化學(xué)治療藥物-課件

化學(xué)治療藥物ChemotherapeuticDrugs

病原體細(xì)菌病毒立克次體寄生蟲(chóng)真菌腫瘤細(xì)胞化學(xué)治療藥物抗菌藥

抗病毒藥抗真菌藥抗寄生蟲(chóng)藥抗腫瘤藥典型疾病表現(xiàn)輕微臨床表現(xiàn)病原體感染的冰山現(xiàn)象無(wú)癥狀感染

口腔表皮葡萄球菌甲、丙型鏈球菌類白喉?xiàng)U菌、肺炎球菌奈氏菌、乳桿菌、梭桿菌螺旋體、放線菌、白念珠菌

外耳道葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌銅綠假單胞菌、非致病性分枝桿菌

腸道大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌銅綠假單胞菌、葡萄球菌、厭氧性細(xì)菌真菌、乳桿菌，雙歧桿菌等

陰道

大腸桿菌、乳桿菌白念珠菌、類白喉?xiàng)U菌非致病性分枝等

皮膚葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白念珠菌、丙酸桿菌、類白喉?xiàng)U菌、非致病性分枝桿菌人體內(nèi)正常菌群的分布

眼結(jié)膜白色葡萄球菌、干燥桿菌

尿道白色葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、非致病性分枝桿菌

鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型鏈球菌肺炎球菌、奈氏菌、類桿菌等常用術(shù)語(yǔ)1抗感染藥物指具有殺滅或抑制各種病原生物的作用，可以口服、肌注、靜注等全身應(yīng)用的各種抗生素、化學(xué)合成藥(磺胺類、喹諾酮類、異煙肼、甲硝唑、呋喃妥因等)；而甲酚皂溶液(來(lái)蘇兒)、苯扎溴銨(新潔爾滅)、硫柳汞、碘酊等不可內(nèi)服、毒性強(qiáng)、僅供局部使用，一般稱為消毒滅菌藥，不包括在此范圍內(nèi)?？刮⑸锼幬锲浜x較抗感染藥物略窄，抗蠕蟲(chóng)藥物一般不包括在內(nèi)。常用術(shù)語(yǔ)2抗生素其定義已屢作修改，原指“在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物如細(xì)菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物（次級(jí)代謝物）”。以后將用化學(xué)方法合成的仿制品，以及抗生素的半合成衍生物等也統(tǒng)稱為抗生素。

微生物在生長(zhǎng)過(guò)程中為了生存競(jìng)爭(zhēng)的需要，能產(chǎn)生抑制或殺滅其他微生物的化學(xué)物質(zhì)，如青霉素G、紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素等抗生素都是微生物生物合成的稱為抗生素。以微生物生物合成的抗生素為基礎(chǔ)，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后所獲得的新的化合物稱為半合成抗生素，如氨芐西林、頭孢唑啉、二甲胺四環(huán)素、利福平、阿米卡星等都是有關(guān)抗生素的半合成產(chǎn)品，都是半合成抗生素。完全由人工合成的抗細(xì)菌藥物稱為抗菌藥。如磺胺類藥物、喹諾酮類藥物等都是人工化學(xué)合成的抗菌藥，人工合成的抗菌藥不能稱為抗生素?！翱咕亍钡拿Q現(xiàn)已摒棄不用。常用術(shù)語(yǔ)3抗菌藥物抗菌藥物和抗生素均系臨床上常用的名詞，且常彼此混用，但前者包含的范圍顯然較后者為廣。

抗菌藥物系指具殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗菌抗生素、人工合成抗菌藥等化學(xué)藥物。常用術(shù)語(yǔ)4抗菌譜指抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。凡僅用單個(gè)菌種或某屬細(xì)菌者稱窄譜抗菌藥。凡抑制或殺滅細(xì)菌范圍廣泛者稱廣譜抗菌藥?？咕钚灾缚咕幬镆种苹驓绮≡⑸锏哪芰Α７簿哂幸种莆⑸锷L(zhǎng)、繁殖能力的藥物稱抑菌藥，判定抑菌能力的指標(biāo)為最低抑菌濃度(MIC)。凡具有殺滅微生物能力的藥物稱為殺菌藥，判定殺菌能力的指標(biāo)為最低殺菌濃度(MBC)。常用術(shù)語(yǔ)5化學(xué)治療藥物

化學(xué)藥物治療(簡(jiǎn)稱化療)目前則已成為“抗微生物藥物治療”和“抗腫瘤藥物治療”的專用名詞。國(guó)內(nèi)一些非醫(yī)務(wù)人員，甚至包括部分醫(yī)務(wù)人員，一提及“化療”即認(rèn)為是“抗腫瘤化療”，這一錯(cuò)誤概念亟應(yīng)加以糾正。國(guó)際上有很多有關(guān)“化療”的雜志和會(huì)議，其中內(nèi)容主要或?qū)ｉT討論抗微生物治療，而對(duì)抗腫瘤治療的介紹則僅占較小比例。宿主化療藥物微生物化療藥物、宿主及病原體間的關(guān)系感染免疫反應(yīng)殺滅、抑制耐藥性不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程抗菌藥作用機(jī)制THFADHFA細(xì)胞壁合成

Cycloserine-lactamBacitracinGlycopeptide葉酸代謝

TrimethoprimSulfonamide細(xì)胞膜

PolymyxinDNA復(fù)制

NitroimidazoleQuinoloneRNA復(fù)制Rifampin蛋白質(zhì)合成（50s）

MacrolideChloramphenicolLincosamide蛋白質(zhì)合成（30s）

TetracyclineAminoglycoside50s30sribosomesDNAmRNA1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成⑴細(xì)菌胞壁的功能⑵細(xì)菌胞壁的主要成分-----肽聚糖（粘肽）G＋菌：粘肽（肽聚糖：多，50多層）G－菌：粘肽（少）+脂蛋白+外膜+脂多糖⑶細(xì)菌胞壁合成的步驟及影響細(xì)菌胞壁合成的藥物的作用環(huán)節(jié)抗菌藥作用機(jī)制大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及代謝物菌體內(nèi)高滲菌體內(nèi)滲透壓相對(duì)較低胞壁合成步驟及抗菌藥作用環(huán)節(jié)胞漿胞漿膜胞外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸合成酶N-乙酰胞壁酸五肽復(fù)合物

