藥事管理第五章藥品生產(chǎn)質量監(jiān)督管理課件

藥事管理學第五章藥品生產(chǎn)質量監(jiān)督管理1ppt課件第五章藥品生產(chǎn)質量監(jiān)督管理第一節(jié)概述第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）第三節(jié)藥品GMP認證第四節(jié)藥品包裝與容器管理第五節(jié)藥品標簽與說明書管理第六節(jié)藥品召回管理辦法2ppt課件第一節(jié)概述1.實行藥品企業(yè)行政許可、市場準入制度2.實行生物制品批簽發(fā)管理制度3.實行藥品包裝材料、標簽和說明書審批管理4.實行質量管理規(guī)范及認證制度3ppt課件第五章藥品生產(chǎn)質量監(jiān)督管理

第一節(jié)概述1.對藥品生產(chǎn)實行藥品企業(yè)行政許可、市場準入制度——《藥品管理法》規(guī)定開辦4大基本條件技術人員廠房、設施、衛(wèi)生環(huán)境質量管理和檢驗機構、人員、儀器設備保證質量的規(guī)章制度4ppt課件藥品監(jiān)督管理部門《許可證》

藥品生產(chǎn)批準文號工商行政管理部門《營業(yè)執(zhí)照》三證齊全《許可證》管理：——

效期五年，到期驗收換發(fā)——

標定生產(chǎn)范圍，——

符合行業(yè)規(guī)劃與產(chǎn)業(yè)政策通過定期檢查、換證工作，對藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)進行清理。包括原料藥生產(chǎn)企業(yè)。5ppt課件我國藥品生產(chǎn)企業(yè)知多少？2002.4統(tǒng)計共7735家

5146家原料與制劑

700余中藥飲片

800余診斷試劑輔料空心膠囊氧氣

225家進行GMP改造待換證；779家取消許可證

2007年底共有藥品生產(chǎn)企業(yè)6913家，原料藥和制劑4682家；2009年4708家

6ppt課件在化學藥品監(jiān)管的基礎上2.實行生物制品批簽發(fā)管理制度——

國家對規(guī)定范圍內的每批生物制品在出廠上市或者進口時進行強制性檢驗、審核，檢驗不合格或者審核不被批準者，不得上市或者進口。(注：對一般藥品，國家采取抽查抽驗的方法進行監(jiān)管）從2001年開始，國家分階段對疫苗、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑等生物制品實施國家批簽發(fā)。2006年1月1日起，對所有預防用疫苗類制品實施批簽發(fā)。2008年1月1日起，對所有血液制品實施批簽發(fā)。7ppt課件3.實行藥品包裝材料、標簽和說明書審批管理——包裝、標簽、說明書是公眾獲取藥品信息的重要渠道。規(guī)定：直接接觸藥品的包裝容器和材料必須符合藥用標準，同時，藥品包裝也必須印有或者貼有標簽并附有說明書。藥品監(jiān)管部門按照《藥品說明書和標簽的管理規(guī)定》，對藥品包裝、標簽和說明書進行備案審核。8ppt課件4.實行質量管理規(guī)范及認證制度1998年正式頒布藥品GMP（98版）結合國情，按藥品劑型類別分步實施——1998年完成血液制品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認證；2000年完成粉針劑、凍干粉、大容量注射劑和基因工程產(chǎn)品；2002年完成小容量注射劑藥品；2004年實現(xiàn)化學原料藥、全部藥品制劑必須在符合藥品GMP的條件生產(chǎn)，

未通過認證的企業(yè)全部強制停產(chǎn)。9ppt課件2006年1月1日體外生物診斷試劑、醫(yī)用氣體、中藥飲片通過全面實施藥品GMP認證，淘汰了不達標的企業(yè)，促進了企業(yè)質量管理水平提升和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結構調整，促進了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，提高了藥品生產(chǎn)質量。

