酶工程制藥-基因重組細(xì)胞因子-課件

髓系干細(xì)胞造血干細(xì)胞淋巴干細(xì)胞CFU-GE-MMBFU-ECFU-MegCFU-GMCFU-EOCFU-Ba前B細(xì)胞前T細(xì)胞NK前驅(qū)細(xì)胞紅細(xì)胞CFU-E血小板巨核細(xì)胞中性粒細(xì)胞CFU-G樹突狀細(xì)胞CFU-M單核細(xì)胞成熟B細(xì)胞嗜堿細(xì)胞B細(xì)胞NK細(xì)胞嗜酸細(xì)胞T細(xì)胞成熟T細(xì)胞漿細(xì)胞巨噬細(xì)胞基因重組細(xì)胞因子細(xì)胞因子的概念CYTOKINES:Awidevarietyofintercellular(cell-to-cellcommunication)regulatoryproteins(secretedlow-molecular-weight)producedbymanydifferentcellsinthebodyandultimatelycontroleveryaspectofbodydefense.Cytokinesactivateanddeactivatephagocytesandimmunedefensecells,increaseordecreasethefunctionsofthedifferentimmunedefensecells,andpromoteorinhibitavarietyofinnatebodydefenses.3細(xì)胞因子的特點(diǎn)可溶性（soluble）胞外蛋白（extracellular）大小為150氨基酸左右可由許多細(xì)胞產(chǎn)生主要由淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞受傷害或感染時誘導(dǎo)靶細(xì)胞可為多種類型與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合后起作用調(diào)控免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、死亡以及血管生成4四大種類細(xì)胞因子干擾素（interferon,IFN）白細(xì)胞介素（interleukin,IL）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）5T淋巴細(xì)胞，白細(xì)胞，上皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞細(xì)胞因子和免疫刺激因子TTTTTI型細(xì)胞因子IL-4IL-5IL-6IL-10IL-17IL-2IFN-IL-3GM-CSFTNF-

細(xì)胞因子產(chǎn)生TTTTTTI、II型細(xì)胞因子II型細(xì)胞因子6降低巨噬細(xì)胞的活性激活B細(xì)胞肥大細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白G1和E合成II型細(xì)胞因子增強(qiáng)激活巨噬細(xì)胞激活嗜中性細(xì)胞免疫球蛋白G2合成I型細(xì)胞因子增強(qiáng)免疫應(yīng)答體液免疫（抗體產(chǎn)生）變態(tài)/過敏反應(yīng)抗蠕蟲（瘧疾）發(fā)炎抗病毒抗同種移植抗寄生蟲I型細(xì)胞因子II型細(xì)胞因子免疫反應(yīng)細(xì)胞因子和免疫7干擾素干擾素的發(fā)現(xiàn)1957年Isaacs和Indemann用滅活的流感病毒作用于雞胚后，可使細(xì)胞產(chǎn)生一種干擾病毒繁殖的可溶性物質(zhì)，并將這種物質(zhì)命名為干擾素。最早被發(fā)現(xiàn)研究最多第一個被克隆第一個用于臨床治療9誘發(fā)產(chǎn)生干擾素的刺激因子各種病毒雙鏈RNA胞內(nèi)繁殖的微生物細(xì)菌產(chǎn)物多聚體癌10干擾素的分類I型干擾素：可耐受PH＝2的酸溶液處理，或可耐受60°C的溫度處理。II型干擾素：不能耐受PH＝2的酸溶液處理，且不能耐受60°C的溫度處理。11干擾素的分類INF-αINF-βINF-γINF-ωINF-τ25個亞型4個亞型4個亞型4個亞型4個亞型α1bΑ2aΑ2aΑ2aA2a氨基酸序列個別氨基酸差異氨基酸結(jié)構(gòu)、抗原性、來源細(xì)胞12三種主要干擾素比較INF-αINF-βINF-γ位置9號9號12號基因產(chǎn)物大小188-189Aa187Aa166Aa成熟產(chǎn)物大小165-166Aa166Aa143Aa主要產(chǎn)生細(xì)胞白細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞成纖維細(xì)胞、胚胎細(xì)胞、羊膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞

