/MIC值的累積反應(yīng)率更高累積反應(yīng)率(%)600mgq12h400mgqd800mgqd1gq12h1gq8h采用Monte-Carlo模擬法評估利奈唑胺、替考拉寧和萬古霉素治療葡萄球菌感染時達到有效AUC/MIC值的累積反應(yīng)率；設(shè)定利奈唑胺AUC/MIC>82.9為有效，糖肽類則>345為有效KutiJLetal.ClinMicrobiolInfect2008;14:116–123.第18頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物的組織濃度＝藥物的靶組織濃度藥物的組織濃度＝藥物的總組織濃度藥物的總組織濃度可能高估或低估藥物的組織濃度藥物的總組織濃度通過研磨組織或溶解組織獲得由于不同組織是不同的分布室（胞間液、細胞、細胞內(nèi)各種細胞器）藥物不是以均質(zhì)的方式分布的藥物組織濃度正確理解藥物的組織濃度組織濃度：是指組織間隙中游離的藥物濃度它是一個重要的藥動學(xué)／藥效學(xué)模型參數(shù),能夠更好地說明抗菌藥物的臨床療效MoutonJW,etal.J.AntimicrobChemother.2008Feb;61(2):235-7.胡晉紅等.藥學(xué)服務(wù)與研究.2005;5(4):321-324.藥物組織濃度的認識誤區(qū)××√第19頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月組織穿透性脂溶性分子量血漿蛋白結(jié)合率肺上皮細胞襯液濃度/血漿濃度利奈唑胺高小(337.35Da

)適中(31%)450%萬古霉素低大(1449Da)高(50%)11-17%替考拉寧較高更大（1885Da）很高（90%）132%（48-332%）*ICU的VAP患者，給予替考拉寧12mg/kg,1次/日數(shù)據(jù)，無健康人數(shù)據(jù)Oliveretal.IntensiveCareMed(2006)32:775–779綜合各項影響因素，利奈唑胺對肺組織穿透性強于萬古霉素和替考拉寧利奈唑胺萬古霉素替考拉寧藥物結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性決定其組織穿透性第20頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月組織分布濃度組織/體液萬古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%150-60%860%12腦脊液0-18%2,310%970%13上皮細胞襯液

11-17%4,531%450%13炎性滲出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

利奈唑胺可快速分布于灌注良好的組織第21頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月利奈唑胺快速穿透分布于各種組織12例胯關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，術(shù)前給予利奈唑胺600mg，20分鐘內(nèi)靜脈滴注，同時頭孢孟多1g靜脈注射。術(shù)中監(jiān)測各組織藥物濃度，計算藥物組織穿透率。組織藥物濃度(mg/L）時間（分鐘）LoveringAM,etal.JAntimicrobChemother.Jul2002;50(1):73-77.MIC=2mg/L第22頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月中點——進階考慮及個體化退熱\起效速度細菌毒素安全性（體內(nèi)蓄積對臟器的影響）……第23頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素患者退熱速度對比利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者的退熱時間較萬古霉素更短患者退熱時間(天)JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.一項隨機、雙盲、對照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效MITT:修正意向治療人群；ME:微生物可評估人群P=0.04P=0.01第24頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月細菌毒素細菌外毒素多為蛋白質(zhì)性質(zhì)，可分為腸毒素、細胞毒素、溶細胞毒素和神經(jīng)毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌腸毒素在膿毒癥及MODS發(fā)病中具有重要意義外毒素可導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙造成細胞功能異常甚至破壞，對機體有廣泛的毒性作用和損傷效應(yīng)1.彭志齊等.中國急救醫(yī)學(xué).2000;20(4):253-254.2.姚詠明等.中華創(chuàng)傷雜志.2004;20(12):711-714.細菌外毒素是G+菌主要致病因子之一第25頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月減少細菌毒素的釋放金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素，因此治療金葡菌感染：依靠抗菌藥的殺菌或抑菌作用減少金葡菌致病因子的釋放BernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-55利奈唑胺有效減少細菌外毒素的釋放012.5255090012.5255090012.5255090ⅡⅢ

