毒理學(xué)基礎(chǔ)-緒論-課件

毒理學(xué)基礎(chǔ)

1ppt課件第一章緒論2ppt課件世界八大著名環(huán)境公害事件

1.比利時馬斯河谷事件

2.美國洛杉磯光化學(xué)煙霧事件

3.美國多諾拉事件

4.英國倫敦?zé)熿F事件

5.日本水俁病事件

6.日本四日市廢氣事件

7.日本的愛知糠油事件

8.日本富山的骨痛病事件

3ppt課件世界著名八大公害事件1〕比利時馬斯河谷煙霧事件

1930年12月1~5日，比利時馬斯河谷工業(yè)區(qū)內(nèi)13個工廠排放的大量煙霧彌漫在河谷上空無法擴散，使河谷工業(yè)區(qū)有上千人發(fā)生胸疼、咳嗽、流淚、咽痛、呼吸困難等，一周內(nèi)有60多人死亡，許多家畜也紛紛死去，這是20世紀(jì)最早記錄下的大氣污染事件；2〕美國多諾拉煙霧事件

1948年10月26~31日，美國賓夕法尼亞州多諾拉鎮(zhèn)持續(xù)霧天，而這里卻是硫酸廠、鋼鐵廠、煉鋅廠的集中地，工廠排放的煙霧被封鎖在山谷中，使6000人突然發(fā)生眼痛、咽喉痛、流鼻涕、頭痛、胸悶等不適，其中20人很快死亡。這次煙霧事件主要由二氧化硫等有毒有害物質(zhì)和金屬微粒附著在懸浮顆粒物上，人們在短時間內(nèi)大量吸入了這些有害氣體，以致釀成大災(zāi)。4ppt課件3〕倫敦?zé)熿F事件

1952年12月5~8日,倫敦城市上空高壓，大霧籠罩，連日無風(fēng)。而當(dāng)時正值冬季大量燃煤取暖期，煤煙粉塵和濕氣積聚在大氣中，使許多城市居民都感到呼吸困難、眼睛刺痛，僅四天時間內(nèi)死亡了4000多人，在之后的兩個月時間內(nèi)，又有8000人陸續(xù)死亡。這是20世紀(jì)世界上最大的由燃煤引發(fā)的城市煙霧事件。4〕美國洛杉機光化學(xué)煙霧事件從20世紀(jì)40年代起，已擁有大量汽車的美國洛杉磯城上空開始出現(xiàn)由光化學(xué)煙霧造成的黃色煙幕。它刺激人的眼睛、灼傷喉嚨和肺部、引起胸悶等，還使植物大面積受害，松林枯死，柑橘減產(chǎn)。1955年，洛杉磯因光化學(xué)煙霧引起的呼吸系統(tǒng)衰竭死亡的人數(shù)達到400多人，這是最早出現(xiàn)的由汽車尾氣造成的大氣污染事件。5ppt課件5〕日本水俁病事件

1949年，日本熊本縣水俁鎮(zhèn)的日本氮肥公司制造氯乙烯和醋酸乙烯。制造過程使用含汞（Hg）的催化劑，大量的汞隨著廢水被排放到了水俁灣。1954年，“水俁病”，患病的是貓和人，癥狀是步態(tài)不穩(wěn)、抽搐、手足變形、神經(jīng)失常、身體彎弓高叫，直至死亡。汞被水生生物食用后在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成甲基汞（CH3HCl），這種物質(zhì)通過魚蝦進入人體和動物體內(nèi)后，侵害腦和身體的其他部位，引起腦萎縮、小腦平衡系統(tǒng)被破壞。6〕日本富山骨痛病事件

80年代，日本富山縣平原神通川上游的神岡礦山從事鉛、鋅礦的開采、在采礦過程及堆積的礦渣中產(chǎn)生的含有鎘等重金屬的廢水直接流入周圍環(huán)境，鎘通過稻米進入人體，首先引起腎臟障礙，逐漸導(dǎo)致軟骨癥，婦女妊娠、哺乳、內(nèi)分泌不協(xié)調(diào)、營養(yǎng)性鈣不足等，使婦女得上一種渾身劇烈疼痛的病，叫骨痛病，重者全身多處骨折，在痛苦中死亡300余人。6ppt課件7〕日本四日市哮喘病事件