消旋酶脂載體

直鏈?zhǔn)亩菑?fù)合物磷霉素→環(huán)絲氨酸萬(wàn)古霉素粘肽合成酶（轉(zhuǎn)肽酶）粘肽桿菌肽

-內(nèi)酰胺類+PBPs交叉連接N-乙酰葡萄糖胺①代表藥

β-內(nèi)酰胺類抗菌素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽等。

②β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺類抑制轉(zhuǎn)肽酶阻止雙糖十肽聚合物交叉連接PBPS+粘肽合成↓

細(xì)胞壁缺損菌體內(nèi)高滲自溶酶激活+細(xì)胞破裂溶解而死亡1．根據(jù)細(xì)菌的結(jié)構(gòu)特征，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物對(duì)G+和G－菌哪個(gè)效果更好？2．主要作用于繁殖期還是靜止期細(xì)菌？3．抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物對(duì)人體毒性大還是小，為什么？思考題2、影響胞漿膜的通透性（通透性↑）⑴胞膜的功能⑵不同病原菌胞膜主要成分的區(qū)別⑶代表藥物其作用機(jī)制多粘菌素類→

與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合多烯類抗真菌藥→與真菌胞漿膜麥角固醇結(jié)合或通道→膜通透性增加→菌體內(nèi)容物外漏→導(dǎo)致細(xì)菌死亡?？咕幾饔脵C(jī)制→膜微孔氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類3、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抗菌藥作用機(jī)制4、影響葉酸及核酸代謝⑴影響葉酸:磺胺類和TMPB.利福平與敏感菌DNA依賴性RNA多聚酶的β亞單位結(jié)合，抑制RNA合成的起始階段，阻礙mRNA的合成.⑵影響核酸的合成A.喹諾酮類對(duì)G＋菌:抑制DNA回旋酶→阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制對(duì)G－菌:抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ→阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制+谷氨酸二氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核酸二氫蝶啶+PABA二氫蝶酸二氫葉酸合成酶四氫葉酸二氫葉酸還原酶

TMP甲氨蝶啶乙胺嘧啶影響葉酸代謝磺胺、砜類對(duì)氨水楊酸藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生選擇抗菌藥需考慮的因素藥動(dòng)學(xué)給藥血藥濃度感染部位濃度其他組織濃度抗菌作用藥理作用或不良反應(yīng)吸收分布代謝排泄

Ka;Vd;Vm;T1/2

Cmax;MIC;AUC;TMIC;SBT

24例：伊曲康唑Vd>700L，血漿蛋白結(jié)合率99.8%尿中排泄膽汁中排泄體內(nèi)代謝骨內(nèi)沉著青霉素類氨基苷類四環(huán)素頭孢菌素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素抗生素消除藥效學(xué)定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。抗生素的藥效學(xué)包括體內(nèi)外MIC、MBC、MPC、Sub-MIC、PAE、PALE以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI）等。評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)最低抑菌濃度(MIC)測(cè)定是將細(xì)菌與系列稀釋的抗菌藥物共同孵育18－24h，觀察能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。最低殺菌濃度(MBC)則是在此條件下，使受試菌99.9%被殺滅的最低藥物濃度。MBC測(cè)定需要進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)。評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)28

細(xì)菌延遲期（速度）計(jì)數(shù)殺菌期（持續(xù)時(shí)間）恢復(fù)再生長(zhǎng)期

藥物作用時(shí)間殺菌曲線3種抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌的殺菌曲線通過(guò)殺菌曲線可以發(fā)現(xiàn)，在低于MIC值時(shí)，殺菌曲線斜率為正值，隨著藥物濃度的增加，斜率逐漸減??；當(dāng)抗生素濃度為MIC時(shí)，殺菌曲線有兩種情況，一為曲線斜率呈負(fù)值，另一為曲線近水平狀，表明前者有殺菌作用，為殺菌劑，而后者則只是具有抑菌作用，為抑菌劑。評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)

抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。

PAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合，而致細(xì)菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延遲所致?？股睾笮?yīng)postantibioticeffects，PAE濃度依賴性抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時(shí)間依賴性抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents根據(jù)抗菌藥物PK、PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類首次接觸效應(yīng)

first

exposeeffect，F(xiàn)EE指抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))以后，才會(huì)再起作用。氨基糖苷類具有明顯的FEE，其殺菌作用呈雙相反應(yīng)，在作用的初期呈快速殺菌作用，繼以一段緩慢的殺菌過(guò)程，其速率與藥物濃度無(wú)關(guān)，這一現(xiàn)象稱為“適應(yīng)性耐藥”。經(jīng)首次暴露與氨基糖苷類接觸后的菌株再次接觸藥物時(shí)，其殺菌作用減弱甚至消失，當(dāng)菌株脫離與藥物接觸后，其對(duì)于藥物的敏感性又可恢復(fù)。1天1次給藥有足夠長(zhǎng)的時(shí)間允許適應(yīng)性耐藥消失?？咕幬锏慕?jīng)驗(yàn)治療細(xì)菌性感染取標(biāo)本培養(yǎng)無(wú)法取標(biāo)本經(jīng)驗(yàn)治療陽(yáng)性結(jié)果治療反應(yīng)陰性結(jié)果+調(diào)整方案感染部位基礎(chǔ)疾病發(fā)病情況發(fā)病場(chǎng)所既往抗菌藥用藥史及其治療反應(yīng)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)選藥的宿主因素年齡器官發(fā)育狀況機(jī)體一般情況妊娠潛在疾患腎臟功能肝功能正常菌群過(guò)敏史家族史抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的目的增強(qiáng)療效減少不良反應(yīng)防止產(chǎn)生耐藥性多重感染嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)性療法聯(lián)合用藥的指征病因未明的嚴(yán)重感染單一藥物不能有效控制的混合感染抗菌藥物不易進(jìn)入感染部位長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌感染降低藥物毒性兩性霉素B＋氟胞嘧啶治療深部真菌感染時(shí)，可減少后者劑量耐藥性先天耐藥基因或后天基因變異與細(xì)菌承受抗菌藥物的總量有關(guān)抗菌藥物用量、療程與耐藥性有關(guān)耐藥基因在細(xì)菌間可傳遞耐藥性產(chǎn)生的速度永遠(yuǎn)比新藥研制塊耐藥菌可在社區(qū)、團(tuán)體內(nèi)傳播耐藥菌可隨醫(yī)務(wù)人員、醫(yī)療設(shè)備引起院內(nèi)感染動(dòng)物身上的耐藥菌可經(jīng)由各種方式傳染給人細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制改變靶位結(jié)構(gòu)降低外膜通透性產(chǎn)生滅活酶藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)代謝途徑改變避免產(chǎn)生耐藥性的措施嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免濫用足量，療程適當(dāng)合理聯(lián)合應(yīng)用改造藥物結(jié)構(gòu)，開(kāi)發(fā)新藥思考題化學(xué)治療化療藥物化療指數(shù)抗菌活性最低抑菌濃度最低殺菌濃度抗菌后效應(yīng)殺菌藥抑菌藥抗生素抗菌譜耐藥性Chapter39