13三種主要干擾素比較INF-αINF-βINF-γ刺激產(chǎn)生因子RNA病毒、胞內(nèi)微生物、其他細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等與INF-α相同，但它也可誘生其他細(xì)胞因子抗原、分裂素、葡萄球菌腸毒素B、其他細(xì)胞因子類型I型I型II型受體INF-α/βRINF-α/βRIFN-γR

14干擾素的生物活性抗病毒作用抑制某些細(xì)胞的生長(cytostatic)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用15干擾素的抗病毒作用機(jī)體抗病毒的第一道防線IFN-α/β/γ均有抗病毒活性IFN-γ抗病毒活性遠(yuǎn)低于IFNα/β活性因病毒不同而相差較大活性具有種屬特異性16干擾素的抗病毒作用IFN-α/β/γ可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生不同的抗病毒因子。IFN-α/β/γ可誘導(dǎo)多種細(xì)胞表達(dá)組織相容性抗原，激活T細(xì)胞，調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。IFN-α/β能激活NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及增強(qiáng)其他免疫功能。IFN-γ可誘導(dǎo)氧化氮（NO）合成酶的表達(dá)，抑制病毒復(fù)制。17干擾素誘生的抗病毒因子未知蛋白Mx蛋白轉(zhuǎn)錄抑制因子甲基化酶2′,5′-寡聚核苷酸合成酶RNaseL磷酸二酯酶PKR翻譯抑制因子糖基化轉(zhuǎn)移酶穿入、脫衣抑制mRNA轉(zhuǎn)錄抑制轉(zhuǎn)錄mRNA帽甲基化降解mRNA降解mRNA切斷tRNA阻斷翻譯的起始抑制翻譯蛋白質(zhì)成熟18干擾素誘生不同的蛋白因子介導(dǎo)抗病毒19干擾素抑制細(xì)胞增殖降低DNA合成使細(xì)胞停留在Go/G1期降低c-myc、c-fos等原癌基因轉(zhuǎn)錄水平降低某些生長因子受體表達(dá)，如EGFR、胰島素-IR和M-CSFR等抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖20（1）抗病毒作用：IFN-α/β具有廣譜的抗病毒作用，其作用機(jī)理是：①通過抑制某些病毒的吸附（如VSV）、脫衣殼和最初的病毒核酸轉(zhuǎn)錄（如SV-40、HSV-1、流感病毒和VSV）、病毒蛋白合成（如SVS、SV-40）以及成熟病毒的釋放（如逆轉(zhuǎn)錄病毒、HSV-1）等不同環(huán)節(jié)；②通過NK、巨噬細(xì)胞和CTL殺傷病毒感染靶細(xì)胞。21（2）抑制某些細(xì)胞的生長(cytostatic)，如抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖，其機(jī)理可能通過使細(xì)胞停留在Go/G1期，降低DNA合成，下調(diào)c-myc、c-fos等細(xì)胞原癌基因轉(zhuǎn)錄水平，下調(diào)某些生長因子受體表達(dá)，如EGfR、胰島素-IR和M-CSFR等。22（3）免疫調(diào)節(jié)作用：促進(jìn)大多數(shù)細(xì)胞MHCⅠ類抗原的表達(dá)，活化NK細(xì)胞和CTL。（4）抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞：IFN-α/β殺傷腫瘤細(xì)胞主要是通過促進(jìn)機(jī)體免疫功能，提高巨噬細(xì)胞、NK和CTL的殺傷水平。23不同的INF-α亞型的誘生、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)活性可有所不同.例如①同一病毒在不同細(xì)胞中誘生IFN-α亞型種類有很大差別，如仙臺病毒在人白細(xì)胞中以誘生IFN-α1為主，其次為IFN-α2，少量IFN-α14；而在類淋巴母細(xì)胞中卻以誘生IFN-α2為主，IFN-α1為次，無IFN-α14；在單核細(xì)胞中則主要誘導(dǎo)IFN-α8。24②INF-α的不同亞型對于不同靶細(xì)胞表現(xiàn)出不同的抗病毒活性，如HuIFN-α1在MDBK細(xì)胞上的抗病毒活性比Wish細(xì)胞高20～30倍，而HuIFN-α2a在這兩種細(xì)胞中抗病毒活性無明顯差別。