藥物合成原理及第一章

藥物合成原理

〔有機(jī)合成〕

藥學(xué)理科基地班專(zhuān)業(yè)根底課主要教學(xué)參考書(shū)：

1、聞韌等編，藥物合成反響，化學(xué)工業(yè)出版社，2003;

2、Knipe,A.C.;Watts,W.E.OrganicReactionMechanisms,1997.JohnWiley&Sons,Ltd,2001(電子版).緒言

藥物合成的重要任務(wù)是根據(jù)藥物設(shè)計(jì)原理合成出有生物活性或/和有治療、緩解、預(yù)防和診斷疾病，改善人類(lèi)(包括動(dòng)物)機(jī)體功能、免疫功能等的有一定結(jié)構(gòu)或特殊結(jié)構(gòu)的有機(jī)化學(xué)物質(zhì)。

現(xiàn)代藥物合成在生命科學(xué)等多個(gè)大科學(xué)領(lǐng)域中起著巨大的作用和具有迷人的前景，如中國(guó)有機(jī)化學(xué)家的青蒿素全合成，Schreiber等人合成出的具有基因開(kāi)關(guān)作用的FK-10125.青蒿素FK-10125化學(xué)是中心科學(xué)，與信息、生命、材料、環(huán)境、能源、地球、空間和核科學(xué)等八大朝陽(yáng)科學(xué)〔Sun-risesciences〕都有緊密的聯(lián)系，產(chǎn)生了許多交叉學(xué)科。但化學(xué)家很謙虛，放棄交叉學(xué)科的冠名權(quán)，在社會(huì)上造成化學(xué)被肢解的錯(cuò)誤印象。

?Nature?在2001年發(fā)表社論說(shuō)：“化學(xué)的形象被其交叉學(xué)科的成功所埋沒(méi)〞?！锟茖W(xué)可按照它的研究對(duì)象由簡(jiǎn)單到復(fù)雜的程度分為上，中，下游。數(shù)學(xué)，物理學(xué)是上游，化學(xué)是中游，生命、材料、環(huán)境等朝陽(yáng)科學(xué)是下游。上游科學(xué)研究的對(duì)象比較簡(jiǎn)單，但研究的深度很深。下游科學(xué)的研究對(duì)象比較復(fù)雜，除了用本門(mén)科學(xué)的方法以外，如果借用上游科學(xué)的理論和方法，往往可收事半功倍之效。化學(xué)是中心科學(xué)，是上游和下游的必經(jīng)之地，永遠(yuǎn)不會(huì)像有些人估計(jì)的那樣，將要在物理學(xué)與生物學(xué)的夾縫中逐漸消亡。

★中心科學(xué)還有另一層含義，因?yàn)榛瘜W(xué)與八大朝陽(yáng)科學(xué)都產(chǎn)生交叉學(xué)科。這也說(shuō)明中心科學(xué)的重要性?；瘜W(xué)家非常謙虛，在交叉學(xué)科中放棄冠名權(quán)。例如“生物化學(xué)〞被稱(chēng)為“分子生物學(xué)〞，“生物大分子的結(jié)構(gòu)化學(xué)〞被稱(chēng)為“結(jié)構(gòu)生物學(xué)〞，“生物大分子的物理化學(xué)〞被稱(chēng)為“生物物理學(xué)〞，“固體化學(xué)〞被稱(chēng)為“凝聚態(tài)物理學(xué)〞，溶液理論、膠體化學(xué)被稱(chēng)為“軟物質(zhì)物理學(xué)〞，量子化學(xué)被稱(chēng)為“原子分子物理學(xué)〞等。又如人類(lèi)基因方案的主要內(nèi)容實(shí)際上是基因測(cè)序的分析化學(xué)和凝膠色層等別離化學(xué)，但社會(huì)上只知道基因?qū)W，看不到化學(xué)家在其中有什么作用。

