惡性腫瘤的藥物治療

惡性腫瘤的藥物治療

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，多發(fā)病，到2021年，癌癥將超過心血管病成為人類頭號殺手。綱要一概論二抗腫瘤藥物對細(xì)胞增值動力學(xué)影響三抗腫瘤藥物及分類四抗腫瘤藥物應(yīng)用原那么五影響免疫功能的藥物惡性腫瘤病因探討行為生活方式吸煙、飲酒飲食不良生活方式和習(xí)慣環(huán)境因素化學(xué)因素物理因素生物因素機(jī)體因素

惡性腫瘤治療的主要方法手術(shù)治療〔SurgicalTreatment〕放射治療〔Radiotherapy〕化學(xué)治療〔Chemotherapy〕生物治療〔Biotherapy〕中醫(yī)中藥治療高溫冷凍電化學(xué)治療內(nèi)分泌治療支持治療對癥治療心理治療康復(fù)治療化學(xué)治療●根治性化療：●輔助化療

●新輔助化療●姑息性化療化療存在問題一、藥物毒性反響現(xiàn)今所用藥物對腫瘤細(xì)胞選擇性不強(qiáng)化療時(shí)用量受限的關(guān)鍵因素二、腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性化療失敗重要原因〔一〕近期毒性之一共有的毒性反響

骨髓毒性——白細(xì)胞，血小板減少

胃腸毒性——惡心、嘔吐、腹瀉、便秘

毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)一、藥物毒性反響〔二〕近期毒性之二特有的毒性反響

腎毒性及膀胱毒性肺毒性心肌毒性神經(jīng)毒性耳毒性免疫抑制、肝毒性〔三〕遠(yuǎn)期毒性

不育、致突變、致畸致癌：第二原發(fā)性腫瘤天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對多數(shù)藥物不敏感獲得性耐藥(acquiredresistance)最突出、最常見的是多藥耐藥(multidrugresistance,MDR)或多向耐藥性(pleiotropicresistance)二、耐藥性MDR腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計(jì)聯(lián)合化療方案

抗腫瘤藥物對腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)的影響腫瘤增殖動力學(xué)

腫瘤細(xì)胞群包括

增殖細(xì)胞群靜止細(xì)胞群(G0期)生長比率(growthfraction,GF)=增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞細(xì)胞增殖動力學(xué)抗腫瘤藥物對腫瘤細(xì)胞值動力學(xué)的影響抗腫瘤藥分類

一藥物對各期腫瘤細(xì)胞的敏感性周期非特異性藥物〔CCNSA〕：主要?dú)缭鲋臣?xì)胞群中各期細(xì)胞，對非增殖期細(xì)胞也有較強(qiáng)的殺滅作用周期特異性藥物〔CCSA〕：僅對增值周期中的某一期有較強(qiáng)的作用，但有時(shí)也可能幾個(gè)時(shí)向發(fā)揮作用

CCNSA特點(diǎn)：用藥劑量和療效成正比。大劑量沖擊治療可以增加療效。劑量－反響曲線是一條直線：CCSA特點(diǎn)：單次沖擊用藥僅能殺滅有限數(shù)目的藥物。延長給藥時(shí)間可以增加細(xì)胞的殺滅。同步化治療可殺滅更多的細(xì)胞劑量－反響曲線是一條漸近線：S期G1期G2期M期G0期細(xì)胞增殖周期死亡無增殖能力CCSA

CCNSA

烷化劑、抗癌抗生素、鉑類長春堿類抗代謝藥抗腫瘤藥分類二、按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類〕抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類似物)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)抗腫瘤植物藥(紫杉醇)激素(雌激素)雜類(鉑類配合物和酶等)抗腫瘤藥分類三、按生物化學(xué)機(jī)制分類干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡

嘌呤

嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管

巰嘌呤

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

羥基脲阿糖胞苷烷化劑,順鉑,絲裂霉素博萊霉素喜樹堿放線菌D阿霉素,柔紅霉素三尖杉酯堿L-門東酰胺酶長春堿類紫杉醇〔一〕二氫葉酸復(fù)原酶抑制〔二〕胸苷酸合成酶抑制藥〔三〕DNA多聚酶抑制藥〔四〕嘌呤核苷酸互變抑制劑常用抗腫瘤藥物一抑制核酸生物合成的藥物

甲氨蝶呤(methotrexateMTX)結(jié)構(gòu)與葉酸相似與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍用于絨癌和兒童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝腎損害用藥一段時(shí)間后用甲酰四氫葉酸救援〔一〕二氫葉酸復(fù)原酶抑制藥二氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷DNA合成受阻二氫葉酸復(fù)原酶MTX氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成另外,可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷,以偽品形式摻入RNA中用于消化和生殖泌尿腫瘤對骨髓和消化道毒性大脫發(fā)、肝腎損害〔二〕胸苷酸合成酶抑制藥卡培他濱