③不同IFN-α亞型對不同病毒的抗病毒作用有很大差異，如HuIFN-α1抑制腎綜合征出血熱病毒的繁殖能力比IFN-α2a高15倍。25④不同IFN-α亞型對MHC抗原表達(dá)、NK活性以及細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用也有較大的差異，如HuIFN-α1可促進(jìn)單核細(xì)胞MHCⅡ類抗原的表達(dá)，而HuIFN-α2則無這種誘導(dǎo)作用。26干擾素抗腫瘤作用抑制腫瘤病毒的增殖直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖改變腫瘤細(xì)胞表面的性能，誘發(fā)新抗原激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤的能力抑制原癌基因的表達(dá)27干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用IFN-γ

免疫調(diào)節(jié)活性高于IFN-α/βIFN-α能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞釋放TNF、啟動CTL和NK細(xì)胞的分化低劑量的IFN-α能顯著增加B細(xì)胞分泌IgG的能力高劑量的IFN-α能抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖IFN-α可增加I型MHC的表達(dá)，而對II型MHC的表達(dá)作用小28干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用IFN-γ可顯著增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞表達(dá)II型MHC抗原IFN-γ增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用IFN-γ可增加人T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)I型MHC抗原和HLA-DA29干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用大劑量IFN低劑量IFN通過抑制DNA合成抑制T細(xì)胞增殖抑制IgM、IgG和IgE的合成影響遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)影響異體組織抑制排斥反應(yīng)明顯增加T細(xì)胞的功能明顯增加B細(xì)胞的功能30干擾素直接效應(yīng)免疫調(diào)節(jié)VirusForeignnucleicacidsForeignantigensMicrobial

productsCancerMicrobesForeigncellsEpithelialcellsFibroblastsLymphocytesMacrophagesPolymorphonuclearleukocytesLymphocytesMacrophagesMicrobesNormalcellsCancercellsInfectedcells干擾素激活細(xì)胞干擾素靶細(xì)胞AdaptedfromBaron,etal.JAMA,1991.小結(jié)刺激因子產(chǎn)生干擾素的細(xì)胞31重組干擾素國外：1986年rHuIFN-α2a和rHuIFN-α2b上市1990年rHuIFN-β上市1993年rHuIFN-γ上市國內(nèi)：1989年申報，1993年試生產(chǎn)rHuIFN-α1b同期，rHuIFN-α2a和rHuIFN-γ批準(zhǔn)上市32中國上市的主要重組干擾素劑型IFN-α2a?？堤ㄩL春生物制品研究所）萊福?。ㄩL生藥業(yè)）迪恩安（遼寧生物制品研究所）因特粉（沈陽三生制藥公司）貝而芬（新大洲藥業(yè)公司）毛細(xì)胞白血病乙、丙、丁型肝炎原發(fā)性肝癌各種惡性腫瘤33毛細(xì)胞白血病是一種進(jìn)展較為緩慢的淋巴增殖性慢性白血病。以貧血、出血、脾臟腫大及外周血及骨髓出現(xiàn)大量邊緣不整齊呈偽足狀或纖毛樣突出的白細(xì)胞為特征。由于毛細(xì)胞的胞漿有突起，并且纖細(xì)如毛，故因此而得名。