再如分子芯片、分子馬達(dá)、分子導(dǎo)線(xiàn)、分子計(jì)算機(jī)等都是化學(xué)家開(kāi)始研究的，但開(kāi)創(chuàng)這方面研究的化學(xué)家卻不提出“化學(xué)器件學(xué)〞這一新名詞，而微電子學(xué)專(zhuān)家馬上看出這些研究的開(kāi)展遠(yuǎn)景，并稱(chēng)之為分子電子學(xué)。內(nèi)行人知道分子生物學(xué)正是生物化學(xué)的開(kāi)展。在這個(gè)交叉領(lǐng)域里化學(xué)家與生物學(xué)家共同作戰(zhàn)，把科學(xué)推向前進(jìn)。報(bào)刊上常說(shuō)20世紀(jì)有六大技術(shù)：〔1〕無(wú)線(xiàn)電、半導(dǎo)體、計(jì)算機(jī)和網(wǎng)絡(luò)等信息技術(shù)，〔2〕基因重組、克隆和生物芯片等生物技術(shù)，〔3〕核科學(xué)和核武器技術(shù)，〔4〕航空航天技術(shù)和導(dǎo)彈，〔5〕激光技術(shù)，〔6〕納米技術(shù)。但卻很少有人提到包括新藥物、新材料、高分子和化肥的化學(xué)合成技術(shù)。

上述六大技術(shù)如果缺少一二個(gè)，人類(lèi)照樣生存，但如沒(méi)有合成氨和尿素的技術(shù)，世界60億人口有一半要餓死。沒(méi)有合成抗生素和新藥物，人類(lèi)平均壽命要縮短25年。沒(méi)有合成纖維、合成橡膠、合成塑料，人類(lèi)生活要受到很大影響。沒(méi)有合成大量新分子新材料，上述六大技術(shù)根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

我們應(yīng)該理直氣壯地大力宣傳20世紀(jì)有七大技術(shù)，第一是化學(xué)合成技術(shù)?，F(xiàn)代有機(jī)藥物合成化學(xué)(有機(jī)合成化學(xué))在生命科學(xué)中占據(jù)極其重要的地位，它的開(kāi)展將沒(méi)有終點(diǎn)，并將永遠(yuǎn)不會(huì)有終點(diǎn)。

藥物合成化學(xué)家所面臨的任務(wù)是層出不窮的，要承擔(dān)所面臨的重任，必須：*有深厚的有機(jī)合成理論根底;熟悉并掌握藥物合成原理;

*不斷汲取新知識(shí)、新信息；

*敢于并善于動(dòng)手作大量實(shí)驗(yàn)，積累合成方法與經(jīng)驗(yàn);

*發(fā)現(xiàn)、思考、解決新問(wèn)題，不斷進(jìn)取。德國(guó)著名化學(xué)家

Prof.Dr.Dr.h.c.WolfgangPfleiderer一、有機(jī)藥物合成的理論根底

理論根底包括：結(jié)構(gòu)理論和有機(jī)反響原理。

結(jié)構(gòu)理論是根底的根底，因有機(jī)分子的結(jié)構(gòu)是表達(dá)分子性能的根底，分子性能是由其電學(xué)效應(yīng)與立體效應(yīng)等所決定的，這些效應(yīng)又成為分析、選擇、決定反響類(lèi)型的出發(fā)點(diǎn)，也是發(fā)生或促進(jìn)反響過(guò)程的源動(dòng)力。

有機(jī)反響原理說(shuō)到底就是化學(xué)鍵的活化與切斷、重建與偶聯(lián)。有機(jī)藥物合成化學(xué)是一門(mén)實(shí)驗(yàn)科學(xué)，它所包涵的基夲反響原理和知識(shí)應(yīng)有以下三個(gè)內(nèi)容：