β-LactamAntibiotics

Penicillin

Penicillin1945年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者

β-內(nèi)酰胺類抗生素天然青霉素

青霉素族半合成青霉素

第一代

頭孢菌素族

第二代第三代第四代

第五代

其他β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氧頭孢烯類頭霉素類§1.青霉素類

Penicillins天然青霉素

由青霉菌培養(yǎng)液提取，有5種，其中青霉素G吸收率高、性質(zhì)穩(wěn)定、療效好

半合成青霉素在天然結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，有幾百種青霉素類抗生素分類窄譜青霉素類青霉素G、青霉素V廣譜青霉素類氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林耐酶青霉素類甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類羧芐西林、磺芐西林抗G-桿菌青霉素類

美西林、替莫西林Penicillinblocksthelaststepincell-wallsynthesis,namelythecross-linkingofdifferentpeptidoglycanstrands.ApeptidebondisformedbetweentheaminogroupatoneendofapentaglycinechainandaD-alanineresidue.DDpeptidaseorglycopeptidetranspeptidase抗菌機(jī)制

青霉素與PBPs結(jié)合→抑制細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶→抑制肽聚糖合成→粘肽生成↓→細(xì)胞壁缺損→菌體內(nèi)滲透壓高，水分內(nèi)滲→菌體膨脹、變形→細(xì)菌裂解、死亡。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)

細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶,就是青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，是青霉素的靶位結(jié)合點(diǎn)→菌體溶解→死亡。

根據(jù)作用原理可解釋以下問(wèn)題:

為何對(duì)G+菌作用強(qiáng)，G-菌作用弱？

G+菌：細(xì)胞壁的主要成分是粘肽（60%），滲透壓↑（20-30個(gè)大氣壓）。

G-菌：細(xì)胞壁的主要成分是磷脂（粘肽1-10%）菌體內(nèi)滲透壓↓。為什么對(duì)繁殖期的細(xì)菌作用強(qiáng)?

繁殖期的細(xì)菌需要合成細(xì)胞壁，靜止期的細(xì)菌合成細(xì)胞壁已停止。為什么對(duì)人毒性??？

人的細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁。天然青霉素青霉素G用國(guó)際單位（IU）表示:1U=鈉鹽0.6μg;鉀鹽0.625μg1g=鈉鹽1667U;鉀鹽1559U1g普魯卡因青霉素=1000U青霉素G的抗菌譜G+球菌

A,B,C,G,F組β-溶血性鏈球菌、不產(chǎn)酶的金葡菌、敏感的肺炎球菌G+桿菌

白喉、炭疽、破傷風(fēng)、肉毒桿菌G-球菌

奈瑟菌、部分莫氏卡他球菌螺旋體

梅毒、鉤端、鼠咬熱螺旋體青霉素G的適應(yīng)證化膿性鏈球菌感染：咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥，是首選藥。其他鏈球菌感染：草綠色鏈球菌、糞鏈球菌對(duì)其他抗生素不敏感?；撔阅X膜炎淋病梅毒G+桿菌感染：破傷風(fēng)、白喉、炭疽青霉素G的禁忌證有青霉素過(guò)敏史者禁用有過(guò)敏疾患或過(guò)敏狀態(tài)者忌用有其他藥物過(guò)敏史者慎用青霉素的不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)—皮疹、血清病、過(guò)敏性休克，發(fā)生率約10％，休克發(fā)生率約0.004～0.04％。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：大劑量應(yīng)用（>2500萬(wàn)U）血液學(xué)異常：中性粒減少；溶血性貧血肝功異常胃腸道反應(yīng)赫氏反應(yīng)過(guò)敏的原因

青霉素（半抗原）與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合→全抗原→把青霉素分子中β－內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)→其降解產(chǎn)物如青霉噻唑、青霉烯酸等→刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體→過(guò)敏反應(yīng)。

預(yù)防問(wèn)過(guò)敏史避免局部用藥避免在過(guò)分饑餓時(shí)應(yīng)用現(xiàn)用現(xiàn)配:配制過(guò)久→青酶烯酸→過(guò)敏性休克

皮試:

適應(yīng)癥:

初次用者；中斷治療24h者；改換批號(hào)者

方法:皮內(nèi)注射(常用)。前臂屈側(cè)：皮內(nèi)注射青霉素G鹽水溶液0.05-0.1ml(5-25u),20分鐘后,局部出現(xiàn)紅暈,發(fā)癢,偽足,直徑超過(guò)1cm為(+)。