口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化成5氟尿嘧啶發(fā)揮細(xì)胞毒作用口服后腫瘤組織內(nèi)的5—FU的濃度明顯高于血液水平主要用于晚期乳腺癌、大腸癌，和多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用不良反響可有手足綜合征、腹瀉，惡心，嘔吐，胃炎，脫發(fā)色素沉著。阿糖胞苷(cytarabineAra-C)抑制DNA多聚酶摻入DNA中干擾其復(fù)制與常用抗腫瘤藥無交叉耐藥成人急粒、單核細(xì)胞白血病嚴(yán)重骨髓抑制和胃腸道反響〔三〕DNA多聚酶抑制藥雙氟脫氧胞苷〔吉西他濱〕雙氟脫氧胞苷是一個(gè)新的胞嘧啶核苷衍生物。作用機(jī)制和阿糖胞苷相似。同時(shí)能抑制核苷酸復(fù)原酶和脫氧胞嘧啶脫氨酶。對局部晚期非小細(xì)胞肺癌作為一線應(yīng)用。對卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌等具有姑息性療效劑量限制性毒性是骨髓抑制，對中性粒細(xì)胞的抑制和血小板均較常見。二影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物〔四〕拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥〔三〕破壞DNA的抗生素〔二〕鉑類配合物〔一〕烷化劑化學(xué)性質(zhì)高度活潑具有一或兩個(gè)烷基烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA均屬CCNSA〔一〕烷化劑(alkylatingagents)最早治療惡性腫瘤的藥物含雙功能烷化基團(tuán)用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其適用于縱隔壓迫病癥明顯的惡性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogenmustard)環(huán)磷酰胺〔cyclophosphamide，CTX〕

經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用抗瘤譜廣，目前廣泛應(yīng)用的烷化劑惡性淋巴瘤療效顯著，不良反響骨髓抑制、出血性膀胱炎〔美司鈉〕異環(huán)磷酰胺噻替哌〔thiotepa，TSPA〕白消胺〔busulfan〕卡莫司汀〔carmustine〕透過血腦屏障順鉑(cisplatin)金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)抗瘤譜廣對睪丸癌效果最好頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好腎毒性卡鉑、奧沙利鉑〔二〕鉑類配合物絲裂霉素(mitomycinC)烷化作用與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)抑制DNA復(fù)制、或使DNA斷裂抗瘤譜廣骨髓抑制明顯而持久〔三〕破壞DNA的抗生素喜樹堿〔CPT〕真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性，破壞DNA結(jié)構(gòu)、抑制DNA的合成胃癌、腸癌、絨癌和急慢粒胃腸道反響和骨髓抑制，和血尿，少數(shù)人脫發(fā)〔四〕拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥羥喜樹堿(HCPT)喜樹堿的羥基衍生物，作用機(jī)制同喜樹堿肝癌、大腸癌、肺癌和白血病不良反響較喜樹堿輕拓?fù)涮婵怠睺PT〕伊立替康〔CPT-11〕多為抗生素類嵌入DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄阻止mRNA形成三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合

成藥物多肽類抗生素嵌入DNA雙螺旋G-C堿基之間與DNA成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶合成RNA抗瘤譜較窄有放療增敏作用放線菌素D(dactinomycin更生霉素)嵌入DNA堿基對之間阻止RNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制抗瘤譜廣、療效高淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌等對耐藥腫瘤有效骨髓抑制、口腔炎、心臟毒性阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星)表柔比星〔表阿霉素〕是ADM的異構(gòu)體抗瘤譜與ADM相似骨髓抑制及心臟毒性低于ADM(一)干擾微管蛋白聚合〔二〕干擾核蛋白體功能〔三〕影響氨基酸供給四、抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物長春堿類結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯為CCSA肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等