34中國市場上主要重組干擾素劑型賽若金（深圳科興公司）毛細(xì)胞白血病慢性乙、丙、型肝炎慢性粒細(xì)胞白血病尖銳濕疣慢性宮頸炎皰疹性角膜炎IFN-α1b干擾靈上海生物制品研究所毛細(xì)胞白血病慢性乙、丙、型肝炎35中國上市的主要重組干擾素劑型IFN-α2b安達(dá)芬（安科生物制品公司）隆化諾（華新生物制品公司）安福萊（浙江漢生制藥公司）急慢性乙型肝炎毛細(xì)胞白血病丙型肝炎尖銳濕疣慢性粒細(xì)胞白血病生殖器皰疹等病毒病腫瘤36重組干擾素的臨床應(yīng)用在病毒性疾病中的應(yīng)用慢性活動性乙型肝炎丙型肝炎AIDS病毒性角膜炎慢性宮頸炎生殖器扁平濕疣約有40％患者HBeAg轉(zhuǎn)陰首先藥25％－50%肝功能恢復(fù)正常抑制AIDS患者體內(nèi)HIV的復(fù)制痊愈率大于90％局部應(yīng)用95％有效治愈率40％－50%37重組干擾素的臨床應(yīng)用在血液病治療中的應(yīng)用毛細(xì)胞白血病標(biāo)準(zhǔn)治療方法，只有IFN-α有效，IFN-β/γ無此功效副作用小持續(xù)12月每周3次肌肉或皮下注射，60－90％的病人外周血細(xì)胞計數(shù)正常慢性粒細(xì)胞細(xì)胞白血病療效較好多發(fā)性骨髓瘤皮膚T細(xì)胞淋巴瘤38重組干擾素的臨床應(yīng)用在治療實(shí)體瘤中的應(yīng)用IFN-α是最早用于腫瘤治療的細(xì)胞因子，對部分腫瘤療效確切抗腫瘤療效與腫瘤類型有關(guān)一般長期低劑量使用，瘤內(nèi)和區(qū)域內(nèi)給藥，與放、化療聯(lián)合應(yīng)用如：IFN可與5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療胃腸道腫瘤39重組干擾素的臨床應(yīng)用在治療其他疾病中的應(yīng)用自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥疾?。喟l(fā)性硬化病罕見的吞噬細(xì)胞氧化代謝缺陷遺傳?。匀庋磕[40重組干擾素臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)與劑量、輸入途徑和用藥時間有關(guān)常出現(xiàn)全身性反應(yīng)，一般不嚴(yán)重，表現(xiàn)為畏寒、疲勞、厭食、頭痛、嘔吐和肌肉痛療程前2－3月，約有25－30％的病人出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板數(shù)量下降可加重原有自身免疫疾病低劑量開始給藥可避免過強(qiáng)的副反應(yīng)41白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin,IL)由各種白細(xì)胞產(chǎn)生的，介導(dǎo)細(xì)胞之間相互作用的細(xì)胞因子。主要由激活的淋巴細(xì)胞分泌。1972年發(fā)現(xiàn)第一個成員IL-1。1983年發(fā)現(xiàn)IL-2，其在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮核心調(diào)節(jié)作用。到2001年，已有23個成員，從IL-1到IL-23。只有IL-2和IL-11成功開發(fā)為基因工程藥物。IL-3、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15正在研究開發(fā)，有的已進(jìn)入臨床二期試驗。43白細(xì)胞介素－IL-2和IL-11IL-2IL-11位置4號19號基因產(chǎn)物大小133Aa199Aa主要產(chǎn)生細(xì)胞激活的T細(xì)胞、NK細(xì)胞成纖維細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞別名T細(xì)胞生長因子脂肪細(xì)胞生長抑制因子對熱穩(wěn)定性對熱不穩(wěn)定對熱穩(wěn)定44處于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的中心環(huán)節(jié)，誘導(dǎo)和激活免疫活性細(xì)胞通過自分泌作用于T細(xì)胞本身，誘導(dǎo)自身增殖、分化和功能發(fā)揮刺激活化的B細(xì)胞增殖增強(qiáng)毒性T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒活性激活NK細(xì)胞并增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性誘導(dǎo)新型殺傷細(xì)胞LAK細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN和TNF和細(xì)胞集落刺激因子白細(xì)胞介素－IL-2生物活性45白細(xì)胞介素－IL-2生物活性特點(diǎn)單向性和下行性高等或較高等動物的IL-2能作用于低等或較低等的動物細(xì)胞。