----有機(jī)藥物分子結(jié)構(gòu)；

----動(dòng)態(tài)學(xué)；

----合成反響與方法。1、藥物分子結(jié)構(gòu)仍是根本知識(shí)，它使化學(xué)反響及其機(jī)理與分子的微觀(guān)結(jié)構(gòu)、理論相結(jié)合，為反響機(jī)理提出與化學(xué)反響的實(shí)現(xiàn)提供了依據(jù)與保證，所以，在進(jìn)行藥物合成時(shí)，對(duì)目標(biāo)藥物分子的結(jié)構(gòu)分析，成為我們提出合成路線(xiàn)、方法、策略設(shè)計(jì)的根底，在這些過(guò)程中，結(jié)構(gòu)理論和知識(shí)的運(yùn)用是必然的。2、有機(jī)藥物化學(xué)的動(dòng)態(tài)學(xué)是包括化學(xué)反響時(shí)的結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化，能量變化，反響速度以及反響的完全程度(深廣度)等，涉及到物理化學(xué)理論和知識(shí)，又涉及到有機(jī)反響中的規(guī)律，綜合運(yùn)用到化學(xué)熱力學(xué)、化學(xué)動(dòng)力學(xué)、立體化學(xué)、催化理論和結(jié)構(gòu)化學(xué)等方面的根本理論，這是一個(gè)綜合知識(shí)的應(yīng)用過(guò)程，可到達(dá)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步提高，使理論更具有指導(dǎo)性。3、藥物合成方法是實(shí)驗(yàn)結(jié)果規(guī)律和理論的總結(jié)，有機(jī)藥物合成方法開(kāi)展，即不斷有新方法的誕生，成為有機(jī)合成方面的最活潑的領(lǐng)域，有機(jī)合成設(shè)計(jì)己構(gòu)成一門(mén)新的分支學(xué)科。合成方法的開(kāi)展受到以下諸方面的促進(jìn)與影響：

(1)新的有生物活性的天然化合物的不斷發(fā)現(xiàn)，是產(chǎn)生新合成方法與發(fā)現(xiàn)新反響的溫床；(2)具有新作用靶點(diǎn)、新作用機(jī)制的結(jié)構(gòu)復(fù)雜或結(jié)構(gòu)奇特的藥物分子的合成，也能為新方法的誕生創(chuàng)造時(shí)機(jī)；

(3)近年來(lái)，綠色化學(xué)、潔凈技術(shù)、環(huán)境友好反響過(guò)程已成為使用率很高的口號(hào)，更加嚴(yán)厲的保護(hù)環(huán)境的法規(guī)不斷出臺(tái)，這對(duì)藥物合成學(xué)科提供了開(kāi)展的時(shí)機(jī)，也對(duì)藥物合成化學(xué)提出新的目標(biāo)與方向，環(huán)境-經(jīng)濟(jì)性正成為藥物合成方法創(chuàng)新的主要推動(dòng)力之一。二、本課程的教學(xué)內(nèi)容

一是根本理論，包括有機(jī)藥物分子結(jié)構(gòu)的性質(zhì)〔性能〕，相關(guān)效應(yīng)；及它們與反響性之間的關(guān)系；藥物合成設(shè)計(jì)的根本原理與方法。

二是涉及藥物合成的重要反響、方法和試劑，以構(gòu)建藥物分子的骨架和官能團(tuán)。

三是實(shí)驗(yàn)課程，培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)手能力，實(shí)事求是和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度、理論聯(lián)系實(shí)際的能力，進(jìn)一步穩(wěn)固理論知識(shí)。在學(xué)習(xí)方法上，要求多思考，多討論，多看書(shū)與資料；做好筆記，善于歸納小結(jié)；有一些習(xí)題、作業(yè)需完成。

交流、討論的Email地址：第一章藥物分子結(jié)構(gòu)性能對(duì)藥物合成的影響

第一節(jié)概論

“結(jié)構(gòu)〞和“性能〞是廣義的，前者包含分子中原子組成、骨架與官能團(tuán)、構(gòu)型、構(gòu)象、手性、粒度、形狀和形貌等，后者包含物理、化學(xué)和功能性質(zhì)以及生物和生理活性等。

一、原子、官能團(tuán)間相互作用與影響

有機(jī)藥物分子是由根本骨架或者骨架與官能團(tuán)所構(gòu)成，其中含有不同種類(lèi)的原子以及基團(tuán)，這些不同數(shù)量的原子之間有彼此不同的結(jié)合狀態(tài)，空間位置等，即化學(xué)結(jié)構(gòu)〔Constitution〕。

有機(jī)藥物分子結(jié)構(gòu)是多樣性的，結(jié)構(gòu)多樣性也包括有那些在反響條件下所形成的瞬間中間體，以及與催化劑和加合物相互作用的中間狀態(tài)。結(jié)構(gòu)的多樣性引起理化性質(zhì)和生物活性上的差異，反映了分子中原子間的相互影響，這些在藥物合成中顯得更為重要。分子中組成的原子及官能團(tuán)在空間里的相對(duì)排布，稱(chēng)之為構(gòu)型〔Configuration〕。如反-、順-位；E-、Z-等。

