第21章-離子通道概論及鈣通道阻滯藥-課件

第二十一章離子通道概論及鈣

通道阻滯藥IonChannel

andCalciumChannelBlockers

1ppt課件教學(xué)基本要求掌握：鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉：離子通道特性、分類及生理功能；鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制。了解：作用于離子通道的藥物。

2ppt課件1.離子通道概論2.作用于鈉、鉀離子通道的藥物3.鈣通道阻滯藥內(nèi)容提要3ppt課件第一節(jié)離子通道概論

心室肌細(xì)胞的動作電位去極化和復(fù)極化過程可分為5個時期，即去極化的0期和復(fù)極化的1、2、3、4期。其特點是復(fù)極化持續(xù)時間較長，有2期平臺。心室肌細(xì)胞的動作電位

4ppt課件第一節(jié)離子通道概論

1.去極化0期：主要由Na+迅速內(nèi)流。2.復(fù)極化過程共分4個期：

1期Na+停止內(nèi)流，K+外流。

2期是Ca2+內(nèi)流和K+外流形成。

3期是由于Ca2+內(nèi)流停止，K+快速外流。

4期是將Na+、Ca2+迅速泵出，K+迅速攝入。5ppt課件第一節(jié)離子通道概論

離子通道（ionchannels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動的基礎(chǔ)。6ppt課件第一節(jié)離子通道概論一、離子通道的特性1.離子選擇性： 某一種離子只能通過與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散。2.門控特性： 離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating）。通道狀態(tài)：激活、失活、關(guān)閉7ppt課件第一節(jié)離子通道概論8ppt課件第一節(jié)離子通道概論二、離子通道的分類1.電壓門控離子通道（voltagegatedchannels）即膜電壓變化激活的離子通道，如電壓依賴型鈉通道、鈣通道、鉀通道等。2.配體門控離子通道（ligandgatedchannels）由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點相結(jié)合而開啟，如γ-氨基丁酸受體通道。

9ppt課件第一節(jié)離子通道概論（一）鈉通道(sodiumchannels)均為電壓門控離子通道。已克隆9種基因功能：維持細(xì)胞的興奮性和傳導(dǎo)性分類：神經(jīng)、骨骼肌、心肌特征：①電壓依賴性

②激活、失活速度快

③有特異性激活劑和阻滯劑鈉內(nèi)流是心肌動作電位去極化0期形成的主要離子流。10ppt課件第一節(jié)離子通道概論

（二）鈣通道(calciumchannels)1、電壓依賴性：LNTPQR6種亞型，已確定心肌細(xì)胞存在L-型和T-型兩種，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時外鈣內(nèi)流的最主要途徑，是心肌動作電位2相平臺期形成的主要離子流。2、受體調(diào)控性：存在細(xì)胞器如肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是儲鈣釋放的主要途徑。第二信使(IP3、Ca2+)→激活受體→通道開放→內(nèi)鈣釋放。故稱為細(xì)胞內(nèi)受體門控離子通道。11ppt課件表1-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時間長，激活電壓高、電導(dǎo)較大維拉帕米，DHPs，Cd2+

T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時間短，電導(dǎo)小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神經(jīng)作用持續(xù)時間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小腦浦氏細(xì)胞作用持續(xù)時間長，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細(xì)胞R神經(jīng)注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素12ppt課件第一節(jié)離子通道概論（三）鉀通道(potassiumchannels)

分布廣泛，目前亞型最多，作用最復(fù)雜。1987年克隆出第一個亞型的基因，現(xiàn)已克隆出幾十個亞型類型：

1、電壓依賴性鉀通道

2、鈣依賴性鉀通道

3、內(nèi)向整流鉀通道

13ppt課件第一節(jié)離子通道概論鉀通道(potassiumchannels)

功能：主要是K+外流

調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的膜電位和興奮性，影響平滑肌的舒縮活性。去極化激活外向延遲整流鉀通道參與3期復(fù)極過程。去極化激活外向延遲瞬時整流鉀通道參與1期復(fù)極過程。14ppt課件第一節(jié)離子通道概論（四）氯通道

氯通道（chloridechannels）存在于機(jī)體的興奮性和非興奮性細(xì)胞膜。其生理作用：在興奮性細(xì)胞穩(wěn)定膜電位和抑制動作電位的產(chǎn)生；在肥大細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞維持其負(fù)的膜電位，為膜外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)提供驅(qū)動力。15ppt課件第一節(jié)離子通道概論9種亞型之一：γ-氨基丁酸受體通道屬配體門控Cl-通道

分布在CNS

GABA與GABAA受體結(jié)合→氯通道開放→Cl-內(nèi)流→細(xì)胞膜超極化→突觸后抑制。16ppt課件第一節(jié)離子通道概論四、離子通道的生理功能（一）決定細(xì)胞的興奮性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)性（二）介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)（三）調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動（四）參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程（五）維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性17ppt課件第二節(jié)作用于離子通道的藥物

一、作用于鈉通道的藥物二、作用于鉀通道的藥物18ppt課件第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有：

