藥理學(xué)-吸入麻醉藥的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)課件

吸入麻醉藥的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)●吸入麻醉藥的藥動(dòng)學(xué)●吸入麻醉藥的藥效學(xué)第一課件網(wǎng)2020年10月2日1

吸入麻醉藥的藥動(dòng)學(xué)一、吸入麻醉藥轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程麻醉裝置肺泡動(dòng)脈、靜脈血流豐富的組織腦、心、腎血流不豐富的組織肌肉、脂肪、骨等2020年10月2日2

麻醉深度取決于腦組織中吸入麻醉藥的濃度，誘導(dǎo)或蘇醒同樣取決于腦中麻醉藥分壓上升或下降的快慢。吸入麻醉藥以擴(kuò)散方式跨過(guò)各種生物膜，使腦內(nèi)達(dá)到一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的、適宜的藥物濃度。麻醉藥向肺泡內(nèi)以及向組織的輸送靠血流的傳遞PA（肺泡內(nèi)麻醉藥的分壓）Pa（動(dòng)脈血麻醉藥分壓）Pbr（腦內(nèi)麻醉藥分壓）2020年10月2日3PA的意義：①其值大小直接影響Pbr，故可作為麻醉深度及終止麻醉后清醒的指標(biāo)。②可用于測(cè)定揮發(fā)性麻醉藥的等效量。(MAC）影響PA的因素：◆麻醉藥向肺泡的輸送◆肺循環(huán)血液的攝取2020年10月2日4二、影響經(jīng)膜擴(kuò)散速度的因素吸入麻醉藥是以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的。分壓差×擴(kuò)散面積×溫度×氣體溶解度擴(kuò)散距離×√分子量擴(kuò)散速度∝1、當(dāng)給定的病人和藥物，通常只有分壓差是一個(gè)可變因素。2、對(duì)于不同的病人，擴(kuò)散面積和距離可有不同。2020年10月2日5三、吸入麻醉藥進(jìn)入肺泡的速度1、吸入濃度的影響（1）吸入濃度：系指吸入麻醉藥在吸入混合氣體中的濃度。濃度效應(yīng)（Concentrationeffect）：指吸入濃度與肺泡麻醉藥的濃度呈正相關(guān)，吸入濃度越高，進(jìn)入肺泡的速度越快，肺泡麻醉藥濃度上升越快，血中麻醉藥的分壓上升越快。同時(shí)，濃度效應(yīng)還可以增加吸氣量。當(dāng)吸入麻醉藥濃度增大時(shí)，血液攝取增多，使肺泡產(chǎn)生負(fù)壓，引起被動(dòng)性吸氣量增加，以補(bǔ)充被攝取的容積，從而加快了麻醉藥向肺內(nèi)的輸送，因此PA也上升越快。2020年10月2日6吸入麻醉藥濃度的提高有利于藥物的吸收和麻醉加深，故為縮短麻醉誘導(dǎo)期，在麻醉開(kāi)始時(shí)應(yīng)吸入較高的濃度。2020年10月2日7（2）、第二氣體效應(yīng)（Secondgaseffect）指同時(shí)吸入高濃度氣體和低濃度氣體時(shí)，低濃度氣體的肺泡濃度及血中濃度提高的速度，較單獨(dú)使用相等的低濃度氣體時(shí)為快。因?yàn)闈饪s效應(yīng)和增量效應(yīng)單純吸入1%氟烷時(shí)，肺泡內(nèi)最大濃度接近1%，如吸入含有80%第一氣體（N2O），1%第二氣體氟烷及氧氣的混合氣體時(shí)，肺泡中氟烷的濃度可提高到1.4%。血中溶解度低的第二氣體，其第二氣體效應(yīng)明顯。2020年10月2日8O2N2O1%第二氣體1.7%第二氣體1%第二氣體19%80%31.7%66.7%19%40%7.6%32%0.4%第二氣體第二氣體效應(yīng)示意圖2020年10月2日9臨床上常把含氟吸入麻醉藥與N2O合用的作用①、加快誘導(dǎo)。②、減輕其不良反應(yīng)。③、維持循環(huán)功能的穩(wěn)定。2020年10月2日102、通氣量的影響增加每分通氣量→肺泡內(nèi)吸入麻醉藥的濃度迅速↑→PA↑、Pa↑→誘導(dǎo)期縮短由于血中溶解度大的麻醉藥被血液攝取的多，增加肺泡通氣量可使更多的藥物進(jìn)入肺泡以補(bǔ)償血液的攝取，肺泡分壓上升也較明顯，故增加肺泡通氣量對(duì)血中溶解度大的麻醉藥影響明顯。2020年10月2日11四、吸入麻醉藥進(jìn)入血液的速度（吸收）概念：指麻醉藥從肺泡向血液中轉(zhuǎn)運(yùn)。攝取量=λ×Q×（PA-PV）/大氣壓影響因素：1、麻醉藥在血液中的溶解度（solubility）溶解度又稱(chēng)分配系數(shù)（partitioncoefficient），指麻醉藥（蒸氣或氣體）在兩相中達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的濃度比值。血/氣分配系數(shù)：指在體溫條件下吸入麻醉藥在血和氣二相中達(dá)到平衡時(shí)濃度的比值。2020年10月2日12根據(jù)吸入麻醉藥血/氣分配系數(shù)大小分類(lèi)：★易溶性：乙醚、甲氧氟烷★中等溶解度：氟烷、安氟醚、異氟醚等★難溶性：氧化亞氮等