單鍵C原子上不同取代原子或基團(tuán)產(chǎn)生不同的空間排布，稱(chēng)之為構(gòu)象〔Comformation〕。能量最小的空間排列形式稱(chēng)之為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象〔PreferredComformation〕。分子中原子、官能團(tuán)間相互影響與作用分為兩大類(lèi)∶

〔1〕直接相連或不直接相連原子、官能團(tuán)間產(chǎn)生的相互影響與作用表現(xiàn)出相應(yīng)的極性，其結(jié)果引起分子中電子密度的某種分布，稱(chēng)之為電性效應(yīng)〔ElectronicEffect〕，產(chǎn)生電性效應(yīng)的根本原因是原子的電負(fù)性差異。

〔2〕不直接相連原子、官能間的相互影響可由它們間的空間排布不同引起，也使在動(dòng)態(tài)情況下，出現(xiàn)不同的瞬間運(yùn)動(dòng)形式，此種相互影響與作用稱(chēng)之為空間效應(yīng)〔StericEffect〕。在電性效應(yīng)中分有∶

〔1〕非共軛體系中出現(xiàn)的電性效應(yīng)，稱(chēng)之為極性效應(yīng)〔Polareffect〕，常稱(chēng)為誘導(dǎo)效應(yīng)〔Inductiveeffect，常簡(jiǎn)寫(xiě)為∶I-effect〕；〔2〕共軛體系中存在的電子流動(dòng)或轉(zhuǎn)移的電性效應(yīng)，稱(chēng)之為共軛效應(yīng)〔Conjugativeeffect〕。

以上兩效應(yīng)如僅在分子中存在，稱(chēng)作靜態(tài)效應(yīng)〔Staticeffect〕；如在反響瞬間，或在反響試劑作用下，或在溶劑作用下，或在反響其它條件的影響下，出現(xiàn)的電性效應(yīng)，稱(chēng)作動(dòng)態(tài)效應(yīng)〔Dynamiceffect〕。在合成反響過(guò)程中，動(dòng)態(tài)效應(yīng)比靜態(tài)效應(yīng)更顯重要，更具有意義。空間效應(yīng)也可分為二類(lèi)∶

〔1〕僅因原子、官能團(tuán)間的空間排布不同而產(chǎn)生的相互作用，稱(chēng)之為狹義的空間效應(yīng)〔位置效應(yīng)〕，該效應(yīng)常引起反響的減或增速。

〔2〕由于原子間運(yùn)動(dòng)狀況不用，而產(chǎn)生不同的相互作用，出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)構(gòu)象問(wèn)題。應(yīng)用不同方法判定優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，稱(chēng)之為構(gòu)象分析〔Conformationanalysis〕。二、研究原子、官能團(tuán)間相互作用與影響的重要性

反響原料或作用物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)反響類(lèi)型和反響條件對(duì)化學(xué)反響進(jìn)行的難易有密切的關(guān)系。從化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，可以預(yù)計(jì)反響活性的上下，反響速度的快慢和收率的上下。第二節(jié)電性效應(yīng)

一、靜態(tài)極性效應(yīng)

1、靜態(tài)極性效應(yīng)的類(lèi)型

靜態(tài)極性效應(yīng)中，根據(jù)極性效應(yīng)的傳遞是否沿著σ鍵的碳鍵或經(jīng)過(guò)空間進(jìn)行，分為：

*σ-誘導(dǎo)效應(yīng)〔σ-Inductiveeffect,Iσ〕；

*π體系的σ-誘導(dǎo)效應(yīng)〔Inductiveeffectinπsystem，πσ〕；

*場(chǎng)效應(yīng)〔Fieldeffect，F(xiàn)〕；

*π體系場(chǎng)效應(yīng)〔π-Fieldeffect，πF〕。σ-誘導(dǎo)效應(yīng)〔Iσ〕為沿飽和碳鏈而進(jìn)行傳遞，依次減弱的一種極性效應(yīng)。如：

π體系的σ-誘導(dǎo)效應(yīng)〔πσ〕為π體系受到鄰近極性取代基或碳鏈上極性取代基的影響，引起π體系補(bǔ)償性極化，但不產(chǎn)生π體系上電子的轉(zhuǎn)移的一種極性效應(yīng)。一般地講，上述的極性取代基常為吸電子取代基。