數(shù)據(jù)：1998版GMP經(jīng)過6年強制執(zhí)行，直接導致1112家企業(yè)關停并轉。

10ppt課件促進中國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值和醫(yī)藥貿易大幅度增加按照中成藥、中藥飲片、化學原料藥、化學藥品制劑、生物制品、醫(yī)療器械、衛(wèi)生材料等七大類統(tǒng)計：中國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值由1998年的1371億元人民幣上升到2007年的6679億元人民幣醫(yī)藥貿易出口額1998年為34億美元，2007年為246億美元；進口額1998年為15億美元，2007年為140億美元。

11ppt課件第五章藥品生產(chǎn)質量管理第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）

GoodmanufactoringPractice12ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范一、法律規(guī)定二、GMP發(fā)展歷史與認識深化過程三、新版GMP的主要特點與意義四、GMP基本思想、重要術語與概念五、GMP內容13ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范一、法律規(guī)定《藥品管理法》關于藥品生產(chǎn)質量的有關規(guī)定：必須按GMP生產(chǎn)（第9條）必須進行GMP認證（第9條）原料輔料必須符合藥用規(guī)格（第11條）經(jīng)批準可以委托加工生產(chǎn)（第13條）必須在出廠前檢驗合格（第9條）14ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范二、GMP發(fā)展歷史與認識深化過程1963年美國最早頒布GMP1967年WHO推行1988年我國制定草案1992年上升為部門法規(guī)1998年修訂，正式頒布，98版2001年《藥品管理法》修訂，GMP成為法定制度2006年啟動新版GMP修訂工作2010年修訂為現(xiàn)行版GMP2011年3月1日起施行

15ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范認識的深化過程第1階段80年代之前

嚴格藥品檢驗事后把關有局限

質量檢驗的局限——

抽樣概率20%不合格全部合格概率為49%

預防性差原因不清楚第2階段

90年代

全面質量管理局限——不系統(tǒng)未接軌第3階段

實施GMP

從管結果到管過程仍有局限

16ppt課件與國際先進的藥品GMP比較，存在問題——在條款內容上過于原則，指導性和可操作性不強；偏重于硬件的要求，軟件管理的規(guī)定不夠全面具體；缺乏完整的質量管理體系要求；管理理念上存在差距。近年來，國際上藥品GMP還在不斷發(fā)展——WHO對其藥品GMP進行了修訂，提高了技術標準；美國藥品GMP在現(xiàn)場檢查中又引入了風險管理理念；歐盟不斷豐富其條款內容。17ppt課件三、新版GMP的主要特點與意義98版GMP，14章、88條；新版藥品GMP14章、313條，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收國際先進經(jīng)驗，結合我國國情，按照“軟件、硬件并重”的原則，貫徹質量風險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，更加注重科學性，強調指導性和可操作性，達到了與世界藥品GMP的一致性，接近歐盟標準。18ppt課件三、新版GMP的主要特點與意義

第一，強化了管理方面的要求

1）提高了對人員的要求。增加質量受權人為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關鍵人員，提高資質要求。比如，應當至少具有藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）五年工作經(jīng)驗等要求。2）明確要求企業(yè)建立藥品質量管理體系，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。

3）細化對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求。分門別類對主要文件（如質量標準、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）的編寫、復制以及發(fā)放提出了具體要求。19ppt課件實例——細化操作規(guī)程GMP第226條規(guī)定——應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。

同時規(guī)定——

企業(yè)至少應當對下列12種情形進行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；

（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；

（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；

（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；

20ppt課件細化操作規(guī)程實例——【產(chǎn)品質量回顧分析】（五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；

（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；

（七）穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢；

（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；

（九）與產(chǎn)品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；

（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；

（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；

（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術合同履行情況。21ppt課件三、新版GMP的主要特點與意義第二，提高了部分硬件要求

1）調整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求。采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標準，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了具體要求；增加在線監(jiān)測等規(guī)定和要求。

