藥理學看待癌痛治療藥物

藥理學看待癌痛治療藥物第1頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月1三個階梯用藥的不同選擇2嗎啡是癌痛治療用藥的金標準主要內容4其他止痛藥物的應用3鹽酸羥考酮緩釋片的臨床優(yōu)勢第2頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月1三個階梯用藥的不同選擇2嗎啡是癌痛治療用藥的金標準主要內容4其他止痛藥物的應用3鹽酸羥考酮緩釋片的臨床優(yōu)勢第3頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID) -COX-1抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康等

-COX-2抑制劑：對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、

尼美舒利、賽洛昔布等中樞鎮(zhèn)痛藥：曲馬多阿片類藥：可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、鹽酸二氫埃托啡、

美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥-皮質激素類藥物：強的松、強的松龍、氟美松-抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁-三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、多慮平(多賽平)、氯丙咪嗪等第4頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月第一階梯(輕度癌痛)用藥規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它NSAIDs對乙酰氨基酚阿司匹林布洛芬雙氯芬酸舒林酸非諾洛芬吲哚美辛第5頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥名劑量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h<6g

對乙酰氨基酚650-1000mg/6h<2g

布洛芬400-500mg/6h<3.2g

雙氯芬酸25-100mg/6h

舒林酸150-200mg/12h

<400mg

非諾洛芬200-400g/4-6h

<3.2g吲哚美辛25-75mg/12h<200mg非甾體類藥物有封頂效應，即有日限量，再增加劑量不會增加療效反而增加副反應因此如果疼痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類藥物NSAIDs鎮(zhèn)痛劑量的天花板效應第6頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月

NSAIDs的胃腸道副作用英國COX1抑制劑導致消化道出血每年2000人內鏡下消化道潰瘍癥狀性潰瘍出血性潰瘍美國250000名連續(xù)兩個月使用NSAIDs的報告致死性出血性潰瘍20%1/701/1501/1200第7頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月

NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者發(fā)生心血管事件(如心臟病發(fā)作和中風)的相對危險性盡量小劑量、短療程應用，嚴密追蹤觀察美國FDA對長期應用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及對COX2抑制劑的心血管反應提出警告，并規(guī)定對所有該類藥物需加黑框警告第8頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月對乙酰氨基酚的肝毒性

警惕遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積即時和延時兩種肝損害，延時危害更大、更易被忽略通常發(fā)生在連續(xù)應用、劑量大于2-4g/日或原有肝功能損害者建議處方：

-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小時1次，4次/日，不宜超過2g/日

退熱療程一般不超過5天，鎮(zhèn)痛不宜超過10天-兒童常用量：口服，按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次， 1次/4-6小時；12歲以下的小兒不超過5次/24小時。療程不超過5天第9頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月第二階梯用藥適宜人群：

-輕至中度疼痛患者 -規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥疼痛仍控制不佳NSAID類藥物聯(lián)合第二階梯藥物(可待因、曲馬多)：不增加副作用的基礎上提高鎮(zhèn)痛效果低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物強阿片類藥物階梯前移第10頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月LancetOncol.2012;13:e58-68.

特點和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥360mg曲馬多僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥400mg氫可酮僅為2階梯阿片類藥物：某些國家用于替代可待因羥考酮低劑量(eg，≤20mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(e

g，≤30mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(e

g，≤4mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物*最初定義為弱阿片類藥物WHO-2階梯阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者目前的歐洲共識第11頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月第三階梯用藥強阿片類藥物無“好壞”之分，但有適宜之別；嗎啡的療效與其它阿片類藥物相比，

并無特別過人之處口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，均可推薦作為首選第三階梯阿片藥物用于中重度癌痛的治療一些傳統(tǒng)阿片類藥物(羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮等，已研制了許多新劑型，在全球范圍內的可獲得性得到了明顯改善第12頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于1.疼痛強度2.現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療3.伴隨疾病常用阿片類藥物

阿片類藥物轉換： 鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡

不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足

嗎啡羥考酮氫嗎啡酮芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激動-拮抗劑(地佐辛)部分激動劑安慰劑阿片-

NSAIDs復合制劑NCCN指南：合理選擇阿片類藥物第13頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月衛(wèi)生部辦公廳文件：

GPM——阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法短效阿片類：嗎啡即釋片長效阿片類：硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑等慢性癌痛治療，阿片受體激動劑類藥物維持用阿片類藥