1955年日本第一座石油化工聯(lián)合企業(yè)在四日市上馬，石油冶煉產(chǎn)生的廢氣使當(dāng)?shù)靥炜战K年煙霧彌漫，煙霧厚達500米，其中漂浮著多種有毒有害氣體和金屬粉塵，很多人出現(xiàn)頭疼、咽喉疼、眼睛疼、嘔吐等不適。從1960年起，當(dāng)?shù)鼗枷〉娜藬?shù)激增，部分因不堪忍受疾病的折磨而自殺。到1979年10月，患有大氣污染性疾病的患者人數(shù)達775491人，典型的呼吸系統(tǒng)疾病有：支氣管炎、哮喘、肺氣腫、肺癌。8〕日本米糠油事件

1968年日本九州愛知縣食用油廠生產(chǎn)米糠油時，因操作失誤，使米糠油中混入多氯聯(lián)苯，造成食物油污染。被污染的米糠油中的黑油用做雞飼料，造成了九州、四國等地區(qū)的幾十萬只雞中毒死亡。九州大學(xué)附屬醫(yī)院陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了因食用被污染的食物而得病的人。初期癥狀皮疹、指甲發(fā)黑、皮膚色素沉著、眼結(jié)膜充血，后期肝功能下降、全身肌肉疼痛等，重者會發(fā)生急性肝壞死、肝昏迷，以至死亡1684人。7ppt課件

第一節(jié)概述一、概念

㈠毒理學(xué)是從醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)因素、物理因素、生物因素對生物機體的損害作用及其作用機理的科學(xué)。

㈡

衛(wèi)生毒理學(xué)

研究人類在生產(chǎn)和生活過程中，可能接觸的外來化合物對機體損害作用及其機理的學(xué)科。包括食品、工業(yè)、環(huán)境毒理學(xué)，是毒理學(xué)的一個重要分支，亦是預(yù)防醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)學(xué)科，主要提供毒理學(xué)理論和研究方法。

㈢外來化合物由外界環(huán)境通過一定的環(huán)節(jié)和途徑與機體接觸并進入機體，在機體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用。

（農(nóng)用化學(xué)品、工業(yè)化學(xué)品、藥物、食物添加劑、日用化學(xué)品、各種環(huán)境污染物等）。8ppt課件9ppt課件二、毒理學(xué)研究任務(wù)1、研究機體與外來化合物相互作用的規(guī)律即中毒機理；2、對外來化合物進行安全性評價；3、為制訂有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和管理方案提供科學(xué)依據(jù)。

10ppt課件體內(nèi)試驗體外試驗人體觀察流行病學(xué)研究動物實驗人群調(diào)查三、毒理學(xué)研究方法11ppt課件㈠動物實驗１、體內(nèi)實驗法按人體實際接觸方式接觸一定劑量的受試外來化合物，然后觀察動物可能出現(xiàn)的形態(tài)或功能變化。實驗多采用哺乳動物。

通常檢測外來化合物一般毒性，例如急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗等。２、體外實驗法（1）利用游離器官、原代培養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞系和細(xì)胞器等進行。（2）利用游離細(xì)胞和細(xì)胞器進行外來化合物對機體各種損害作用的初步篩檢、作用機理和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入研究。㈡人群調(diào)查為了將動物實驗的結(jié)果，在人體上進行驗證，有時需要進行人群調(diào)查。12ppt課件動物實驗整體動物實驗（invivo）體外試驗（invitro）一般毒性試驗特殊毒性試驗微生物試驗哺乳動物試驗急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸代謝致突變器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平13ppt課件14ppt課件

實驗設(shè)計的統(tǒng)計原則隨機：代表性對照：鑒別處理因素與非處理因素的差異及處理因素效應(yīng)大小，消除和減少隨機化原則所不能控制的抽樣誤差及實驗者操作熟練程度等造成的差異空白/陰/陽性對照，自身對照，歷史性對照重復(fù)：樣本量、重復(fù)次數(shù)四、毒理學(xué)實驗的基本原則15ppt課件

動物選擇首先考慮代謝與毒性效應(yīng)上與人一致注重對受試物毒性敏感的動物物種種屬、品系、個體差異自然壽命不太長、易于飼養(yǎng)和實驗操作、經(jīng)濟易獲得動物年齡、性別16ppt課件

第二節(jié)毒理學(xué)主要基本概念

一、毒性

毒性是一種物質(zhì)對機體造成損害的能力。

物質(zhì)毒性的高低僅具有相對意義。在一定意義上，只要達到一定數(shù)量，任何物質(zhì)對機體都具有毒性；如果低于一定數(shù)量，任何物質(zhì)都不具備毒性；毒性還與物質(zhì)本身的理化性質(zhì)以及其與機體接觸的途徑有關(guān)。

