解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座培訓(xùn)課件

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(NSAID)

概念：

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。

---又稱為非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)。2解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座

19世紀(jì)20年代，一位瑞士化學(xué)家從合葉子屬植物內(nèi)提取到了有效的止痛藥--水楊酸，但是對胃黏膜的刺激性很大。第一節(jié)概述3解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座

1895年，化學(xué)家霍夫曼研制出一種經(jīng)過轉(zhuǎn)換的水楊酸類似物，海因里希·德雷澤對藥物進行研究，發(fā)現(xiàn)其不僅能夠止痛，而且還具有減輕發(fā)熱和炎癥反應(yīng)的作用。

第一節(jié)概述4解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座第一節(jié)概述此種物質(zhì)即為乙酰水楊酸，并命名為阿司匹林，是20世紀(jì)十大發(fā)明之一，次年拜耳制藥公司為其申請了專利。此后阿司匹林成為拜耳制藥公司最暢銷的產(chǎn)品。為代表藥，又稱為阿司匹林類藥物5解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座第一節(jié)概述分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥致熱致炎致痛6解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座細胞磷脂膜代謝和炎癥

過度的炎癥傷害機體自身組織，嚴(yán)重時會導(dǎo)致多器官衰竭。細胞膜磷脂代謝產(chǎn)物參與細胞的炎癥反應(yīng)，抗炎藥物通過抑制磷脂膜代謝的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎作用。7解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座8解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座COX-1（結(jié)構(gòu)型）COX-2（誘導(dǎo)型）生成固有的，存在于正常組織中誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在于受損傷功能穩(wěn)定細胞膜，保護胃腸、調(diào)節(jié)血小板聚集、外周血管阻力、腎血流分布等。具有強烈的致炎、致痛作用。物理、化學(xué)、生物、細胞因子（IL-1、IL-6、IL-8）；TNF；ICAM-1誘導(dǎo)表達被抑制后不良反應(yīng)治療作用環(huán)氧酶(COX)作用類型的比較9解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類很多證據(jù)表明COX-1不僅是結(jié)構(gòu)酶，也是誘導(dǎo)酶，在發(fā)揮生理作用同時也發(fā)揮病理作用；而COX-2不僅是誘導(dǎo)劑，也是結(jié)構(gòu)酶，具有一定的生理作用。水楊酸類苯胺類吡唑酮類其它有機酸類非選擇性COX抑制藥塞來昔布羅非昔布選擇性COX-2抑制藥吲哚類異丁芬酸類芳基乙酸類芳基丙酸類烯醇酸類烷酮類10解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座一、NSAIDs的藥理作用與機制1.解熱作用第一節(jié)概述僅影響散熱過程11解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座第一節(jié)概述一、NSAIDs的藥理作用與機制解熱機制：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞COX(PGs合成酶)活性,減少PG的合成與釋放,

增強散熱過程,降低體溫。對已經(jīng)出現(xiàn)的PG無作用?？赡苓€有其它的降溫機制如終板血管器理論。12解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座第一節(jié)概述一、NSAIDs的藥理作用與機制2.鎮(zhèn)痛作用（1）鎮(zhèn)痛強度：中等鎮(zhèn)痛，作用部位主要在外周。強度弱于哌替啶,對炎癥和組織損傷引起的疼痛尤為有效。對創(chuàng)傷劇痛、尖銳性疼痛和內(nèi)臟絞痛無效。為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，無依賴性、耐受性和呼吸抑制。對慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛、產(chǎn)后痛及癌癥骨轉(zhuǎn)移痛等作用良好。13解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座第一節(jié)概述一、NSAIDs的藥理作用與機制（2）疼痛和鎮(zhèn)痛機制:

14解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座第一節(jié)概述一、NSAIDs的藥理作用與機制3.抗炎和抗風(fēng)濕作用（1）除苯胺類(對乙酰氨基酚)外，其他藥均可有效控制風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。（2）NSAIDs可抑制體內(nèi)環(huán)氧酶(COX)的活性，使ＰG生成減少，炎癥反應(yīng)減弱；但不能根治也不能防止疾病的發(fā)展。

15解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座IL-1、6、8TNFICAM-1各種損傷性生物因子激活PLA2水解細胞膜磷脂生成花生四烯酸COX-2PGs炎癥緩激肽血循環(huán)VCAM-1白細胞整合素--血管擴張、通透性增加；充血,組織水腫、疼痛；增強緩激肽的致炎作用；直接刺激外周痛覺感受器。16解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座包括乙酰水楊酸(阿司匹林)和水楊酸鈉，為非選擇性COX抑制劑。阿司匹林(aspirin)第二節(jié)水楊酸類