急救：

⑴注射腎上腺素：療效不好，可再重復(fù)。0.5~1.0mg

⑵人工呼吸，升壓藥物，也可輸液和用糖皮質(zhì)激素。防治措施：嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，凡過(guò)敏者禁用注射前必須做皮試避免在病人饑餓時(shí)用藥，注射后觀察0.5h備好急救藥品和器材，以便應(yīng)急使用青霉素性質(zhì)不穩(wěn)定，必須臨用前配制。青霉素的合理應(yīng)用

T1/2短、排泄快，應(yīng)間歇給藥—3～4次/d，至少2～3次/d，重癥可q3h/q4h。

im劑量不能過(guò)大，以免過(guò)于疼痛并引起硬結(jié)，影響藥物吸收；ivdrip以10000U/ml為宜，半合成青霉素濃度1～2％為宜。

不宜iv，防止速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，且iv峰濃度過(guò)高無(wú)實(shí)際意義，血藥濃度迅速下降，大量藥物以原型自尿中排出實(shí)屬浪費(fèi)。產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶與β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合（牽制機(jī)制）PBPs靶位結(jié)構(gòu)的變化細(xì)胞壁外膜通透性改變?nèi)狈ψ匀苊冈鰪?qiáng)藥物外排耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制青霉素的特點(diǎn)窄譜：G+球菌、嗜血桿菌、致病螺旋體繁殖期殺菌藥不耐酸、不耐酶，金葡菌、表葡菌高度耐藥經(jīng)腎小管分泌排泄，丙磺舒、磺胺藥、阿司匹林可與之競(jìng)爭(zhēng)而延緩其排泄變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率高，給藥前須作皮試青霉素可im或ivdrip耐酶青霉素的特點(diǎn)耐酶、耐酸窄譜限用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染組織滲透力強(qiáng)，氟氯西林能滲入骨組織，但難以透過(guò)血腦屏障耐酶青霉素的臨床應(yīng)用用于耐青霉素葡萄球菌感染鄰氯西林在國(guó)內(nèi)外被認(rèn)為是本組最好的品種，耐藥菌發(fā)展緩慢，能有效控制多數(shù)耐藥金葡菌感染，重癥感染可與氨基苷類或一代頭孢合用。禁忌證與不良反應(yīng)均與青霉素相同，但過(guò)敏反應(yīng)多為皮疹反應(yīng)。廣譜青霉素特點(diǎn)廣譜、不耐酶，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效對(duì)腸桿菌屬、李斯特菌屬作用優(yōu)于青霉素，對(duì)梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌作用與青霉素相似，克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌對(duì)之耐藥?？广~綠假單胞菌廣譜青霉素特點(diǎn)廣譜、不耐酶、對(duì)銅綠假單胞菌有效抗菌活性比較：哌拉西林>呋芐西林>替卡西林>羧芐西林替卡西林在腦膜炎病人腦脊液中濃度可達(dá)血藥濃度的30～50％哌拉西林與氨基苷類合用對(duì)銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細(xì)菌有協(xié)同作用抗G-桿菌青霉素類窄譜，抗G-桿菌，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效美西林單用殺菌力不強(qiáng)，應(yīng)與其他β-內(nèi)酰胺抗生素合用。替莫西林主要用于除銅綠假單胞菌外的產(chǎn)酶G-桿菌感染，不良反應(yīng)少。青霉素類藥物共同特點(diǎn)繁殖期殺菌藥對(duì)人類毒副作用小易致變態(tài)反應(yīng)，甚至發(fā)生致死性過(guò)敏性休克易被β-內(nèi)酰胺酶水解、滅活青霉素類藥物的合理應(yīng)用對(duì)靜止期細(xì)菌幾乎無(wú)效，故一般不與抑菌藥合用。為減少變態(tài)反應(yīng)引起的損失，用藥前應(yīng)常規(guī)作皮試（少數(shù)經(jīng)批準(zhǔn)可免皮試的口服制劑除外）。由于毒副反應(yīng)輕微，其殺菌作用與組織藥物濃度有關(guān)，必要時(shí)可適當(dāng)增加劑量和／或給藥次數(shù)?！?.頭孢菌素類

Cephalosporins第一代60年代末頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定第二代70年代中頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢尼西、頭孢丙烯第三代70年代末頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮第四代80年代末頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定、頭孢噻利第五代2010年~

頭孢洛林頭孢菌素研發(fā)歷史1945年意大利GiuseppeBrotzu撒丁島海灘土分離出頂頭孢頂頭孢培養(yǎng)液中含有對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、傷寒桿菌、布魯氏桿菌有效的物質(zhì)1955年英國(guó)EdwardAbraham和GuyNewton頭孢菌素液中分離出頭孢菌素C療效差、無(wú)臨床療效意義，但其對(duì)酸、酶比青霉素穩(wěn)定（結(jié)構(gòu)拼合原因），與青霉素交叉過(guò)敏小、毒性小頭孢菌素研發(fā)歷史頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu):

7-氨基頭孢烷酸半合成頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造部位1、影響抗菌譜；2、影響對(duì)酶的穩(wěn)定性（OCH3，頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成拉氧頭孢）；4、影響藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)3

412134567821962年半合成頭孢菌素的誕生1970s-1980s頭孢菌素的發(fā)展時(shí)期1980s后含酶抑制劑復(fù)合制劑及三代、四代頭孢21世紀(jì)，研發(fā)出第五代頭孢頭孢菌素研發(fā)歷史作用機(jī)制CPT與C壁上多種PBPs親和力較高

對(duì)于耐藥菌的活性MRSA

——PBP2aMDRS——PBP2x，PBP2a，PBP2b決定作用機(jī)制第一代頭孢菌素對(duì)G+菌作用強(qiáng)于二、三代，但對(duì)G-菌作用差對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差有較強(qiáng)的腎毒性主要治療敏感菌所致呼吸道、尿路感染、皮膚及軟組織感染。第一代頭孢菌素頭孢唑啉（先鋒Ⅴ），6g/d抗菌譜：肺炎鏈球菌、葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、鏈球菌屬、大腸桿菌、克雷伯桿菌注意腎功損害與丁胺卡那、卡那霉素、紅霉素、利尿劑等藥物勿聯(lián)合應(yīng)用