2）增加了對設備設施的要求。規(guī)定更加具體。

22ppt課件第三，引入了質量風險管理的概念質量風險管理是美國FDA和歐盟實施的一種全新理念，我國新版GMP引入，并相應增加了一系列新制度。如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產(chǎn)品質量回顧分析等。分別從原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、上市后藥品質量的持續(xù)監(jiān)控等方面發(fā)現(xiàn)問題，調查和糾正。對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應的制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發(fā)生。GMP的每一個條款，都來自世界藥品生產(chǎn)過程中曾經(jīng)出現(xiàn)過的失誤和教訓?。?3ppt課件三、新版GMP的主要特點與意義第四，強調與藥品注冊和藥品召回等規(guī)定的有效銜接。

強調生產(chǎn)要求與注冊審批要求一致。如：企業(yè)必須按注冊批準的處方和工藝進行生產(chǎn)，按注冊標準檢驗，采用注冊批準的原輔料和包裝材料等。強調與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應當召回存在安全隱患的已上市藥品，要求建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，指定專人負責執(zhí)行及協(xié)調召回相關工作，制定召回處理操作規(guī)程等。24ppt課件實施新版GMP的意義新版藥品GMP于2011年3月1日起施行。自此，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、新建（改、擴建）車間都應符合新版藥品GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)將給予不超過5年的過渡期，并依據(jù)產(chǎn)品風險程度，按類別、分階段達到新版藥品GMP的要求。中國藥品生產(chǎn)企業(yè)將面臨更加嚴格的質量監(jiān)管；行業(yè)又將重新“洗牌”。25ppt課件實施新版GMP的意義目前我國化學原料藥和藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)有4700多家，在總體上呈現(xiàn)出多、小、散、低的格局，生產(chǎn)集中度低，自主創(chuàng)新能力不足的問題依然存在。修訂我國藥品GMP、提高藥品GMP實施水平，有利于促進企業(yè)優(yōu)勝劣汰、兼并重組、做大作強，進一步調整企業(yè)布局，凈化醫(yī)藥市場，防止惡性競爭。保障人民用藥安全有效的需要。有利于與藥品GMP的國際標準接軌，加快我國藥品生產(chǎn)獲得國際認可、藥品進入國際主流市場的步伐。26ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范四、GMP基本思想、重要術語與概念基本原則思想GMP作為質量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。27ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范基本思想GMP所制定的條款主要是針對消滅任何藥品生產(chǎn)的隱患,

這種隱患是無法靠對成品檢驗完全預防的。隱患有兩大類

交叉污染難以預料的污染源的污染混藥錯貼標簽、責任心、失誤等造成的28ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念1.批號、批、批的劃分、批記錄等批號——

用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。批——經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預期均一質量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。亞批——為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。批量——在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

29ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念批的劃分例如：注射劑同一配液罐，一次所配藥液粉針同一原料藥，同一生產(chǎn)周期例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批。30ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念批的劃分——例如：凍干粉針同一批藥液，使用同一臺凍干設備，一次混合量固體/半固體成型或分裝前使用同一臺混合設備，一次混合量批記錄——

用于記述每批藥品生產(chǎn)、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。31ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念2.標準操作規(guī)程（SOP）定義經(jīng)批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件。

意義：提高生產(chǎn)效率規(guī)范操作程序，拒絕隨意性保證質量（均一性），預防隱患32ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念規(guī)定應有書面的標準操作規(guī)程（SOP）——原料、輔料的驗收、標簽、貯存編制批號的程序檢驗方法設備的裝配與驗證分析儀器與校正設施、設備的維護、清潔、衛(wèi)生用戶投訴、產(chǎn)品收回、退貨環(huán)境監(jiān)測其他33ppt課件

3.潔凈區(qū)、潔凈要求潔凈區(qū)定義需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區(qū)域內污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念34ppt課件空氣潔凈度要求98版GMP潔凈室(區(qū))空氣潔凈度級別

100級；10,000級；100,000級；300,000級2010版潔凈區(qū)對應分為：A級；B級；C級；D級兩版GMP對潔凈度要求有差別，實例——塵粒最大允許數(shù)/立方米與微生物最大允許數(shù)：除A級外，B、C、D級分別提高約10倍；增加了動態(tài)監(jiān)測標準。35ppt課件以無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)級別為例——A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。D級：同CC級：可用于產(chǎn)品灌裝（或灌封）；高污染風險產(chǎn)品的配制和過濾；眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級：可用于軋蓋；灌裝前物料的準備；產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾；直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。36ppt課件4.重新加工、返工、回收重新加工——將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準。返工——將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質量標準?；厥铡谀骋惶囟ǖ纳a(chǎn)階段，將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應質量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。根據(jù)生產(chǎn)實際，可以進行以上操作，但必須規(guī)范。