二、劑量劑量的概念：給予機體的數(shù)量，或與機體接觸的外來化合物的數(shù)量；外來化合物吸收進入機體數(shù)量；外來化合物在靶器官作用部位或體液中的濃度或含量。劑量的單位是以每單位體重接觸的外來化合物數(shù)量表示。（mg/kg、mg/l、mg/m3

）17ppt課件１、致死量（lethaldose

）⑴、絕對致死量(absolutelethaldoseLD100)：指能造成一群體全部死亡的最低劑量。

⑵、半數(shù)致死量(mediamlethaldose

LD50)：指能引起一群個體50%死亡所需劑量，也稱致死中量。以LD50作為表示衡量化合物毒性指標(biāo)的優(yōu)點：代表性好、重復(fù)性好、敏感性高18ppt課件２、最大無作用劑量(maximalno-effectlevel)

在一定時間內(nèi)，一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸，用最靈敏的試驗方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量。３、最小有作用劑量(minmaleffectlevel)

在一定時間內(nèi)，一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸，能使某項觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量（閾劑量）。

19ppt課件

三、效應(yīng)和反應(yīng)

㈠效應(yīng)：表示一定劑量外來化合物與機體接觸后可引起的生物學(xué)變化。此種變化的程度用計量單位來表示，例如若干個、毫克、單位等。㈡反應(yīng)：是一定劑量的外來化合物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達到一定程度的比率，或者產(chǎn)生效應(yīng)的個體數(shù)在某一群體中所占的比率，一般以%或比值表示。四、劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系

機體內(nèi)出現(xiàn)的某種損害作用，如果肯定是某種外來化合物所引起，則必須存在明確的劑量效應(yīng)或劑量反應(yīng)關(guān)系，否則不能肯定。20ppt課件劑量效應(yīng)或劑量反應(yīng)曲線有下列基本類型：１、直線型

效應(yīng)或反應(yīng)強度與劑量呈直線關(guān)系；隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強度也隨著增加，并成正比關(guān)系。

反應(yīng)率(%)劑量(mg/kg)21ppt課件２、拋物線型

劑量與效應(yīng)或反應(yīng)呈非線性關(guān)系，即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強度也增加，但最初增高急速，然后變?yōu)榫徛?，以致曲線先陡峭，然后平緩，成拋物線型。反應(yīng)率(%)劑量(mg/kg)22ppt課件３、Ｓ－狀曲線

此種曲線的特點是在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強度增高較為緩慢，然后劑量較高時，反應(yīng)強度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時，反應(yīng)或效應(yīng)強度增高又趨向緩慢。反應(yīng)率(%)劑量(mg/kg)23ppt課件五、損害作用與非損害作用㈠損害作用

損害作用與非損害作用相反，應(yīng)具有下列特點：１、機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重影響，壽命亦將縮短。２、機體功能容量或額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低。３、機體維持穩(wěn)定能力下降。４、機體對其它某些因素不利影響的易感性增高。

24ppt課件㈡非損害作用

不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機體某種功能容量的降低；不引起機體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷；不引起機體維持穩(wěn)定能力下降。

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六、正常值

損害作用和非損害作用的確定，往往涉及機體許多指標(biāo)的正常值范圍，有時需要對正常值進行測定?！罢Ｖ怠眱H具有相對意義。在實際工作中，按目前認(rèn)識水平，認(rèn)為“健康”或“正常”的個體，對其進行某項觀察指標(biāo)測定，以其平均值±2個標(biāo)準(zhǔn)差作為正常值范圍。26ppt課件

1.與對照組相比，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.05)，并且其數(shù)值不在正常值范圍內(nèi)。

2.與對照組相比，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.05)，而其數(shù)值卻在一般公認(rèn)“正常值”范圍內(nèi)；但如在停止接觸后，此種差異仍然持續(xù)一段時間，則屬于損害作用。

3.與對照組相比，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P<0.05)，而其數(shù)值卻在一般公認(rèn)的“正常值”范圍內(nèi)；但如機體處于功能或生物化學(xué)應(yīng)激狀態(tài)下，此種差異更為明顯，則屬于損害作用。27ppt課件第二章外來化合物的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化28ppt課件