第一代頭孢菌素頭孢拉定（先鋒Ⅵ、泛捷復(fù)）抗菌譜同頭孢唑啉出現(xiàn)尿糖假陽(yáng)性腎功不全慎用或減量第二代頭孢菌素廣譜，對(duì)G+菌與第一代相仿，對(duì)G-菌較強(qiáng)，對(duì)部分厭氧菌有高效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較高。對(duì)腎臟毒性小。主要用于肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染。第二代頭孢菌素頭孢呋辛（西力欣、力復(fù)樂(lè)、伏樂(lè)新、安可欣、賜福樂(lè)信）對(duì)G+與G-桿菌均有效對(duì)呼吸、泌尿系統(tǒng)等感染有效與利尿劑合用加重腎功不全肝腎雙相排泄，可以透過(guò)血腦屏障

對(duì)G+球菌具有相當(dāng)或一定的活性，但較第1、2代為弱對(duì)G-桿菌包括腸桿菌科的一些耐藥條件致病菌均具有相當(dāng)活性很多品種對(duì)銅綠假單胞菌有一定活性，其中以頭孢他啶的作用最為突出有一定量滲入炎癥腦脊液中對(duì)腎臟基本無(wú)毒性。因大多數(shù)品種主要經(jīng)腎臟排出，故腎功減退時(shí)用量宜酌減第三代頭孢菌素特點(diǎn)嚴(yán)重G-桿菌感染（耐藥菌，院內(nèi)），如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、肺炎等病原未明的嚴(yán)重感染：如銅綠假單胞菌或其他假單胞菌可能大時(shí)，應(yīng)采用頭孢他啶嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥：如免疫缺陷者感染需聯(lián)合用藥第三代頭孢菌素的適應(yīng)癥第三代頭孢菌素頭孢噻肟（凱復(fù)隆、菌必滅）應(yīng)用于臨床的第一個(gè)三代頭孢菌素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大的活性，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)抗菌活性現(xiàn)耐藥情況嚴(yán)重什么是ESBLs？ESBLs是“ExtendedSpectrumBeta-Lactamases“

的縮寫（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）主要由肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，滅活青霉素類、頭孢菌素類和單環(huán)B-內(nèi)酰胺類一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類第三代頭孢菌素是產(chǎn)生ESBLs菌株的危險(xiǎn)因素LautenbachE,etalClinInfectDis.2001Apr15;32(8):1162-71.第三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性三代頭孢菌素的消費(fèi)量與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn)第四代頭孢菌素體內(nèi)活性高抗菌譜比三代更廣對(duì)假單胞菌作用稍差，對(duì)金葡菌活性弱于一、二代對(duì)酶穩(wěn)定性比三代更高T1/2較短，但血藥峰濃度高可用于對(duì)三代頭孢耐藥的細(xì)菌感染。第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）對(duì)大腸桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝桿菌、流感桿菌和淋球菌（產(chǎn)酶株）均高效對(duì)G+球菌作用增強(qiáng)對(duì)弗勞地枸櫞酸桿菌、摩根桿菌、產(chǎn)氣桿菌抗菌活性強(qiáng)MRSA、MRSE耐藥

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是對(duì)一線抗生素普遍耐藥的一類金黃色葡萄球菌，在日本，MRSA引起的感染在金葡菌感染中占據(jù)了35%；在美國(guó)，該比例為64.4%；在中國(guó)，該比例為76.3%。治療藥物：萬(wàn)古霉素1997年，日本首次發(fā)現(xiàn)了萬(wàn)古霉素中度耐藥金葡菌（VICA）感染患者，隨后在美國(guó)、法國(guó)、韓國(guó)、英國(guó)和比利時(shí)等國(guó)家陸續(xù)報(bào)道，到2007年僅美國(guó)已證實(shí)的VISA感染病例16例；2002年6月在美國(guó)密西根州檢獲第一株VRSA；至2009年末，共檢獲11株VRSA，其中9株在美國(guó)發(fā)現(xiàn)，其余兩株分別在印度和伊朗發(fā)現(xiàn)。第五代頭孢菌素研發(fā)背景耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌感染2010年10月29日美國(guó)FDA批準(zhǔn)第五代頭孢——頭孢洛林酯五代頭孢對(duì)比頭孢菌素第一代第二代第三代第四代第五代抗菌譜對(duì)G+比二三代強(qiáng)，對(duì)G-差對(duì)G+較一代低，對(duì)G-明顯增強(qiáng)，部分對(duì)厭氧菌有高效對(duì)G+較一二代低，對(duì)G-、厭氧菌、銅綠假單胞菌作用較強(qiáng)，對(duì)一二代的耐藥株有作用對(duì)G+優(yōu)于三代，對(duì)G-、厭氧菌、銅綠假單胞菌有強(qiáng)效，對(duì)三代的耐藥株有作用對(duì)G+強(qiáng)于前四代，尤其是MRSA最為有效，對(duì)G-與四代類似。對(duì)耐藥株有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力差較穩(wěn)定穩(wěn)定高很高腎毒性有腎毒性腎毒性有所降低無(wú)腎毒性無(wú)腎毒性無(wú)腎毒性代表藥物頭孢氨芐、頭孢拉定頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢噻林、頭孢特倫、頭孢匹羅、頭孢唑蘭頭孢洛林頭孢菌素類的不良反應(yīng)1．過(guò)敏反應(yīng)似青霉素，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克，與青霉素有交叉過(guò)敏2．胃腸道反應(yīng)3．菌群失調(diào)

第二、三代藥偶致腸球菌銅綠假單胞菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象4．肝毒性5．造血系統(tǒng)毒性嚴(yán)重出血用Vit.K和新鮮血漿治療6．腎毒性第一代最重，忌與氨基苷類合用7．凝血功能障礙8．雙硫侖反應(yīng)－醉酒樣反應(yīng)用藥注意事項(xiàng)雙硫侖（disulfiram，雙硫醒，戒酒硫）樣反應(yīng)：

頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢等有與戒酒硫相似的化構(gòu)（其含甲硫四唑側(cè)鏈，與雙硫侖結(jié)構(gòu)相似），對(duì)乙醇耐受力↓抑制乙醛脫氫酶→血中乙醛積聚→醉酒樣癥狀如惡心、嘔吐等，發(fā)生于用藥72h后服藥期間和停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒關(guān)于頭孢菌素皮試問(wèn)題要不要做?皮試液的濃度多大?假陽(yáng)性或假陰性有多少？皮試液如何保存?能保存多久?患者再次用藥,間隔多久需要重做或不做?換了批號(hào)怎么辦?合理應(yīng)用頭孢菌素類藥物正確定位，合理選用防止過(guò)敏反應(yīng)可能引起二重感染注意藥物相互作用嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免耐藥注射液要現(xiàn)用現(xiàn)配供肌注的制劑（含1％利多卡因）不可靜脈用嚴(yán)重感染可酌情增加劑量§3.其他β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類

硫霉素、亞安培南單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南、卡蘆莫南氧頭孢烯類

拉氧頭孢、氟氧頭孢頭霉素類

頭孢烯丁、頭孢美唑碳青霉烯類的特點(diǎn)抗菌譜極廣，抗菌活性極高。硫霉素、亞安培南、帕尼培南可被腎去氫肽酶-I水解，應(yīng)與等量西司他丁合用；美洛培南對(duì)酶穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用。較易引起二重感染。T1/2較短。碳青霉烯類的合理應(yīng)用適用于第三代頭孢菌素?zé)o效的重度G-菌感染。適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)超廣譜酶）的細(xì)菌感染。易致二重感染，若已并發(fā)真菌感染，須及時(shí)應(yīng)用抗真菌藥物。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類的特點(diǎn)對(duì)G-需氧菌作用強(qiáng)，對(duì)G+需氧菌和厭氧菌幾乎無(wú)效。因而對(duì)人腸道正常菌群無(wú)影響。對(duì)多種質(zhì)粒介導(dǎo)的和染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰酶穩(wěn)定?？广~綠假單胞菌作用與頭孢哌酮相似。分子量小，抗原性弱，較少引起變態(tài)反應(yīng)。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類的合理應(yīng)用適用于G-需氧菌（大腸桿菌、沙雷菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌等）引起的敗血癥、呼吸道感染、腹腔感染、婦科感染和皮膚軟組織感染。對(duì)懷疑有G+菌或厭氧菌感染的病例，可與氨基苷類合用?？捎糜趯?duì)青霉素過(guò)敏的G-需氧菌感染。β-內(nèi)酰胺酶抑制藥克拉維酸Clavulanicacid，CVA舒巴坦Sulbactam，SBT他唑巴坦Tazobactam，TAZβ-內(nèi)酰胺酶抑制藥的共同特點(diǎn)本身沒(méi)有或只有較弱的抗菌活性。對(duì)不產(chǎn)酶的細(xì)菌無(wú)增強(qiáng)療效的作用。與之配伍的抗生素兩藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)應(yīng)相似。產(chǎn)酶情況的變化影響療效。β-內(nèi)酰胺抗生素復(fù)方制劑＋廣譜青霉素：氨芐西林＋舒巴坦＋抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：哌拉西林＋他巴唑坦＋第三代頭孢菌素：頭孢哌酮＋舒巴坦＋碳青霉烯類：亞胺培南＋西司他丁氨基酸衍生物＋碳青霉烯類：帕尼培南＋倍他米隆耐酶青霉素＋廣譜青霉素：氨芐西林＋氯唑西林思考題1.青霉素抗菌作用機(jī)制是什么？2.試述青霉素過(guò)敏反應(yīng)的防治原則與措施。3.試述頭孢菌素的分代、各代的特點(diǎn)及代表藥物。Chapter40Macrolides,Lincomycins&Polypeptide

Antibiotics大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

Macrolides

療效肯定，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用作G+菌、G-球菌和厭氧菌等感染的首選藥，及對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏患者的替代品。第一代：天然產(chǎn)品包括紅霉素及所有16元環(huán)藥物

難溶于水，胃內(nèi)溶解慢，對(duì)胃酸不穩(wěn)定，生物利用度低，胃腸道反應(yīng)多。第二代：半合成產(chǎn)品

克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等

提高對(duì)酸穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期，生物利用度提高；抗菌活性、組織移行性增強(qiáng)，毒性低，不良反應(yīng)少。第三代：新14元大環(huán)內(nèi)酯類（酮內(nèi)酯抗生素）

泰利霉素等抗菌譜廣，耐藥性改善，抗菌活性增強(qiáng)。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜

抗菌譜較窄，一代主要對(duì)大多數(shù)G+菌、厭氧菌和部分G-菌（包括奈瑟菌、嗜血桿菌、白喉?xiàng)U菌）有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、彎曲菌、衣原體、支原體、弓形蟲(chóng)、非典型分枝桿菌有良好作用，對(duì)產(chǎn)酶葡萄球菌和MRSA有一定活性。二代增加和提高了對(duì)G-菌的抗菌活性。作用機(jī)制作用于細(xì)菌核蛋白體50s亞基,阻斷mRNA位移，從而抑制菌體蛋白合成。是一種快速抑菌藥。

自1952年紅霉素問(wèn)世以來(lái)，已有100多種，其中進(jìn)入臨床的有20～30種，根據(jù)其來(lái)源和藥動(dòng)學(xué)規(guī)律可分為三代。耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶靶位結(jié)構(gòu)改變核蛋白體藥物結(jié)合部位甲基化攝入減少、外排增多膜成分改變，藥物進(jìn)入菌體減少；金葡菌通過(guò)PNE24質(zhì)粒產(chǎn)生能量依賴的主動(dòng)外排系統(tǒng)，使14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。紅霉素的特點(diǎn)抗菌作用與青霉素G相似低濃度抑菌，高濃度殺菌金葡菌對(duì)之極易產(chǎn)生耐藥性機(jī)理是抑制蛋白質(zhì)合成主要用于青霉素耐藥的金葡菌感染及青霉素過(guò)敏者主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、肝臟損害泰利霉素