第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念37ppt課件對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質量管理部門應當考慮需要進行額外相關項目的檢驗和穩(wěn)定性考察。制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質量、符合相應質量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的操作規(guī)程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理。返工應當有相應記錄。產(chǎn)品回收需經(jīng)預先批準，并對相關的質量風險進行充分評估，根據(jù)評估結論決定是否回收。回收應當按照預定的操作規(guī)程進行，并有相應記錄?；厥仗幚砗蟮漠a(chǎn)品應當按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。38ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念批次（Batch或Lot）批號（BatchNumber或Lot-Number）批次記錄（BatchRecords）潔凈區(qū)（CleanArea）交叉污染（Cross-contamination）大容量非腸道藥品（靜脈注射產(chǎn)品）（Large-volumeParenterals）主處方（Masterrecord）(工藝規(guī)程)39ppt課件

質量保證（QualityAssurance，QA）質量控制（QualityControl,QC）規(guī)格標準（Specification）標準操作程序（

StandardOperatingProcedures,SOP）系統(tǒng)（System）驗證（Validation）第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念40ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

四、GMP基本思想、重要術語與概念5.質量風險管理質量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。內容——供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產(chǎn)品質量回顧分析等41ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容2010版章節(jié)內容第一章總則第二章質量管理第三章機構與人員第四章廠房與設施第五章設備第六章物料與產(chǎn)品第七章確認與驗證第八章文件管理第九章生產(chǎn)管理第十章質量控制與質量保證第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗

第十二章產(chǎn)品發(fā)運與召回第十三章自檢第十四章附則（注：藍色為新版變動的章節(jié)）42ppt課件98版章節(jié)內容比較第一章總則第二章機構與人員/質量管理

第三章廠房與設施第四章設備第五章物料與產(chǎn)品第六章衛(wèi)生第七章確認與驗證第八章文件管理

第九章生產(chǎn)管理第十章質量管理/質量控制與質量保證第十一章產(chǎn)品銷售與收回/

委托生產(chǎn)與委托檢驗

第十二章投訴與不良反應報告/產(chǎn)品發(fā)運與召回第十三章自檢第十四章附則注：藍色為新版GMP增加或修改章節(jié)43ppt課件第一章總則

企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。

GMP作為質量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。企業(yè)應當嚴格執(zhí)行GMP，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。44ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容第2章質量管理原則思想——將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求。規(guī)范要求——建立符合藥品質量管理要求的質量目標，建立質量保證系統(tǒng)，進行質量控制加強質量風險管理

45ppt課件質量保證

質量保證是質量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。質量控制質量控制包括相應的組織機構、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。46ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容質量風險管理質量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質量。供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調查、糾正和預防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產(chǎn)品質量回顧分析47ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容第3章機構和人員人員管理的原則令人滿意的質量保證體系的建立和維持，以及藥品的正確生產(chǎn)和控制都取決于人。為此，必須有數(shù)量足夠、訓練有素的工作人員承擔生產(chǎn)廠的全部任務和責任。工作人員的分工職責應各自明確無誤，并用書面形式記錄在案。所有人員都應熟悉GMP原則。48ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容人員衛(wèi)生管理的原則從事藥品生產(chǎn)的各部門均應有高水準的清潔和衛(wèi)生要求。清潔和衛(wèi)生的范圍包括人員、廠房、設備和儀器、用于生產(chǎn)的物料和容器、清潔劑和消毒劑以及任何可能對產(chǎn)品成為污染源的東西。通過綜合的清潔衛(wèi)生管理消滅潛在的污染源。問題：為什么我國GMP將衛(wèi)生的規(guī)范要求作為專門章節(jié)列出為什么說生產(chǎn)中最大的污染源是人員？49ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容第4章廠房與設施廠房原則廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。50ppt課件五、GMP的內容思考討論GMP中哪些條款防止環(huán)境污染？哪些條款防止交叉污染？高致敏性藥品（如青霉素類）、生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）、某些激素類、細胞毒性類、高活性化學等藥品在廠房、生產(chǎn)設施和設備上有何特殊要求？為何生產(chǎn)β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開？