第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運

一、生物轉(zhuǎn)運的概念

外來化合物在機體的吸收、分布和代謝過程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運。

二、生物轉(zhuǎn)運機理外來化合物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運主要通過下列機理：

29ppt課件（一）被動轉(zhuǎn)運1、簡單擴散

外來化合物在體內(nèi)的擴散是依其濃度梯度差決定物質(zhì)的擴散方向，當(dāng)兩側(cè)達到動態(tài)平衡時，擴散即中止。簡單擴散是外來化合物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運的主要形式。大部分外來化合物通過簡單擴散進行生物轉(zhuǎn)運。30ppt課件影響簡單擴散的因素：（1）生物膜兩則濃度梯度差；（2）外來化合物在脂質(zhì)中的溶解度；可以脂水分配系數(shù)來表示，外來化合物在脂相中的濃度與在水相中濃度的比值(脂相中的濃度/水相中的濃度)。

脂水分配系數(shù)越大，越容易透過生物膜而進行擴散。（磷脂、乙醇）（3）外來化合物的電離或離解狀態(tài)；呈離子狀態(tài)的外來化合物不易通過生物膜；反之，非離解狀態(tài)的外來化合物則容易透過。

外來化合物的離解程度決定于本身的離解常數(shù)(pK)和所處介質(zhì)中的酸堿度(pH)。（4）外來化合物與膜兩側(cè)體液中蛋白質(zhì)的濃度及蛋白質(zhì)的親和力。31ppt課件2、濾過

濾過是外來化合物透過生物膜上親水性孔道的過程。溶于水的不溶于脂的化合物通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運。影響濾過的因素：（1）外來化合物的溶解度；（2）外來化合物的分子量；（3）親水性孔道的直徑；

（4）生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度差。32ppt課件（二）特殊轉(zhuǎn)運1、主動轉(zhuǎn)運外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。主要特點：①可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，故消耗一定的代謝能量；②轉(zhuǎn)運過程需要載體參加；③載體具有一定的容量；④主動轉(zhuǎn)運有一定的選擇性；（化合物必須具有一定基本結(jié)構(gòu)才能被轉(zhuǎn)運）⑤轉(zhuǎn)運過程中需要同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，兩種化合物之間可出現(xiàn)競爭，并產(chǎn)生競爭抑制。33ppt課件2、載體擴散

水溶性化合物，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程。由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動，所以不消耗代謝能量。

利用載體，生物膜具有一定主動性或選擇性。

3、胞飲和吞噬液體或固體外來化合物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達到轉(zhuǎn)運的目的。

34ppt課件三、吸收的概念及吸收途徑㈠吸收的概念

吸收是外來化合物經(jīng)過各種途徑透過機體的生物膜進入血液的過程。㈡吸收途徑１、經(jīng)胃腸道吸收胃腸道是外來化合物最主要吸收途徑。許多外來化合物可隨同食物或飲水進入消化道并在胃腸道中吸收。

一般外來化合物在胃腸道中的吸收過程，主要是通過簡單擴散，僅有極少種類外來化合物的吸收是通過吸收營養(yǎng)素和內(nèi)源性化合物的專用主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。35ppt課件

由于胃液酸度極高(pH1.0)，弱有機酸類物質(zhì)多以未能解離形式存在，所以容易吸收；但弱有機堿類物質(zhì)，在胃中離解度較高，一般不易吸收。小腸內(nèi)酸堿度相對趨向中性(pH6.6)，化合物離解情況與胃內(nèi)不同。

例如，弱有機堿類在小腸主要呈非離解狀態(tài)，因此易被吸收。弱有機酸與此相反（苯甲酸），在小腸中不易被吸收。36ppt課件影響胃腸道吸收的因素：1、胃腸道的酸堿度；2、外來化合物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)；3、胃腸道的蠕動情況；4、胃腸道內(nèi)的某些物質(zhì)。37ppt課件

２、經(jīng)呼吸道吸收

肺泡上皮細(xì)胞層極薄，而且血管豐富，所以氣體、揮發(fā)性液體和氣溶膠在肺部吸收迅速完全。吸收最快的是氣體、小顆粒氣溶膠和脂水分配系數(shù)較高的物質(zhì)。

經(jīng)肺吸收的外來化合物與經(jīng)胃腸道吸收者不同，前者不隨同門靜脈血流進入肝臟，未經(jīng)肝臟中的生物轉(zhuǎn)化過程，即直接進入體循環(huán)并分布全身。