Ⅰ利奈唑胺(%MIC)葡萄球菌腸毒素A葡萄球菌腸毒素B第26頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月重癥患者MRSA治療與腎臟功能MRSA感染本身引起的腎功能損害MRSA治療導(dǎo)致的腎功能損害MRSA合并急性腎損傷患者感染時的治療第27頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月萬古霉素腎毒性機制動物研究提示：通過萬古霉素的積聚，導(dǎo)致近端腎小管細胞壞死最新版希氏內(nèi)科學(xué),認為萬古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：在萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補體激活之間有關(guān)聯(lián)動物研究：氧化應(yīng)激可能是萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機制的基礎(chǔ)研究證明：糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分5糖肽類藥物腎臟毒性的發(fā)生機制糖肽類腎毒性機制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進行了探索，以萬古霉素腎毒性機制為例：Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69LeMoyecLetal.CritCareMed.2002Jun;30(6):1242-5.6LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th第28頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月KDIGO指南：保護AKI患者腎功能急性腎損傷(AKI)診斷標準：48h內(nèi)血肌酐上升≥26.5μmol/l(0.3mg/dl)或血肌酐是原先水平的1.5倍及以上或尿量<0.5ml/kg/h，持續(xù)6h以上急性腎損傷高危因素主要高危因素次要高危因素膿毒血癥嚴重疾病循環(huán)性休克燒傷、創(chuàng)傷心臟外科手術(shù)或重大其他手術(shù)腎毒性藥物造影劑有毒動植物脫水或血容量不足老年患者女性/黑人慢性腎臟病患者慢性疾病患者糖尿病腫瘤貧血AKI的管理：腎功能保護盡可能停用所有腎毒性藥物ZEPHyR研究：萬古霉素腎毒性發(fā)生率是利奈唑胺的2倍（18.2%vs8.4%）ZEPHyR研究中腎毒性評估標準：肌酐值增加0.5mg/dl(基線值正常的患者)或上升50%(基線值異常的患者)；該標準與AKI的診斷標準相符1.KDIGOClinicalpracticeGuidelineforacutekidneyinjury.20122.WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):621–9.第29頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月終點——長期預(yù)后和終極目標病人整體轉(zhuǎn)歸臨床療效微生物學(xué)療效（致病菌的清除/抑制）炎癥/血象臟器功能性恢復(fù)…..藥物經(jīng)濟學(xué)More？第30頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月MRSA肺炎臨床療效對比微生物學(xué)應(yīng)答率(%)利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素EOSEOTEOSEOT58.1%(97/167)47.1%(82/174)95%CI:.4,21.581.9%(149/182)60.6%(114/188)95%CI:12.3,30.261.4%(35/57)50.0%(26/52)82.6%(76/92)54.1%(59/109)WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):621–9.68.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11451.8%(59/114)51.0%(76/149)31.7%(26/82)36.1%(35/97)ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的微生物學(xué)應(yīng)答率第31頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月MRSA肺炎臨床療效對比ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床應(yīng)答率WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):621–9.臨床應(yīng)答率(%)主要研究終點次要研究終點EOS時PP人群EOS時mITT人群EOT時PP人群EOT時mITT人群P=.04295%CI:.5,21.695%CI:.1,19.895%CI:4.9,22.095%CI:4.0,20.795/165102/186150/180161/20181/17492/205130/186145/214一項IV期、隨機、雙盲、多中心、國際對照研究，對比利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)及健康護理相關(guān)性肺炎(HCAP)的療效、安全性和耐受性EOS：研究終點；EOT：治療終點；PP人群：符合方案人群；mITT人群：修正意向治療人群利奈唑胺萬古霉素第32頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月㏒10CFU/ml0246810對照組(未使用抗菌藥)斯沃600mgq12h抑菌作用研究結(jié)果利奈唑胺有效抑制MRSA生長利奈唑胺有效抑制VRE生長時間(h)㏒10CFU/ml0048244872246810對照組(未使用抗菌藥)斯沃600mgq12hBoakLMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(4):1287-9204824