51ppt課件混藥和交叉污染的危害——“甲氨蝶呤”事件分析

2007年7月到9月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心陸續(xù)收到廣西、上海等地部分醫(yī)院的藥品不良反應病例報告?；颊吖餐褂昧藰耸緸樯虾ａt(yī)藥(集團)有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤(批號為070403A、070403B，規(guī)格5mg)。調查結果——該次藥物損害事件，屬于重大藥品生產(chǎn)質量責任事故。真相查明———華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿（抗癌藥物）尾液，混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號的藥品中，導致了多個批次的藥品被污染。52ppt課件專家解釋：——混入長春新堿的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射劑，在鞘內注入患者（大多為白血病患者）體內后，對身體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成了嚴重損害，導致下肢疼痛、麻木、繼而萎縮，無法直立和正常行走。該案造成全國多地區(qū)總計130多位患者，受到嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)和行走功能損害。60余年的老牌國營制藥廠吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》分析思考：該事件違背了GMP哪些條款，應如何防范？53ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容第5章設備設備原則要求設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。

問題：為什么GMP特別強調制藥用水？54ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容第6章物料與產(chǎn)品管理原則——

藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料是生產(chǎn)高質量藥品的基礎。因此，對物料不可掉以輕心。管理要求——防止污染、交叉污染、混淆和差錯；應當符合相應的質量標準；確認供應商已經(jīng)質量管理部門批準。物料供應商的確定及變更應當進行質量評估，并經(jīng)質量管理部門批準后方可采購。55ppt課件假藥危害案例——齊二藥亮菌甲素注射液事件2006年4月29日和30日，中山大學附屬第三醫(yī)院報告多名病人急性腎功能衰竭，懷疑齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的亮菌甲素注射液有問題。5月3日，廣東省藥監(jiān)局報告，共有13人發(fā)生急性腎衰竭，其中8人處于緊急搶救狀態(tài)。2006年7月19日查明，不法商人用廉價的、有毒的工業(yè)溶劑“二甘醇”，冒充藥用原料丙二醇銷售。該廠采購和質量檢驗人員嚴重違規(guī)操作，將假冒藥用輔料制成注射液投放市場，導致11人死亡。（后死亡人數(shù)有增加）“齊二藥”事件涉及8個省份，查明共有5個品種、24個批號，205.9萬支藥品為假藥。吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》、撤銷全部100余件藥品批準文號56ppt課件重大責任事故原因和責任分析——法院判決書為例——鈕某作為物料采購員，不具備專業(yè)資質，不熟悉藥學知識，違反采購工作的相關規(guī)定，未對供貨商進行必要的評估、審核，違規(guī)采購，致使公司購進假冒藥用輔料。——郭某作為主管采購的副總經(jīng)理，未認真履行監(jiān)管職責，致使公司購入假冒藥用丙二醇并順利入庫。——朱某作為主管生產(chǎn)、質量管理的副總經(jīng)理，違反藥品生產(chǎn)質量管理相關規(guī)定，在得知所采購藥用丙二醇相對密度不合格，并且檢驗人員資質不全，設施不齊全，無法做“鑒別”檢驗的情況下，授意出具虛假檢驗合格報告書，致使該批假冒溶劑投入生產(chǎn)。——陳某作為檢驗室主任，在知道檢驗結果異常，相對密度不合格，且未查明異常原因的情況下，出具虛假合格檢驗報告書，致使該批輔料投入生產(chǎn)。