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一種氣體在肺泡氣中的濃度，可以其在肺泡中的分壓表示，一種氣體的分壓即為其肺泡氣總壓力中所占的百分率。

在飽和狀態(tài)時，氣體在血液中的濃度(mg/L)與在肺泡氣中濃度(mg/L)之比，稱為血/氣分配系數(shù)，即氣體在血液的濃度/氣體在肺泡中的濃度比值。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。39ppt課件影響呼吸道吸收的因素：1、氣態(tài)物質(zhì)的濃度；2、氣態(tài)物質(zhì)在血液中的溶解度和分子量；3、氣態(tài)物質(zhì)由血液分布到其他組織和排泄的過程；4、肺通氣量與血流量。

吸收速度與溶解度成正比。非脂溶性的物質(zhì)被吸收時通過親水性孔道，其吸收速度主要受分子量大小的影響；溶于生物膜脂質(zhì)的物質(zhì)，吸收速度與分子量大小關(guān)系不大，而主要決定于其脂/水分配系數(shù)，脂/水分配系數(shù)大者吸收速度相對較高。40ppt課件３、經(jīng)皮膚吸收

外來化合物經(jīng)皮膚吸收，分為兩個階段：（1）穿透階段：化合物透過角質(zhì)層和上表皮細(xì)胞層的過程。（2）吸收階段：由上表皮細(xì)胞層進入乳頭層和真皮，并被吸收入血。經(jīng)皮膚吸收主要形式是簡單擴散：外來化合物角質(zhì)層上皮層乳頭層真皮層皮下組織毛細(xì)血管影響皮膚吸收的因素：1、穿透階段：分子量的大小、角質(zhì)層厚度和外來化合物的脂溶性。2、吸收階段：水溶性的大小，目前認(rèn)為脂/水分配系數(shù)接近于1，即同時具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收進入血液。3、氣溫、濕度可影響皮膚的吸收。41ppt課件四、分布的概念及影響分布的主要因素㈠分布概念

分布是外來化合物通過吸收進入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動分散到全身各組織細(xì)胞的過程。

㈡影響分布的主要因素１、外來化合物與血漿蛋白結(jié)合外來化合物進入血液之后往往與血漿蛋白結(jié)合，這種結(jié)合是可逆的，是外來化合物在體內(nèi)分布運輸?shù)囊粋€過程。

與血漿白蛋結(jié)合的外來化合物與游離化學(xué)物質(zhì)呈動態(tài)平衡，血漿白蛋白與化學(xué)物質(zhì)結(jié)合的專一性不強，當(dāng)有另一種化合物或藥物或代謝產(chǎn)物存在時，可以發(fā)生競爭現(xiàn)象。

例如DDE(DDT代謝物)就可競爭性置換已經(jīng)與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其在血中游離。42ppt課件２、外來化合物與其他組織成分結(jié)合

化合物還可結(jié)合多種其他蛋白質(zhì)、粘多糖、核蛋白、磷脂等。這些結(jié)合有分布意義，有的也有毒理意義。

例如：一氧化碳與血紅蛋白具有高度親合力，導(dǎo)致缺氧而中毒。

除草劑百草枯不論何種途徑接觸，均可濃集分布于肺引起損傷。

３、外來化合物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積脂肪組織是脂溶性化合物貯存沉積場所。并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性,只有在脂肪被動用、外來化合物重新成為游離狀態(tài)時，才出現(xiàn)生物學(xué)作用。（DDT在脂肪組織中的貯存即如此）

骨骼也可作為許多外來化合物的貯存沉積場所。

鉛可取代骨骼中的鈣，被機體吸收的鉛有40%可沉積于骨骼中，對機體危害相對較小。但在一定條件下，可游離釋放，進入全身循環(huán)，對機體造成損害。43ppt課件４、體內(nèi)各種屏障的影響

⑴血腦屏障

由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)血腦屏障。44ppt課件⑵胎盤屏障

胎盤除物質(zhì)交換外，還有阻止一些外來化合物由母體透過胎盤進入胚胎、保障胎兒正常生長發(fā)育的功能。

不同物種動物和同一物種的不同妊娠階段胎盤細(xì)胞層數(shù)并不一樣。

例如：豬和馬有6層，大鼠、豚鼠只有一層；家兔在妊娠初期有6層，到妊娠末期僅有一層。

45ppt課件

五、排泄概念和主要途徑

㈠排泄的概念排泄是外來化合物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程。㈡排泄的主要途徑１、隨同尿液經(jīng)腎臟排泄主要排泄形式：腎小球濾過；（被動轉(zhuǎn)運，腎小球毛細(xì)管具有孔道，直徑約40?左右，分子量在7萬以下的物質(zhì)）。