是半合成大環(huán)內(nèi)酯－林可酰胺－鏈陽(yáng)霉素B（MLSB）家族中的第一個(gè)抗菌藥物，屬酮內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他同類抗生素的交叉耐藥性。臨床應(yīng)用1.抗感染治療

是下列感染的首選藥：軍團(tuán)菌肺炎、支原體肺炎、白喉帶菌者、沙眼衣原體所致的新生兒結(jié)膜炎、嬰兒肺炎、彎曲桿菌所致的敗血癥或腸炎。2.非抗感染治療

臨床上用于治療惡性腫瘤、滲出性胸膜炎、支氣管擴(kuò)張、哮喘、胃腸動(dòng)力障礙等非感染性疾病。MA的應(yīng)用范圍大為拓展。臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用抗惡性腫瘤

紅霉素在體內(nèi)可與阿糖胞苷、放線菌素D、高三尖杉酯堿、柔紅霉素等競(jìng)爭(zhēng)與P糖蛋白結(jié)合，抑制上述藥物在腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)排出，使之高濃度聚集于惡變部位，增強(qiáng)抗癌作用，并逆轉(zhuǎn)某些惡性腫瘤的耐藥性?；?紅霉素0.1g/divdrip（化療前2h及化療后1~2d各1次）治療晚期乳癌，有效率從單純化療的28.6%升至67.9%。1998年，Durie試用克拉霉素治療30例多發(fā)性骨髓瘤，500mg，bid，服用1w后，休息1w，有15例臨床癥狀改善，其中7例完全有效，病情緩解最長(zhǎng)者達(dá)56w。治療癌性疼痛

紅霉素250mg加入95％乙醇10ml中，于左右兩側(cè)腹腔神經(jīng)從各注射5～10ml，將癌痛傳導(dǎo)神經(jīng)從破壞，但不影響其他組織，患者生活質(zhì)量提高。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用化學(xué)粘連

紅霉素局部給藥燒灼漿膜，引起組織充血水腫、滲出等無(wú)菌性炎癥，進(jìn)而阻礙各種病理性積液的產(chǎn)生，還可促進(jìn)纖維粘連，導(dǎo)致囊腔閉塞。作為粘連劑或硬化劑兼具抗炎特性，不易引起用藥部位感染，因而被廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移引起的頑固性惡性胸腔積液、難治性乳糜胸、坐骨結(jié)節(jié)囊腫、腱鞘囊腫及甲狀腺、肝、腎等臟器囊腫的治療，還可作為硬化劑聯(lián)合高濃度乙醇在內(nèi)窺鏡下下注射，治療肝硬化門脈高壓者食管胃底靜脈曲張破裂出血。用法將乳酸紅霉素粉溶解并靜置6~8h，加入50％葡萄糖80ml、利多卡因200mg，于抽凈胸水后注入胸膜腔，qd，連用2～3次，改為5～7日一次。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用免疫抑制1970年Munoz最早發(fā)現(xiàn)紅霉素對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。1984年成功地從鏈霉菌發(fā)酵液中提取出專一性MA免疫抑制劑—他克莫司，此后又開(kāi)發(fā)出一系列同類藥物。本類藥不但能有效防止器官排異反應(yīng)，還可逆轉(zhuǎn)對(duì)環(huán)孢素耐藥的排斥反應(yīng)，已廣泛應(yīng)用于心、肝、腎、肺的移植中。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用促胃腸動(dòng)力

紅霉素對(duì)胃腸平滑肌在離體、空腹、飽餐三種狀態(tài)下均有明顯的促動(dòng)力作用，且與劑量呈正相關(guān)。

Catnach1997年對(duì)闌尾炎術(shù)后患者給予紅霉素1mg/(kg?d)勻速靜滴，可使腸蠕動(dòng)提前10～20h恢復(fù)，肛門排氣提前20h，腸粘連等并發(fā)癥大為減少。Miller應(yīng)用紅霉素3.5mg/(kg?d)緩慢靜滴治療慢性動(dòng)力性腸梗阻，可誘發(fā)患者腸動(dòng)力反應(yīng)，使部分患者免于手術(shù)。

Sharma等人用紅霉素1.0g/d，分4次口服，6～8d為一療程，便秘者結(jié)腸運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間由平均86.2h縮短為44.8h，大便次數(shù)轉(zhuǎn)為正常。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用

?

抗纖維化

PMN是機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞。肺泡炎是肺間質(zhì)纖維化的早期病變基礎(chǔ)，此期PMN遷徙、過(guò)度激活及在肺泡內(nèi)聚集是肺泡炎的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。

紅霉素可被PMN攝入濃集，抑制PMN對(duì)趨化因子的反應(yīng)，減少PMN在肺泡上皮細(xì)胞的粘附、聚集和反應(yīng)性自由基釋放，促PMN凋亡，減輕肺損傷。1998年,Catnach發(fā)現(xiàn)腹腔組織損傷后，大量纖維素滲出，3h即可形成粘連組織。應(yīng)用紅霉素抗纖維化和促胃腸蠕動(dòng)作用，可迅速恢復(fù)腸袢蠕動(dòng)，防止纖維粘連的發(fā)生。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響

紅霉素抑制淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用強(qiáng)度與氫化可的松相當(dāng)，同時(shí)抑制自身抗體形成。減少茶堿分解，增強(qiáng)其平喘作用。殺菌抗感染。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用抑制粘液分泌細(xì)胞保護(hù)作用

地紅霉素能減輕脂多糖引起的粘膜破壞，他克莫司具有肝臟保護(hù)作用，且可降血脂、血壓，對(duì)實(shí)質(zhì)細(xì)胞也有保護(hù)作用。細(xì)胞穿透作用