場(chǎng)效應(yīng)〔F〕為極性基因以靜電誘導(dǎo)方式經(jīng)過(guò)空間〔幾何條件〕直接進(jìn)行傳遞的一種極性效應(yīng)。有時(shí)也可通過(guò)極性溶劑分子進(jìn)行傳遞而表達(dá)這種效應(yīng)。

1酸性小1′酸性大鹵原子帶負(fù)電荷通過(guò)場(chǎng)效應(yīng)作用于羧基，使其酸性減??！π體系中的場(chǎng)效應(yīng)〔πF〕

π體系的碳鍵上，具有吸電子極性基團(tuán)通過(guò)空間或極性溶劑，對(duì)π體系產(chǎn)生靜電誘導(dǎo)作用，

使π體系電子

密度重新分布，

稱(chēng)為πF效應(yīng)。

關(guān)于極性效應(yīng)強(qiáng)度和定量有表示(不介紹)。

有機(jī)分子中官能團(tuán)的吸電子基團(tuán)〔-I〕和供電子基團(tuán)〔+I〕：

+I：O-、COO-、CR3、CHR2、CH2R、CH3、D、…

-I：NR3+、SR2+、NH3+、NO2、SO2R、CN、SO2Ar、…

COOH、F、Cl、Br、I、OAr、COOR、…

OR、COR、SH、SR、OH、C≡CR、Ar、CH=CR2、…2、靜態(tài)極性效應(yīng)與理化特性

應(yīng)明確∶只在非共軛體系中，極性效應(yīng)才顯其主導(dǎo)作用。在共軛體系中存在的極性效應(yīng)不易突出其作用，多顯示共軛效應(yīng)，或兩者的綜合作用。

還應(yīng)明確∶動(dòng)態(tài)電性效應(yīng)對(duì)反響性能也起較大作用，應(yīng)加綜合研究考慮?！?〕酸堿強(qiáng)度與靜態(tài)極性效應(yīng)

人們最早比較同一系列有機(jī)化合物的酸堿解離常數(shù)(pKa/pKb)，從而發(fā)現(xiàn)σ-誘導(dǎo)效應(yīng)。例如：取代基-CH2COOH〔2〕靜態(tài)極性效應(yīng)與反響性能

有機(jī)反響中，分子的活化常通過(guò)電子的移動(dòng)形成電子密度較高或較低的反響中心。靜態(tài)極性效應(yīng)為電子移動(dòng)提供可能，反響中心形成越易，反響速度也隨之增大。二、動(dòng)態(tài)極性效應(yīng)(Dynamicinductiveeffect，Id)

也稱(chēng)動(dòng)態(tài)誘導(dǎo)效應(yīng)，是反響過(guò)程中形成，如下例?？梢?jiàn)Id受兩因素制約：外來(lái)極化電場(chǎng)的強(qiáng)度(F)，極性試劑與溶劑等；鍵的極化度(α)，對(duì)外電場(chǎng)的敏感性(可極化性，Polarizability)三、共軛效應(yīng)(Conjugativeeffect)(一)靜態(tài)共軛效應(yīng)(Staticconjugativeeffect)共軛體系：化學(xué)結(jié)構(gòu)特征；π電子與π電子、P電子(sp2,sp)或“擬π電子〞(pseudo-πelectron)的非定域化(公共化)(Delocalization)1、π-π共軛體系2、p-π共軛體系3、σ-π共軛體系(擬π電子與π電子共軛)4、σ-σ共軛體系(擬π電子與擬π電子共軛)(二)靜態(tài)共軛效應(yīng)的方向與強(qiáng)度

(三)動(dòng)態(tài)共軛效應(yīng)

1、σ與π絡(luò)合物2、動(dòng)態(tài)共軛效應(yīng)(四)共軛效應(yīng)與理化性質(zhì)(一)共軛效應(yīng)與紫外和紅外吸收

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中有共軛體系，那么可存在π→π*或n→π*躍遷,有紫外吸收,可用于鑒定藥物結(jié)構(gòu)和含量測(cè)定。

共軛效應(yīng)對(duì)紅外吸收有很大影響，關(guān)系密切。如羰基特征峰一般在1700c