腎小球簡單擴散；腎小管主動轉(zhuǎn)運。

凡是脂/水分配系數(shù)大的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，則又可被腎小管上皮細(xì)胞以簡單擴散方式重吸收入血。只有水溶性物質(zhì)或離子型物質(zhì)等才進入尿液。

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腎小管主動轉(zhuǎn)運是腎小管主動分泌，此種主動轉(zhuǎn)運可分為兩種系統(tǒng)：1、供有機陰離子化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運；2、供有機陽離子化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運。

此兩個系統(tǒng)均位于腎小管的近曲小管。這兩種轉(zhuǎn)運系統(tǒng)均可以轉(zhuǎn)運與蛋白質(zhì)結(jié)合的物質(zhì)，且存在兩種化學(xué)物質(zhì)通過同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)時的競爭作用。47ppt課件２、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄

外來化合物在肝臟中先經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，生物轉(zhuǎn)化過程中形成的一部分代謝產(chǎn)物，可被肝細(xì)胞直接排泌入膽汁，再混入糞便排出體外。外來化合物隨同膽汁進入小腸后，可能有二種去路：一部分易被吸收的外來化合物及其代謝產(chǎn)物，可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即進行腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)具有重要生理學(xué)意義，（膽汁酸平均有95%被小腸壁重吸收，并再被利用）。另一部分外來化合物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式出現(xiàn)在膽汁中，隨糞便排泄。胃腸的血液門靜脈肝臟12指腸小腸排出

腸肝循環(huán)

吸收48ppt課件

３、經(jīng)肺隨同呼出氣排泄

一氧化碳、某些醇類和揮發(fā)性有機化合物都可經(jīng)肺排泄。排泄的主要形式是簡單擴散。

排泄的速度受氣體在血液中的溶解度、呼吸速度和流經(jīng)肺部的血液速度的影響。在血液中溶解度較低的氣體，例如一氧化二氮排泄較快；而血液中溶解度高的物質(zhì)，例如乙醇經(jīng)肺排出較慢。

溶解于呼吸道分泌液的外來化合物和巨噬細(xì)胞攝入的顆粒物質(zhì)，將隨同呼吸道表面的分泌液排出。

49ppt課件４、其它排泄途徑

隨同汗液和唾液排泄、隨同乳汁排泄。

此種排泄途徑雖然在整個排泄過程中所占比例并不重要，但有些卻具有特殊的毒理學(xué)意義。例如隨同乳汁排泄。許多外來化合物可通過簡單擴散進入乳汁。有機氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類、咖啡堿和某些金屬都可隨同乳汁排出。如果某種物質(zhì)與母體長期反復(fù)多次接觸，則容易在乳汁中濃集，重要的意義在于對嬰兒的損害作用；因為按單位體重計算，嬰兒通過乳汁攝入的外來化合物往往大于一般人群。50ppt課件

第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化

一、生物轉(zhuǎn)化的概念

外來化合物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代謝轉(zhuǎn)化。

外來化合物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，有的可以達到解毒，毒性減低。但有的可使其毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)。

二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型一相反應(yīng)

(一)氧化氧化可分為由微粒體混合功能氧化酶催化和非微粒體混合功能氧化酶催化的兩種氧化反應(yīng)。

微粒體是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞勻漿過程中形成的碎片，并非獨立的細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可分為粗面和滑面二種，因而所形成的微粒體也有粗面和滑面兩種，但都含有混合功能氧化酶，后者活力更強。51ppt課件

1.微粒體混合功能氧化酶即混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶，簡稱單氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子，使細(xì)胞色素P-450還原，并與底物形成復(fù)合物，才能完成這一反應(yīng)過程。

52ppt課件氧化反應(yīng)可能有下列各種類型：

(1)脂肪族羥化：是脂肪族化合物側(cè)鏈(R)末端倒數(shù)第一個或第二個碳原子發(fā)生氧化，并形成羥基。

(2)芳香族羥化：芳香環(huán)上的氫被氧化，例如苯可形成苯酚，苯胺可形成對氨基酚或鄰氨基酚。

(3)環(huán)氧化反應(yīng)：化合物的二個碳原子之間形成橋式結(jié)構(gòu)，即環(huán)氧化物。多環(huán)芳烴類化合物（苯并(a)芘），形成環(huán)氧化物后，可與生物大分子發(fā)生共價結(jié)合，誘發(fā)突變及腫瘤。