當(dāng)吸入濃度恒定時(shí)，易溶性麻醉藥經(jīng)肺循環(huán)迅速?gòu)姆闻菀谱?，大量溶解在血液中，PA上升較慢，誘導(dǎo)期長(zhǎng)，清醒也較慢。相反，難溶性的麻醉藥，血中溶解度低，PA、Pa、Pbr上升快，誘導(dǎo)期短，清醒快。2020年10月2日13對(duì)于非難溶性吸入麻醉藥，我們往往給病人吸入的藥物濃度比期望達(dá)到的肺泡濃度要高，以補(bǔ)償藥物被血液攝取。例如應(yīng)用氟烷誘導(dǎo)麻醉，期望肺泡的濃度為1%，我們可讓病人吸入3%——4%的氟烷。2020年10月2日142、心排血量在通氣量不變的條件下，心排血量↑→肺循環(huán)血流量↑→血液攝取藥物↑→PA上升緩慢休克等→心排血量↓→血液攝取藥物↓→PA、Pa、Pbr上升快心排出量對(duì)吸入麻醉藥的影響與溶解度有關(guān)心排血量對(duì)易溶性麻醉藥影響明顯2020年10月2日153、肺泡與靜脈血麻醉藥的分壓差麻醉藥跨肺泡膜擴(kuò)散的速率與肺泡和靜脈血麻醉藥分壓差成正比。誘導(dǎo)期，靜脈血（肺動(dòng)脈）將大量麻醉藥轉(zhuǎn)運(yùn)至全身組織，此時(shí)Pv遠(yuǎn)低于PA；隨麻醉的進(jìn)行，全身組織和Pv逐漸升高，攝取逐漸減少。2020年10月2日16五、進(jìn)入組織的速度（分布）組織飽和后，攝取停止進(jìn)入組織的動(dòng)脈血分壓=離開(kāi)組織的靜脈血分壓肺泡內(nèi)分壓=靜脈血分壓肺泡濃度≈吸入濃度影響因素：①麻醉藥在組織中的溶解度②組織血流量③動(dòng)脈血-組織間麻醉藥的分壓差④組織容積或質(zhì)量2020年10月2日171、麻醉藥在組織中的溶解度：即組織/血分配系數(shù)：在正常體溫下，組織與血液二相中麻醉藥達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)麻醉藥濃度的比值。組織攝取能力=組織容積×組織溶解度組織攝取能力與組織/血分配系數(shù)和組織容積成正比。就同一組織而言，組織/血分配系數(shù)大者，組織分壓上升慢；反之則上升快2020年10月2日182、組織的血流量不同組織中麻醉藥分壓上升的速度雖受組織/血分配系數(shù)和組織容量大小的影響，但由于各種麻醉藥，除脂肪外的組織/血分配系數(shù)比血/氣分配系數(shù)差異小，故組織分壓明顯受組織血流量的影響。血流豐富的組織（腦、肺、腎、心臟等）：容積?。?L），但血流量大，分壓上升快，達(dá)到平衡時(shí)間短血流量較小的組織（脂肪）：容積大（14.5L），但血流僅為心排血量的1.5%，分壓上升慢，達(dá)平衡時(shí)間長(zhǎng)。肌肉組織等：血流量居中，但容量大，達(dá)平衡時(shí)間介于兩者之間。2020年10月2日19