低等動物的IL-2不能作用于較高等動物。46IL-2臨床應(yīng)用腫瘤治療，批準(zhǔn)治療的有腎細(xì)胞癌、血管肉瘤和黑色素瘤抗感染治療，對病毒性、細(xì)菌性和細(xì)胞內(nèi)寄生蟲等疾病具有療效對先天性和后天性免疫缺陷癥有一定療效副作用有發(fā)熱、乏力、惡心和頭暈等，個別有心肌損傷、肝功損害、低血壓和貧血等嚴(yán)重反應(yīng)47IL-2臨床應(yīng)用rhIL-2藥物proeukin安特魯克因路英辛洛爾德路生悅康仙因特康沈康新美國中國中國中國中國中國中國中國48白細(xì)胞介素－IL-11生物活性具有多種功能的造血細(xì)胞因子可與其他細(xì)胞因子協(xié)同支持造血前體細(xì)胞長期生長促進(jìn)血小板生成誘導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞的發(fā)育、分化并對特異性抗原反應(yīng)產(chǎn)生免疫球蛋白抑制脂肪細(xì)胞分化抑制脂蛋白酯酶的活性抑制細(xì)胞體內(nèi)脂肪產(chǎn)生和脂肪堆積49白細(xì)胞介素－IL-11臨床應(yīng)用1997年，美國GeneticsInstitute公司研制的重組人IL-11生產(chǎn)上市，國內(nèi)有一家的相當(dāng)產(chǎn)品于2001上市。與G-CSF聯(lián)合使用，用于腫瘤別人化療后導(dǎo)致的血小板減少癥。治療急性骨髓抑制正在研究中。治療銀屑病的臨床試驗取得初步療效。50集落刺激因子集落刺激因子英文名：colonystimulatingfactor,CSF1966年發(fā)現(xiàn)用集落培養(yǎng)方法發(fā)現(xiàn)的造血細(xì)胞生長因子不同的CSF刺激生成由不同細(xì)胞系組成的細(xì)胞集落52集落刺激因子分類粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyteCSF,G-CSF）粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophageCSF,GM-CSF)聚細(xì)胞集落刺激因子（macrophageCSF,M-GSF)多能集落刺激因子（muti-CSF）紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO)血小板生成素（thrombopoietin,TPO）干細(xì)胞因子（stemcellfactor,SCF)53集落刺激因子對效應(yīng)細(xì)胞的作用維持細(xì)胞存活和細(xì)胞膜的完整刺激造血細(xì)胞增殖引導(dǎo)造血細(xì)胞分化定型刺激終末細(xì)胞的功能活性54三種主要集落刺激因子比較GM-CSFG-CSFM-CSF位置5號17號1號基因產(chǎn)物大小144Aa204Aa554Aa成熟產(chǎn)物大小127Aa174/177Aa522Aa主要產(chǎn)生細(xì)胞T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞、T細(xì)胞及B細(xì)胞55GM-CSF生物活性維持粒細(xì)胞系和單核細(xì)胞系細(xì)胞存活促進(jìn)其生長誘導(dǎo)其分化增強(qiáng)其功能具有種屬特異性56GM-CSF臨床應(yīng)用rhGM-CSF藥物L(fēng)eukineLeucomax特爾立吉粒強(qiáng)里亞爾利白多Immunex公司Sandoz/sherring公司廈門特寶藥業(yè)公司華北制藥廠順德南方制藥廠?？谥扑帍S57GM-CSF臨床應(yīng)用主要應(yīng)用于白細(xì)胞減少癥腫瘤病人放、化療所致的造血障礙骨髓移植治療骨髓異常增生綜合癥再生障礙性貧血艾滋病58GM-CSF臨床應(yīng)用副作用發(fā)熱、骨痛、肌肉痛、疲乏等少數(shù)有低血壓、惡心和水腫等可能誘發(fā)已有的自身免疫性疾病59G-CSF生物活性促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖分化形成粒細(xì)胞集落誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞終末分化增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