外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性長春堿、長春新堿、長春地辛〔一〕微管蛋白活性抑制藥紫杉醇促微管聚合,抑解聚，紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯對多種耐藥腫瘤療效較好對卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特，對非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、食管癌、胃癌等也有一定的療效劑量限制性毒性是骨髓抑制，主要為中性粒細(xì)胞減少；過敏反響；體液潴留和水腫；皮膚反響等、多西紫杉醇三尖杉酯堿(harringtonine)抑制蛋白合成起始階段分解核蛋白體CCNSA急粒效佳〔二〕干擾核蛋白體功能藥物L(fēng)-門冬酰胺酶(L-asparaginase)L-門冬酰胺為重要氨基酸某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成,需從胞外攝取L-門冬酰胺酶水解血清門冬酰胺正常細(xì)胞所受影響較少急性淋巴細(xì)胞白血病〔三〕影響氨基酸供給藥物乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌和睪丸癌等發(fā)生開展與激素失調(diào)有關(guān)可用調(diào)節(jié)激素水平抑制其生長激素全身作用廣泛,易致多種反響五、影響激素平衡藥物潑尼松(prednisone)抑制淋巴組織,淋巴細(xì)胞溶解治療急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快但不持久,易產(chǎn)生耐藥對慢性淋巴性白血病可降并發(fā)癥對其它腫瘤無效,甚至加重潑尼松龍、地塞米松〔一〕糖皮質(zhì)激素類〔二〕影響雌激素水平類藥物1、選擇性雌激素受體調(diào)變劑〔SERMs〕——他莫昔芬〔三苯氧胺〕2、芳香化酶抑制劑〔AIs〕；——來曲唑、阿那曲唑3、卵巢去勢：黃體生成素釋放激素〔LH-RH〕類似物——戈舍瑞林、亮丙瑞林４、雌激素類——已烯雌酚1、選擇性雌激素受體調(diào)變劑〔SERMs〕他莫昔芬〔三苯氧胺TAM〕作用特點(diǎn)：雌激素競爭性拮抗劑，臨床應(yīng)用：用于各期絕經(jīng)前、后雌激素受體〔ER〕陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療，對晚期卵巢癌、宮體癌也有效TAM較常見的不良反響為潮熱、血栓栓塞、白內(nèi)障、子宮內(nèi)膜癌等2、芳香化酶抑制劑來曲唑抑制雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素治療絕經(jīng)后雌激素或孕激素受體陽性，或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者多數(shù)不良反響由于雌激素減少引起的疾病或正常的藥理作用〔如熱性潮紅、毛發(fā)稀薄體重增加、肌肉及骨骼痛、厭食、陰道出血等)阿那曲唑、氨魯米特3、黃體生成素釋放激素

〔LH-RH〕類似物此類藥物通過競爭性與垂體前葉的LH-RH受體結(jié)合，從而引起男性血清

睪酮

和女性雌二醇水平降低

主要用于前列腺癌及絕經(jīng)前及絕經(jīng)期的乳腺癌。也可用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療

不良反響：潮紅、出汗、情緒變化戈舍瑞林〔Zloadex〕、醋酸亮丙瑞林〔leuprolide〕己烯雌酚(estrogens)抑制下丘腦垂體減少垂體促間質(zhì)細(xì)胞素分泌雄激素分泌減少對抗雄激素的促進(jìn)前列腺作用對抗絕經(jīng)期五年以上乳腺癌伴有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移者4、雌激素類丙酸睪丸酮(testosterone)抑制垂體前葉分泌卵泡刺激素，雌激素分泌減少對抗雌激素作用用于晚期乳腺癌、尤其是骨轉(zhuǎn)移〔三〕雄激素類〔四〕孕激素

①孕激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜分化成熟，而使癌組織變性、壞死。②抑制垂體催乳素，或促進(jìn)卵泡素的分泌而抑制腫瘤。子宮內(nèi)膜癌亦可用于乳癌，適用于絕經(jīng)期后不久的婦女甲羥孕酮、甲地孕酮其他〔新型抗腫瘤藥物〕免疫增強(qiáng)劑白細(xì)胞介素－2〔IL－2〕、干擾素〔IFN〕、胸腺素等單克隆抗體曲妥珠單抗〔抗HER2單抗，Herceptin〕、利妥昔單抗〔抗CD20單抗，美羅華〕信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑伊馬替尼〔glivec,格列衛(wèi)〕吉非替尼〔Iressa〕細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑維A酸細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑亞砷酸〔三氧化二砷〕新生血管生成抑制血管內(nèi)皮抑素抗惡性腫瘤藥的應(yīng)用原那么

一.聯(lián)合用藥二化療的劑量強(qiáng)度和個(gè)體化原那么三選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑1.每種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對該腫瘤有效2.根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)理3.根據(jù)抗腫瘤藥物的毒性4.藥物療效有相加或協(xié)同作用，各藥物之間無交叉耐藥性且根據(jù)抗瘤譜.5.根據(jù)細(xì)胞動力學(xué)規(guī)律一.聯(lián)合用藥二、化療的劑量強(qiáng)度和個(gè)體化原那么劑量強(qiáng)度〔Doseintensity,DI〕：按體外表積每平方米用藥的毫克數(shù)〔mg/m2·w〕，不計(jì)較給藥時(shí)間和途徑個(gè)體化原那么：●化療劑量主要根據(jù)患者的公斤/體重或體外表積計(jì)算，現(xiàn)在有人認(rèn)為根據(jù)藥物代謝曲線所覆蓋的曲線下面積(AUC)計(jì)算更合理。●化療過程中，應(yīng)依據(jù)藥物的毒性反響程度和療效調(diào)整劑量強(qiáng)度。

選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑化療藥物一般采用靜脈、肌內(nèi)或口服給藥。但在某些情況下改變給藥途徑可以加大局部殺滅腫瘤的密度，減少對全身的不良反響。主要有：間歇給藥連續(xù)給藥口服給藥靜脈給藥靜脈推注靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注胸腔注射腹腔注射心包腔注射鞘內(nèi)注射膀胱內(nèi)注射瘤內(nèi)注射局部給藥動脈給藥動脈推注選擇性動脈灌注+栓塞持續(xù)動脈滴注化療的給藥途徑影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和去除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功能異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反響，包括