羅紅霉素能使支原體表面產(chǎn)生細(xì)小微孔，破壞菌體完整性。大環(huán)內(nèi)酯類的不良反應(yīng)肝毒性表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高，一般停藥可恢復(fù)。耳鳴和聽(tīng)覺(jué)障礙靜脈給藥可發(fā)生，停藥或減量可恢復(fù)。過(guò)敏反應(yīng)藥物熱、藥疹、蕁麻疹局部刺激不宜肌注；可致靜脈炎，故濃度宜低，速度宜緩?？梢种撇鑹A代謝二藥合用應(yīng)監(jiān)測(cè)茶堿濃度。共同特點(diǎn)抗菌譜窄（比青霉素略廣）各藥間有不完全交叉耐藥堿性環(huán)境下抗菌活性較強(qiáng)，治療尿路感染常需堿化尿液口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率血藥濃度低，組織濃度高，痰、皮下組織、膽汁中濃度高于血藥濃度不易透過(guò)血腦屏障主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)毒性低微新大環(huán)內(nèi)酯類的不同特點(diǎn)抗菌活性增強(qiáng)、血藥濃度增高、t1/2長(zhǎng)給藥次數(shù)和劑量減少不良反應(yīng)輕林可霉素類

Lincomycins林可霉素Lincomycin克林霉素Clindamycin林可霉素（潔霉素）可林霉素（氯林可霉素）抗菌譜，作用原理同紅霉素。主要用于耐藥的金葡菌感染和對(duì)青霉素過(guò)敏的病人主要不良反應(yīng)：胃腸道刺激癥狀多肽類抗生素

Polypeptide

Antibiotics萬(wàn)古霉素類萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧多粘菌素類多粘菌素B、多粘菌素E、多粘菌素M桿菌肽類桿菌肽

萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素：抗菌譜和原理與青霉素相似，但與青霉素之間無(wú)交叉耐藥性。主要用于耐青霉素金葡菌嚴(yán)重感染及青霉素大劑量可致耳聾，聽(tīng)力↓。多粘菌素：

p.o.不吸收，主要i.m.對(duì)G-桿菌強(qiáng)大。尤其是銅綠假單胞菌影響膜通透性毒性大。主要損害腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)主要用于眼、耳、皮膚粘膜感染及燒傷后銅綠假單胞菌感染（局部應(yīng)用）。p.o.可用于腸道術(shù)前消毒。桿菌肽：

對(duì)于G＋菌及少數(shù)G－菌有殺滅作用。原理是抑制胞壁合成及改變膜通透性。全身應(yīng)用有腎毒性，主要局部用藥治療皮膚及傷口感染。Chapter41AminoglycosideAntibiotics氨基苷類抗生素的共同特點(diǎn)高度極性化合物藥動(dòng)學(xué)抗菌譜廣耐藥菌株明顯增多抗菌作用機(jī)制抗菌活性在堿性環(huán)境中較強(qiáng)劑量依賴型抗菌藥與β-內(nèi)酰胺類合用常有協(xié)同作用抗生素后效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率低耳毒性、腎毒性抗菌作用和機(jī)制起始階段

aa-tRNA生成，與mRNA、核糖體30s、50s亞基形成70s起始復(fù)合物。延長(zhǎng)階段

50s亞基有A位和P位，分別接收aa和形成肽鏈。終止階段

當(dāng)mRNA上出現(xiàn)終止密碼時(shí)，肽鏈脫落，tRNA、mRNA分離，核糖體解體。細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：氨基苷類對(duì)蛋白合成的影響:與細(xì)菌30s亞基結(jié)合，抑制30s始動(dòng)復(fù)合物形成阻止aa-tRNA在A位的正確定位→干擾功能性核糖體組裝→抑制70s始動(dòng)復(fù)合物形成誘導(dǎo)tRNA與mRNA密碼三聯(lián)體錯(cuò)誤匹配→異常、無(wú)功能蛋白合成阻礙終止密碼子與A位結(jié)合，抑制已合成肽鏈釋放，阻止70s完整核糖體解離阻礙多核糖體解聚和組裝過(guò)程→核糖體耗竭殺菌特點(diǎn)：殺菌效果與濃度正相關(guān)僅對(duì)需氧菌有效PAE長(zhǎng)，且持續(xù)時(shí)間與濃度正相關(guān)有初次接觸效應(yīng)（firstexposureeffect，F(xiàn)EE）在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)耐藥機(jī)制產(chǎn)生鈍化酶，滅活藥物乙?；浮⑾佘栈?、磷酸化酶膜通透性改變外膜膜孔蛋白結(jié)構(gòu)改變，對(duì)氨基苷類通透性下降。靶位修飾細(xì)菌核糖體30s亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中1aa被替代，對(duì)鏈霉素親和力下降。臨床應(yīng)用敏感需氧G-桿菌所致全身感染局部感染消化道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備、肝昏迷

卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星對(duì)以上感染的療效并無(wú)顯著差異，但對(duì)敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，單獨(dú)用藥可能失敗，需聯(lián)合應(yīng)用其他抗G-桿菌藥物。制成外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。利用該類藥物口服不易吸收的特點(diǎn)。不良反應(yīng)耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉麻痹過(guò)敏反應(yīng)前庭神經(jīng)功能損害：頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)耳蝸神經(jīng)功能損害：耳鳴、聽(tīng)力減退、永久性耳聾氨基苷類是誘發(fā)藥源性腎衰的最常見(jiàn)因素，主要損害腎臟近曲小管上皮細(xì)胞，一般不影響腎小球。損害程度與給藥劑量和療程長(zhǎng)短成正比。機(jī)制：與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)抑制Ach釋放，并降低運(yùn)動(dòng)終板對(duì)Ach的敏感性。與Ca2+絡(luò)合，使[Ca2+]降低，促進(jìn)神經(jīng)肌肉接頭阻斷作用。臨床表現(xiàn)：

心肌抑制、Bp下降、呼吸驟停皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻等常見(jiàn)。

接觸性皮炎為局部應(yīng)用新霉素最常見(jiàn)的反應(yīng)。

鏈霉素過(guò)敏性休克發(fā)生率僅次于青霉素。其他不良反應(yīng)：影響胃腸道吸收損傷小腸絨毛細(xì)胞、