故有人建議：急救時(shí)，為加速麻醉誘導(dǎo)，可以讓病人吸入一些二氧化碳。因?yàn)椋孩哦趸伎膳d奮呼吸、增加肺通氣量、加速動(dòng)脈血中麻醉藥分壓的上升；⑵二氧化碳能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，從而加快腦內(nèi)麻醉藥分壓的上升速度而加速麻醉誘導(dǎo)。2020年10月2日203、動(dòng)脈血-組織內(nèi)麻醉藥的分壓差組織攝取與動(dòng)脈血-組織麻醉藥的分壓差成正比。麻醉初期：組織與動(dòng)脈血麻醉藥的分壓差大，組織攝取及分壓上升速度快；后期：組織內(nèi)麻醉藥分壓與動(dòng)脈血分壓逐漸接近，組織攝取逐漸減少，直至停止。提高吸入濃度，使組織與動(dòng)脈血麻醉藥分壓差增大，組織攝取增快。2020年10月2日21六、吸入麻醉藥的生物轉(zhuǎn)化吸入麻醉藥大多脂溶性高，原形很難經(jīng)腎排泄，主要經(jīng)肺排泄，但各藥或多或少在體內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)肝臟微粒體酶轉(zhuǎn)化。其轉(zhuǎn)化與靜脈給藥的轉(zhuǎn)化一樣。2020年10月2日22七、排泄1、部位：少量代謝產(chǎn)物及大部分原形藥物主要經(jīng)肺排泄。也可經(jīng)手術(shù)創(chuàng)面、皮膚、尿液排除體外。當(dāng)停止吸入麻醉藥時(shí)，靜脈血不斷把組織中的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至肺臟排除體外，此過(guò)程與麻醉誘導(dǎo)期相反。此時(shí)，Pa下降，隨后組織分壓也下降，肺及血流豐富的組織分壓下降快，脂肪最慢。第一課件網(wǎng)2020年10月2日232、影響因素⑴血流量：血流豐富的組織麻醉藥分壓下降快；⑵脂溶性：脂溶性高的麻醉藥，其肺泡內(nèi)濃度下降緩慢，清醒也慢；⑶血/氣分配系數(shù)及組織/血分配系數(shù)大的麻醉藥，其肺泡內(nèi)濃度下降緩慢，清醒也慢；⑷通氣量：增加通氣量可以加快吸入麻醉藥從肺臟的排泄。意義：麻醉過(guò)深時(shí)，增加通氣量可以加快吸入麻醉藥從肺的排泄。2020年10月2日24

吸入麻醉藥的藥效學(xué)調(diào)節(jié)肺泡中麻醉藥的濃度，不但可以調(diào)節(jié)誘導(dǎo)期的長(zhǎng)短、麻醉深度，也可以調(diào)節(jié)麻醉狀態(tài)的恢復(fù)。肺泡氣最低有效濃度1、概念（minimumalveolarconcentration，MAC）：指在一個(gè)大氣壓下，使50%的病人或動(dòng)物對(duì)傷害性刺激（如外科切皮）不再產(chǎn)生體動(dòng)反應(yīng)（逃避反射）時(shí)呼氣末潮氣（相當(dāng)于肺泡氣）內(nèi)該麻醉藥的濃度。單位為容積Vol%。2020年10月2日25

