蛋白質結構與功能細胞因子

蛋白質結構與功能細胞因子第1頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第2頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第3頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞因子第5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)細胞因子的定義及其分類1.細胞因子的定義

細胞因子（cellfactor）又叫細胞素（cytokine，CK），是活體宿主細胞分泌的，通過擴散，或細胞間接觸，或通過血液循環(huán)到達宿主其他細胞，在體液中以極低濃度發(fā)揮作用的一類非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是一類由機體活化的免疫細胞和某些非免疫細胞產(chǎn)生、分泌，能調節(jié)細胞生長、分化、造血系統(tǒng)機能、免疫應答反應的強度和持續(xù)時間、炎癥反應、創(chuàng)傷愈合等密切相關的高活性多功能小分子蛋白（多肽）的統(tǒng)稱。第6頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞因子的主要特點自分泌autocrine內分泌endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細胞細胞因子發(fā)揮作用的三種方式作用于分泌細胞自身第7頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月肥大細胞胸腺細胞BIL-4多效性Pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖B細胞第8頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

拮抗性Antagonism

冗余性Redundancy協(xié)同性SynergyIL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細胞IL-4IFN-g均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導IgE類別轉換IL-4阻斷IFN-g誘導抗體類別轉換的作用BBB第9頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞因子的多效性、網(wǎng)絡性效應第10頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2.細胞因子的分類（按主要生物學功能不用進行分類）

白細胞介素Interleukin,IL腫瘤壞死因子TumorNecrosisFactor,TNF轉化生長因子β家族TransformingGrowthFactor-βFamily,TGF-βFamily干擾素Interferon,IFN集落刺激因子Colony-stimulatingFactor,CSF趨化性細胞因子Chemokine其他細胞因子第11頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月IL產(chǎn)生細胞AAMW（kDa）主要生物學活性IL-1單核/巨噬細胞IL-1α159IL-1β15317.517.5（1）促進胸腺細胞、T細胞活化、增殖和分化（2）增強CTL和NK殺傷活性（3）協(xié)同IL-4刺激B細胞增殖、分化和Ig產(chǎn)生（4）協(xié)同CSF促進造血功能（5）刺激干細胞產(chǎn)生SCFIL-2活化Tc13315.5（1）促進活化T細胞增殖、分化和細胞因子產(chǎn)生（2）增強CTL、NK和LAK殺傷活性（3）促進B細胞增殖、分化和抗體分泌（4）活化巨噬細胞IL-3活化Tc13315（1）促進多能干細胞、定向祖細胞、髓樣、紅樣、巨核、前單、單核、中性、嗜酸、肥大細胞增殖和分化（2）促進T細胞增殖（3）增強外周血PMN、Mo、Eo的數(shù)量，促進Eo的ADCCIL1、IL2、IL3的特性第12頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月趨化因子(Chemokine):一組具有趨化作用的細胞因子，能吸引免疫細胞到免疫應答局部，參與免疫調節(jié)和免疫病理反應。根據(jù)蛋白質的一級結構進行分類：

CXC（）趨化因子；

CC（）趨化因子；

C（）趨化因子；

CX3C（）趨化因子C為半胱氨酸,X為任意氨基酸第13頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月3.細胞因子的主要生物學作用1抗感染和抗腫瘤2免疫調節(jié)作用3刺激造血細胞增殖分化4參與和調節(jié)炎癥反應5其它第14頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)細胞因子的結構1.τ-干擾素5個螺旋結構C-末端對信號轉導很重要，對與受體結合不關鍵啟動信號轉導需要部分氨基酸序列第16頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月病毒病毒復制抑制病毒復制信號轉導IFN-aIFN-誘導蛋白誘導刺激胞核胞核第17頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2.IL-2的分子結構

成熟的IL-2需要剪切去掉N-端的20aa信號肽翻譯后加工：形成二硫鍵、糖基化形成正確的二硫鍵對保持IL-2的活性是必需的，糖基化則無關第18頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月3.TNF-α的分子結構