57ppt課件——尹某作為總經(jīng)理，主管公司的全面工作，未嚴格按藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范組織和管理公司的生產(chǎn)經(jīng)營活動，在采購員、化驗員資質不全，設備也不齊全的情況下，仍組織生產(chǎn)經(jīng)營，且在生產(chǎn)經(jīng)營中未能落實相關規(guī)章制度，致使該批假冒藥用丙二醇被投入生產(chǎn)。法院認為，五名被告行為均已構成重大責任事故罪，分別判處有期徒刑6年-4年不等；認定朱某在犯罪中的作用最大、罪責最重，其他依次為陳某、鈕某、郭某、尹某。向制藥廠提供假原料、導致至少14人死亡的王某，犯有危害公共安全、銷售偽劣產(chǎn)品等項重罪，判處無期徒刑。

58ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范第7章確認或驗證驗證定義——

證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果，有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制的一系列活動。范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定確認和驗證不是一次性的行為規(guī)定保持持續(xù)的驗證狀態(tài)

意義GMP之所以科學的基礎確保產(chǎn)品質量穩(wěn)定、均一注意：驗證與認證是兩種不同的概念，試加以比較。59ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范驗證分類及驗證方法——1）廠房、設施、設備驗證進行安裝確認、運行確認、性能確認2）檢驗、計量驗證進行儀器校正和驗證、方法驗證3）生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程驗證進行重現(xiàn)性關鍵工藝變更4）產(chǎn)品驗證進行檢驗、化驗60ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）

五、GMP的內容目前我國GMP規(guī)定必須驗證的內容——廠房、設施、設備、檢驗儀器生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、清潔方法

以上發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證

無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內容還應增加：藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)滅菌設備61ppt課件大容量注射液滅菌與驗證極其重要！微量熱原導致高熱，嚴重熱原反應致人死亡！2006年8月15日——國家食品藥品監(jiān)督管理局召開新聞發(fā)布會，通報對安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)引發(fā)的藥品不良事件調查結果：已查明，該公司違反規(guī)定生產(chǎn)，導致事件發(fā)生。全國有16省區(qū)共報告“欣弗”不良反應病例93例；死亡11人。現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)——該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。該企業(yè)分管副總不堪壓力和內疚自殺身亡。62ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）

五、GMP的內容第8章文件管理文件管理的原則和內容——

文件是質量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內容正確的書面質量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。

文件管理目的——確定所有規(guī)程、標準、生產(chǎn)工藝及檢驗方法；保證所有從事生產(chǎn)的人員知道應該做什么、什么時候去做；與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關要求一致的文件內容，有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。63ppt課件文件管理內容5大項——質量標準、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄每批產(chǎn)品均應當有相應的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質量有關的情況。為最基本的要求，多次藥品生產(chǎn)質量事故均從批生產(chǎn)記錄中發(fā)現(xiàn)問題。64ppt課件批生產(chǎn)記錄12項內容要求——產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號；生產(chǎn)以及中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的負責人簽名；生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時，還應當有操作（如稱量）復核人員的簽名；每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量）；相關生產(chǎn)操作或活動、工藝參數(shù)及控制范圍，以及所用主要生產(chǎn)設備的編號；中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算；對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經(jīng)簽字批準。65ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

工藝規(guī)程——為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項等內容。

66ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容第9章生產(chǎn)管理原則所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。67ppt課件第二節(jié)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范

五、GMP的內容第10章質量控制與質量保證內容——質量控制實驗室管理、物料和產(chǎn)品放行、持續(xù)穩(wěn)定性考察、變更控制、偏差處理、糾正措施和預防措施、供應商的評估和批準、產(chǎn)品質量回顧分析、投訴與不良反應報告共9節(jié)，52條；幾乎均為新增條款；98版質量管理章，3條規(guī)定68ppt課件持續(xù)穩(wěn)定性考察——是在有效期內監(jiān)控已上市藥品的質量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關的穩(wěn)定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。偏差處理——各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。任何偏差均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，都應當評估其對產(chǎn)品質量的潛在影響。應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生69ppt課件糾正措施和預防措施企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。供應商的評估和批準企業(yè)質量管理部門應當對所有生產(chǎn)用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產(chǎn)商）的質量體系進行現(xiàn)場質量審計，質量管理部門應當指定專人負責物料供應商質量評估和