2、意義（1）MAC相當(dāng)于吸入麻醉藥的半數(shù)有效量，為效價(jià)強(qiáng)度。故MAC越小，藥物的麻醉作用越強(qiáng)。（2）、停止吸入麻醉藥，50%的病人清醒時(shí)肺泡內(nèi)麻醉藥濃度為0.6MAC。2020年10月2日263、特點(diǎn)（1）、“相同相似”性質(zhì)：各種吸入麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用的量-效曲線都比較陡峭，即較小地增加劑量引起較大的效應(yīng)改變。（2）MAC穩(wěn)定，在不同種屬間差異小。（3）MAC具有“相加”的性質(zhì)：不同麻醉藥應(yīng)用相同MAC可以產(chǎn)生相似的中樞抑制效應(yīng)。0.5MAC恩氟烷加上0.5MAC氧化亞氮所產(chǎn)生的中樞抑制作用等于1MAC乙醚對(duì)中樞神經(jīng)的作用。2020年10月2日274、影響MAC的因素（1）年齡與性別：年齡增高，MAC降低；性別對(duì)MAC無(wú)影響。（2）某些疾病狀態(tài)MAC降低：PaCO2＞12.4KPa或降至小于1.33kPa；PaO2小于4.3kPa；代謝性酸中毒；嚴(yán)重貧血；休克（3）體溫：各種麻醉藥因溫度而引起的脂溶性變化呈函數(shù)關(guān)系，溫度降低使MAC呈直線下降。（41℃-26℃）（4）某些藥物：①鎮(zhèn)定藥和安定藥：降低MAC。②麻醉性鎮(zhèn)痛藥：降低MAC。③抗膽堿酯酶藥：可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的MAC降低，并與劑量相關(guān)。2020年10月2日28④局部麻醉藥：靜脈滴注普魯卡因、利多卡因，可降低MAC。⑤改變血漿Na+濃度的藥：血鈉增高，MAC增加。⑥抗躁狂藥：鋰鹽使吸入麻醉藥耐受力降低。⑦改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺含量的藥物：甲基多巴、利血平減少腦中CA，使MAC降低；麻黃素、苯丙胺促進(jìn)中樞釋放CA，使MAC增加，但長(zhǎng)期使用這類(lèi)藥物，由于中樞CA被耗竭，反而使MAC降低。⑧非去極化肌松藥：IV泮庫(kù)溴銨，使氟烷MAC降低，可能是微量泮庫(kù)溴銨透入血腦屏障，阻斷神經(jīng)節(jié)的結(jié)果。⑨氣體麻醉藥：并用氧化亞氮可明顯降低氟烷，恩氟烷、異氟烷等揮發(fā)性麻醉藥用量，即降低MAC。2020年10月2日29⑩其他：A、酒精：飲酒病比不飲酒者需要較大劑量的吸入麻醉藥，即增加MAC，但飲酒后即刻使MAC降低。B、孕婦：孕酮具有麻醉作用，MAC降低。C、納洛酮：能對(duì)抗巴比妥類(lèi)和恩氟烷的麻醉作用，使MAC增加，并能對(duì)抗氧化亞氮的鎮(zhèn)痛作用。2020年10月2日30麻醉藥AD50±SE%MAC%AD95%伍用70%N2OMAC%甲氧氟烷0.16±0.010.160.220.07氟烷0.74±0.030.740.900.29安氟醚

1.68±0.041.680.57乙醚1.92±0.071.922.22

不同吸入麻醉藥對(duì)人AD50及AD952020年10月2日31

第三節(jié)影響藥物作用的因素

個(gè)體差異（individualvariation）高敏性（hyperreaction）耐受性（tolerance）2020年10月2日32一、年齡幼年：新生兒、嬰兒總體液高，血漿蛋白低，且結(jié)合力低；肝、腎功能不全；血-腦屏障發(fā)育不全。老年人：總體液減少，脂肪含量增加；血漿蛋白減少；肝腎功能減退；胃腸功能衰退二、性別婦女特殊的生理特點(diǎn)，尤其是圍產(chǎn)期的體液、血流動(dòng)力學(xué)等，麻醉用藥不僅要考慮孕婦、分娩等特殊狀態(tài)還應(yīng)注意藥物是否影響新生兒。2020年10月2日33三、疾病的因素1、疾病影響藥物的吸收2、疾病影響藥物的分布：血漿蛋白數(shù)量的改變；血漿PH的改變3、疾病影響藥物的生物轉(zhuǎn)化肝臟、腎臟、肺臟4、疾病影響藥物的排泄2020年10月2日34四、藥物的相互作用1、藥效學(xué)機(jī)理相加作用：兩種藥物合用的效力為兩藥單用之和。協(xié)同作用：兩藥合用后效力大于各藥單用效應(yīng)的總和。拮抗作用：聯(lián)合使用兩種藥物的結(jié)果引起藥效減弱