首選口服給藥途徑，有明確指征時(不能口服)可選用透皮吸收給藥，合并臨時皮下注射，必要時可自控鎮(zhèn)痛給藥衛(wèi)生部辦公廳文件.衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]161號第14頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月1三個階梯用藥的不同選擇2嗎啡是癌痛治療用藥的金標準主要內容4其他止痛藥物的應用3鹽酸羥考酮緩釋片的臨床優(yōu)勢第15頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月161805年，德國藥劑師Sertürner提純了嗎啡；以希臘睡夢之神Morpheus命名距今已有200年FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)嗎啡首次從罌粟中提純第16頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月17五代嗎啡發(fā)展史第1代(1805年):嗎啡單體,極不穩(wěn)定第2代(1874年):醋酸嗎啡,穩(wěn)定性差第3代(1914年):酒石酸嗎啡,穩(wěn)定性較差第4代(1934年):鹽酸嗎啡,穩(wěn)定性提高,但仍不夠理想.鹽酸嗎啡緩釋片,因阿片受體與鹽酸嗎啡結合力欠佳,療效較低。第5代(1941年):硫酸嗎啡,穩(wěn)定性最高,代表藥物:硫酸嗎啡緩釋片,阿片受體與硫酸嗎啡高親和力結合,導致效果增強。第17頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月1980年嗎啡緩釋片誕生全球第一個硫酸嗎啡緩釋片（美施康定),在英國正式上市為WHO三階梯止痛原則推出及實施，奠定了堅實物質基礎目前，已有近100個國家使用美施康定，是公認的全球知名品牌自此，控緩釋長效嗎啡制劑在癌痛治療中占據(jù)重要位置第18頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月19嗎啡—癌痛的金標準用藥EAPC推薦WHO推薦嗎啡是治療重度癌痛的金標準用藥嗎啡的醫(yī)療消耗量是衡量一個國家癌痛控制狀況的重要指標嗎啡是治療中重度癌痛的首選用藥-“第三階梯”的標準用藥-有多種劑型-沒有“天花板效應”-大量臨床經(jīng)驗-價格優(yōu)勢權威推薦第19頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月20全球醫(yī)用嗎啡消耗量及趨勢（千克）摘自INCB（國際麻管局網(wǎng)）+4700%全球正式推廣WHO三階梯原則嗎啡—癌痛的金標準用藥第20頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月21

中國醫(yī)用嗎啡用量趨勢（千克）數(shù)據(jù)來源：SFDA嗎啡—癌痛的金標準用藥+3600%第21頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月1三個階梯用藥的不同選擇2嗎啡是癌痛治療用藥的金標準主要內容4其他止痛藥物的應用3鹽酸羥考酮緩釋片的臨床優(yōu)勢第22頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸羥考酮緩釋片血藥濃度更平穩(wěn)MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即釋型藥物普通控釋型藥物奧施康定?

(采用AcroContin?技術)血藥濃度小時第23頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.梁文權《生物藥劑學與藥物動力學》鹽酸羥考酮緩釋片血藥濃度平穩(wěn)且無“峰谷”現(xiàn)象即釋部分：初次使用使血藥濃度迅速提高；重復使用使血藥濃度平穩(wěn)且持續(xù)12小時緩釋部分：維持12小時的有效血藥濃度，使血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象血藥濃度模型曲線實際血藥濃度曲線中毒濃度有效濃度血藥濃度小時第24頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性疼痛長期服用鹽酸羥考酮緩釋片安全性良好隨機、雙盲、安慰劑對照研究：鹽酸羥考酮緩釋片長期治療106例中重度慢性疼痛患者不良反應評估結果SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.四種典型不良反應便秘、嗜睡、惡心、瘙癢均隨治療時間延長而顯著減少(p<0.001)平均持續(xù)時間比(%)惡心7550250瘙癢便秘嗜睡7550250便秘程度顯著減少01224364860720122436486072周第25頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月2012歐洲癌痛的阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南：低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)可作為第二階梯的替代藥物鹽酸羥考酮緩釋片適應癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛

-強效：作用明顯 -持續(xù)：從中度疼痛開始無需中途換藥 -廣譜：對神經(jīng)病理性疼痛具有獨特的鎮(zhèn)痛作用 -舒適：與阿片類藥物復合制劑(如氨酚羥考酮)相比

鎮(zhèn)痛治療同時，改善睡眠，提高生活質量，患者依從性好單一阿片制劑，不會產(chǎn)生肝、腎，造血系統(tǒng)等器官器質性損害，

不影響重要臟器功能，不影響癌癥患者繼續(xù)相應的放化療治療第26頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++哌替啶+--羥考酮對κ受體作用更強，治療內臟痛效果好受體作用特點μ脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、縮瞳、惡心、欣快感、瘙癢、心率減慢鎮(zhèn)痛強，易成癮，呼吸抑制κ脊髓鎮(zhèn)痛、呼吸抑制（較μ輕）、縮瞳（較μ輕）、鎮(zhèn)靜外周鎮(zhèn)痛作用，不產(chǎn)生欣快感δ鎮(zhèn)痛、血壓下降、欣快感、縮瞳參與嗎啡的鎮(zhèn)痛σ鎮(zhèn)痛作用不確定、呼吸興奮、煩燥不安、幻覺及焦慮幻覺、煩躁第27頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月1三個階梯用藥的不同選擇2嗎啡是癌痛治療用藥的金標準主要內容4其他止痛藥物的應用3鹽酸羥考酮緩釋片的臨床優(yōu)勢第28頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10長：體內代謝半衰期13-18小時短：作用時間僅2.5-3.5小時易產(chǎn)生流弊代謝產(chǎn)物去甲哌替啶很弱，毒性增強了1倍，主要為-輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐—全身-重者：癲癇大發(fā)作—中樞-心臟：致命性

正性頻率：心率加快負性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓長期使用

對人體危害嚴重不符合

三階梯止痛原則不符合

全球麻醉藥品消耗潮流嚴防流弊第29頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應更低，睡眠質量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標準”，應減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎用藥劑量配角搶戲變主角第30頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月

貼劑(芬太尼)不宜首選影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放不作為首選只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效不易調整劑量芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏—紅、腫、癢需要標記時間第31頁，課件共33頁，創(chuàng)作于2023年2月芬太尼貼劑只能用于"阿片類藥物耐受"的情況，