(4)N－脫烷基反應(yīng)：胺類化合物氧基N上的烷基被氧化脫去一個烷基，形成醛類或酮類。氨基甲酸酯類殺蟲劑，西維因、二甲基亞硝胺皆可發(fā)生此種反應(yīng)。53ppt課件

(5)O－脫烷基和S－脫烷基反應(yīng)：氧化后脫去氧原子或硫原子相連的烷基。

(6)N－羥化反應(yīng)：羥化在N原子上進行，苯胺經(jīng)N－羥化反應(yīng)形成N－羥基苯胺，可使血紅蛋白氧化成為高鐵血紅蛋白。

(7)烷基金屬脫烷基反應(yīng)：四乙基鉛可在混合功能氧化酶催化下，脫去一個烷基，形成三乙基鉛。借此，四乙基鉛可在機體內(nèi)表現(xiàn)毒作用。

(8)脫硫反應(yīng)：硫原子被氧化成硫酸根脫落。如對硫磷氧化脫硫成對氧磷,毒性增強。54ppt課件2.非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)

肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。

肝胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶，可催化胺類氧化，形成醛類和氨，雙胺氧化酶催化的氧化反應(yīng)主要涉及體內(nèi)生物胺類的形成，與外來化合物代謝轉(zhuǎn)化關(guān)系較少。

3.前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)近年來又觀察到一種氧化反應(yīng)，是在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時被氧化，稱為共氧化反應(yīng)。55ppt課件(二)還原反應(yīng)

含有硝基、偶氮基和羰基的化合物以及二硫化物、亞砜化合物，在體內(nèi)可被還原。

例如：1、硝基苯和偶氮苯都可被還原形成苯胺。

2、四氯化碳可被NADPH－細(xì)胞色素P－450還原酶催化還原，形成三氯甲烷自由基（CCl3+

）破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，引起肝脂肪變性以及壞死等。

3、五價砷化合物中的砷也可被還原成三價砷，三價砷化合物在水中溶解度較高，故毒性較五價砷化合物為強。56ppt課件(三)水解作用

酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解。血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在。酯酶是廣泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。

水解反應(yīng)是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式。敵敵畏、對硫磷、樂果和馬拉硫磷等水解后毒性降低或消失。有些昆蟲對馬拉硫磷有抗藥性，即由于其體內(nèi)羧酸酯酶活力較高，極易使馬拉硫磷失去活性。擬除蟲菊酯類殺蟲劑也通過水解酶催化降解而解毒。57ppt課件二相反應(yīng)

(四)結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)是進入機體的外來化合物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化合物或基團發(fā)生的生物合成反應(yīng)。

有機化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生。在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量。所謂內(nèi)源性化合物或基團的來源是體內(nèi)正常代謝過程中的產(chǎn)物（葡萄糖醛酸、鹽酸、二氧化碳），參加結(jié)合反應(yīng)的必須為內(nèi)源性化合物，直接由體外輸入者不能進行。通過結(jié)合反應(yīng)：1、可使外來化合物分子上某些功能基團失去活性以及喪失毒性；2、大多數(shù)外來化合物通過結(jié)合反應(yīng)，可使其極性增強，脂溶性降低，加速由體內(nèi)的排泄過程。58ppt課件

根據(jù)結(jié)合反應(yīng)的機理，可將結(jié)合反應(yīng)分成以下幾種類型：

1.葡萄糖醛酸結(jié)合：

主要是化合物及其代謝物與葡萄糖醛酸（內(nèi)源性代謝產(chǎn)物）結(jié)合。在肝微粒體中進行

2.硫酸結(jié)合：化合物及其代謝物中的醇類、酚類或胺類化合物可與硫酸結(jié)合，形成硫酸酯。體內(nèi)硫酸（含硫氨基酸）來源所限，故較葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)為少。

3.谷胱甘肽結(jié)合體內(nèi)有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。谷胱轉(zhuǎn)移酶在肝、腎中都含有。溴苯環(huán)氧化物為一強肝臟毒物，可引起肝臟壞死，與谷胱甘肽結(jié)合后被解毒。