1、局麻藥：普魯卡因

2、抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平

3、Ⅰ類抗心律失常藥：奎尼丁19ppt課件第二節(jié)作用于離子通道的藥物

二、作用于鉀通道的藥物（一）鉀通道阻滯藥1、磺酰脲類降糖藥：格列苯脲2、Ⅲ類抗心律失常藥：胺碘酮（二）鉀通道開放藥

KATP敏感通道廣泛分布心肌、平滑肌、骨骼肌、胰腺等20ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。21ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣離子：參與多種生理功能和生化反應(yīng)：血液凝固、酶的激活、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞的興奮。鈣超負(fù)荷：將導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。22ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、1992年(IUPHAR)根據(jù)對電壓依賴性鈣通道亞型的選擇性分三類Ⅰ類：選擇作用于L-型鈣通道的藥物★

Ⅰa類：二氫吡啶類DHPs

硝苯地平

Ⅰb類：苯并噻氮卓類BTZs

地爾硫卓

Ⅰc類：苯烷胺類PAAs

維拉帕米23ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥Ⅱ類：選擇作用于其他亞型的藥物①T-型：米貝地爾②N-型：-conotoxin

③P-型：蜘蛛毒素Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥雙苯烷胺類、普尼拉明和氟桂利嗪等。24ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制

L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結(jié)合受體。其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮卓類結(jié)合點在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結(jié)合位點在細(xì)胞膜外側(cè)。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結(jié)合后，通過降低通道的開放概率（p）來減少外Ca2+內(nèi)流量。25ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】1．對心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用可明顯降低心肌收縮性，即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；又可擴(kuò)張血管，使心臟后負(fù)荷降低，從而明顯降低心肌作功的耗氧量。26ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥

（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動。故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速，維拉帕米及地爾硫卓作用強(qiáng)。但在整體動物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。27ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥2．對平滑肌的作用血管平滑?。涸擃愃幬锬苊黠@舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小，動脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感，鈣通道阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病。其他平滑?。衡}通道阻滯藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯。28ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥3．抗動脈粥樣硬化作用

①阻止鈣超負(fù)荷→動脈壁損害↓②抑制血管平滑肌（VSMC）增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成→血管順應(yīng)性↑③抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞

④細(xì)胞內(nèi)cAMP↑→膽固醇↓29ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥4．對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響（1）對紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，減輕鈣超負(fù)荷對紅細(xì)胞的損傷。（2）對血小板活化的抑制作用抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。30ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥5.對腎臟的作用

擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量及腎小球濾過率，抑制水和電解質(zhì)的重吸收，因而有不同程度的排鈉利尿作用。在伴有腎功能障礙的高血壓和心功能不全的治療中都有重要意義。31ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥負(fù)性肌力負(fù)性頻率冠脈擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

＋－＋＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-1三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較（注：＋~＋＋＋為作用的強(qiáng)弱，－為無作用）32ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥[體內(nèi)過程]

口服均能吸收，首關(guān)效應(yīng)大，生物利用度低，鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結(jié)合率高，肝中代謝，腎臟排泄。33ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥吸收生物利用度產(chǎn)生作用時間t1/2

分布

消除維拉帕米硝苯地平地爾硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70~90％（口服）20-35%45-70%40-65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)

6h4h3-4h90％與血漿蛋白結(jié)合90％與血漿蛋白結(jié)合70-80％與血漿蛋白結(jié)合70％腎臟排出；15%胃腸道消除肝臟代謝80%原藥及代謝產(chǎn)物由尿排出肝臟滅活后由糞便排出表21-2-三種鈣通道阻滯藥的藥代動力學(xué)參數(shù)34ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥【臨床應(yīng)用】高血壓舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。擴(kuò)血管作用強(qiáng)度依次為硝苯地平>維拉帕米>地爾硫卓。

二氫吡啶類藥硝苯地平等擴(kuò)張外周血管作用較強(qiáng)，用于控制嚴(yán)重高血壓；維拉帕米和地爾硫卓可用于輕、中度高血壓。35ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥2.心絞痛

①變異型心絞痛冠狀動脈痙攣擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。硝苯地平療效最佳

②勞累型心絞痛或穩(wěn)定型心絞痛與增加冠狀動脈流量及降低心肌耗氧量有關(guān)

③不穩(wěn)定型心絞痛

維拉帕米、地爾硫卓療效較好

36ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥3.治療心律失常

對室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良效。腦血管疾病

尼莫地平、氟桂利嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量。可治療短暫性腦缺血、腦栓塞以及預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣。37ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥

5.其它

①外周血管痙攣性疾病

②支氣管哮喘

③偏頭痛、腎絞痛、痛經(jīng)38ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥[不良反應(yīng)]1、一般反應(yīng)：頭痛、眩暈、顏面潮紅2、嚴(yán)重反應(yīng)：低血壓、心動過緩、傳導(dǎo)阻滯及心功能抑制。39ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥常用鈣拮抗藥一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等40ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥硝苯地平（nifedipine）

主要藥理作用擴(kuò)張血管，舒張冠脈和外周血管平滑肌，對各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。臨床主要用于高血壓、外周血管痙攣性疾病、無癥狀性心肌缺血和變異性心絞痛。41ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥氨氯地平（amlodipine）主要特點：口服吸收好，生物利用度高，t1/2約為36小時，作用維持