除人以外的動物的TNF-α均為糖蛋白由前體分子去掉N-端部分氨基酸序列后成熟第19頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月4.趨化因子的分子結構氨基酸序列中有4個保守的Cys，形成兩對二硫鍵，是維持生物活性所必需4個亞家族成員間氨基酸序列同源性不高，但是空間結構類似第20頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月5促紅細胞生成素（Epo）的結構

細胞在分泌時，其N-端前導肽被裂解去除翻譯后加工：形成二硫鍵、糖基化第21頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月從細胞因子結合其受體開始，到某些基因轉錄的啟動，要經(jīng)歷復雜的細胞內分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細胞因子的信號轉導；細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。第三節(jié)細胞因子受體的結構及其分類第22頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)細胞因子受體cDNA序列，以及受體胞外區(qū)氨基酸序列的同源性和結構，將細胞因子受體分為：免疫球蛋白超家族：受體的細胞膜外區(qū)有一個或多個免疫球蛋白樣結構域。I類細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有兩個不連續(xù)的半胱氨酸殘基和WSXWS基序。II類細胞因子受體家族：其胞膜外區(qū)有四個不連續(xù)的半胱氨酸殘基。神經(jīng)生長因子受體超家族：有富含半胱氨酸的基序。趨化因子受體家族：G蛋白偶聯(lián)受體，由7個疏水性的跨膜區(qū)組成，和相應的配體結合后，經(jīng)偶聯(lián)的G蛋白發(fā)揮生物學效應第23頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月-S-S--S-S--S-S-CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白免疫球蛋白超家族受體I類細胞因子受體II類細胞因子受體NGFR超家族趨化因子受體IL-1M-CSFC-kitIL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15OSMGM-CSFG-CSFLIFCNTF生長激素催乳素IFN-aIFN-bIFN-gTNF-aTNF-b

CD40神經(jīng)生長因子（NGF）FASIL-8RANTESMIP-1PF4MCAFNAP-2五種細胞因子受體家族的結構第24頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月-S-S--S-S--S-S-IL-1RII-S-S--S-S--S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RAP均具有一個免疫球蛋白（Ig）樣結構域1.免疫球蛋白超家族受體第25頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月gp130gp130IL-6RIL-11RIL-6與IL-11受體均需要gp130亞基2.I類細胞因子受體第26頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月高親和力IL-2受體gbgbaa低親和力IL-2受體中等親和力IL-2受體IL-2IL-2受體：3種形式亞基組成：IL-2Rα

IL-2R

β/γ

IL-2Rα/β/γ親和力常數(shù)：10-8M10-9M10-11M與配體結合需要α/β鏈，但親和性需要3條鏈第27頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月與受體的親和力不同，效應也不同第28頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細胞因子受體共用的g鏈γ鏈是共用的信號傳導器，均參與調節(jié)T細胞發(fā)育及功能第29頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月COOHCOOHPMIL-8RMIP-1aR3.趨化因子受體第30頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)細胞因子的信號傳遞細胞因子信號傳遞過程的第一步是細胞因子誘導的受體成份與信號傳導鏈聚合形成受體復合物—細胞因子信號傳導起始聚合物（一般是受體的多聚化或二聚化），然后通過受體胞漿區(qū)域再激發(fā)一股下傳的信號流。

受體的二聚化是信號傳導的觸發(fā)機關。第31頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第32頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月酶偶聯(lián)型受體（enzymelinkedreceptor）分為兩大類型，其一是本身具有酶活性，如肽類生長因子（EGF，PDGF，CSF等）受體；其二是本身沒有酶活性，但可以連接非受體的激酶，如細胞因子受體超家族。第33頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1.IL-2的信號轉導

(1)JAK-STAT激活途徑

(2)MAP激酶途徑第34頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月(1)JAK-STAT途徑

第35頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月JAK激酶的結構STAT的結構催化結構域第36頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月IL-2RJAK-STAT信號轉導途徑第37頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)MAP激酶途徑IL-2R第38頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)PI-3K(磷酸酰肌醇-3-激酶)信號傳導途徑

第39頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2.集落刺激因子-1受體介導的信號轉導途徑

Ras在CSF-1R介導的信號轉導中傳遞的下游信號第40頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月CSF-1R介導的信號途徑CSFCSF-R第41頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)細胞因子的應用領域及臨床應用(了解）第42頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2