的功能沒有種屬特異性60GM-CSF臨床應(yīng)用rhGM-CSF藥物NeupogenFilgrastim促粒素吉粒芬金磊賽強(qiáng)粒生素蘇粒素Amgen公司日本中國中國中國中國中國61GM-CSF臨床應(yīng)用腫瘤病人放、化療后的輔助用藥自體骨髓移植治療骨髓再生不良綜合癥治療重癥慢性粒細(xì)胞減少癥艾滋病毒副作用很小62M-CSF生物活性刺激巨噬細(xì)胞的前體增殖分化為巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生GM-CSF、G-CSF、TNF、前列腺素和活性氧增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗白色念珠菌和抗腫瘤的活性具有單向種屬特異性63GM-CSF臨床應(yīng)用rhM-CSF的商品名為Macstim和Mcrolim仍處于臨床試驗階段主要用于腫瘤別人放、化遼后加速造血細(xì)胞的恢復(fù)毒副作用有發(fā)熱、皮疹、頭痛、胸痛、肌肉痛、畏光等64EPO和TPOEPOTPO位置7號3號基因產(chǎn)物大小193Aa353Aa成熟產(chǎn)物大小165Aa332Aa主要產(chǎn)生部位新生兒時：肝臟成年：腎臟主要是肝臟對熱穩(wěn)定性對熱較穩(wěn)定－種屬特異性無種屬特異性－65EPO的生物活性維持紅細(xì)胞造血細(xì)胞前提的存活并促進(jìn)其分化誘導(dǎo)前期成紅細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞和后期成紅細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞生長分化為成熟的紅細(xì)胞調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的血紅色素化調(diào)節(jié)外周血的數(shù)量66EPO臨床應(yīng)用rhEPO

藥物EpogenProcrid益比奧寧紅欣依普定佳林豪愛血寶依倍能Amgen公司OrthoBiotech中國中國中國中國中國中國67EPO臨床應(yīng)用腎功能衰竭導(dǎo)致的貧血腫瘤及腫瘤放、化療引起的貧血骨髓增生異常綜合癥貧血類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡引起的貧血艾滋病人用疊氮胸苷治療引起的貧血68TPO的生物活性和潛在的臨床應(yīng)用刺激巨核細(xì)胞分化、成熟，產(chǎn)生血小板腫瘤放、化療導(dǎo)致的血小板減少癥自體骨髓移植造血干細(xì)胞移植其他69腫瘤壞死因子

（tumornecrosisfactor,TNF）腫瘤壞死因子1975年Carswell等提出“腫瘤壞死因子”的概念1985年，Shalaby將巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF稱TNF-α，將T細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素命名為TNF-β1984年，兩類TNF被克隆美國在基礎(chǔ)方面領(lǐng)先，中國和日本在應(yīng)用方面領(lǐng)先71TNF-α和TNF-βTNF-αTNF-β位置6號6號基因產(chǎn)物大小233Aa233Aa成熟產(chǎn)物大小157Aa171Aa主要產(chǎn)生細(xì)胞巨噬細(xì)胞T細(xì)胞72TNF-α的生物活性參與炎癥反應(yīng)。當(dāng)以TNF刺激單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞時，會產(chǎn)生吞噬細(xì)胞溶解，使這些細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，產(chǎn)生超氧離子自由基。TNF可誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使白細(xì)胞向炎癥部位滲出。誘導(dǎo)其他炎性細(xì)胞因子的合成。73TNF-α的生物活性參與免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)T細(xì)胞MHCI類抗原的表達(dá)與IFN-γ協(xié)同誘導(dǎo)MHCII類抗原HLA-DR的表達(dá)。刺激和誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子分泌，間接參與