（一）體內(nèi)過程1.吸收：口服大部分在小腸上段吸收,可被酯酶水解為水楊酸,血藥濃度低。半衰期15min。血漿蛋白結(jié)合率80%-90%，易發(fā)生藥物的相互作用。17解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)2.分布：以水楊酸鹽的形式迅速分布到全身，包括關(guān)節(jié)腔、腦脊液和胎盤。解熱鎮(zhèn)痛有效血藥濃度：20-100μg/ml;抗風(fēng)濕有效血藥濃度150-300μg/ml。3.代謝：肝臟代謝（能力有限），尿排泄。口服劑量<1g，一級動力學(xué)消除,T1/2約2-3h.口服劑量>1g，零級動力學(xué)消除;T1/2約15-30h.堿性尿可排85%，酸性尿僅排5%18解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)

(二)藥理作用及臨床應(yīng)用1.解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎抗風(fēng)濕（1）解熱、鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,組成復(fù)方（復(fù)方阿司匹林，APC）,可用于治療感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等慢性鈍痛。（2）大劑量能迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀（24-48h),可做為急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷依據(jù)。抗風(fēng)濕最好用至最大耐受量，一般成人3-5g/日，分4次于飯后服用。

首選19解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座一般情況下避免大量使用解熱、鎮(zhèn)痛藥,以免病人大汗淋漓,虛脫,抵抗力下降。

20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座21解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座22解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)

2.抑制血小板聚集:

(1)小劑量（40-80mg)→抑制炎癥部位血小板中TXA2的生成→抑制血小板的凝集→抗血栓。(2)大劑量（＞600mg/日）→

直接抑制血管壁中的COX→減少前列環(huán)素(PGI2)的合成→PGI2是TXA2的生理拮抗劑。

PGI2減少,則TXA2相對占優(yōu)勢→引起血栓形成。23解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)(3)主要用于預(yù)防缺血性心臟病、腦缺血病、房顫、人工心臟瓣膜、動靜脈漏或其它手術(shù)后的血栓形成。3.治療川崎?。ㄕ衬てつw淋巴綜合征）4.其它：長期規(guī)律服用降低結(jié)腸癌風(fēng)險，可緩解阿爾茨海默病，放射性腹瀉及驅(qū)除膽道蛔蟲病。24解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥（muco-cuta-meouslymphnodesyndrome，MCLS）是一種以全身血管炎變?yōu)橹饕±淼募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病。1967年日本川崎富作醫(yī)生首次報道。由于本病可發(fā)生嚴(yán)重心血管病變，引起人們重視。25解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座膜磷脂花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管TXA2收縮血管血小板聚集促凝PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(一)小劑量aspirin抗血栓形成(一)大劑量aspirin血栓形成PGI2呈動態(tài)平衡TXA226解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座

(三)不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)：最常見。除一般反應(yīng)外，可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血，故潰瘍病患者應(yīng)禁用。

機制：對胃粘膜的直接刺激作用；興奮延腦CTZ抑制COX-1→抑制PGs對粘膜的保護作用預(yù)防：大劑量應(yīng)飯后服用；也可合用PGE1的衍生物米索前列醇。阿司匹林(aspirin)27解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座(三)不良反應(yīng)2.凝血障礙阿司匹林可加重出血傾向，嚴(yán)重肝損害,凝血酶原過低,維生素K缺乏及血友病人應(yīng)避免使用。術(shù)前一周及臨產(chǎn)婦也不宜應(yīng)用。維生素K可預(yù)防阿司匹林(aspirin)28解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)3.水楊酸反應(yīng)(1)劑量≥5g時可引起(2)患者表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力下降等癥狀。嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調(diào)，昏迷，甚至精神錯亂。

處理:停藥,并靜滴碳酸氫鈉,以促進藥物排泄。

29解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座4.過敏反應(yīng)

(1)偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。以蕁麻疹和哮喘最常見。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹者禁用。

阿司匹林(aspirin)皮疹蕁麻疹剝脫性皮炎30解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座(2)阿司匹林哮喘:

某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后誘發(fā)的哮喘。哮喘機制：PG合成受阻，花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,導(dǎo)致支氣管強烈痙攣引起。腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效,可用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素治療。

嗎啡、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素適用于哪種哮喘？為什么？31解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座膜磷脂花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛擴張血管擴張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環(huán)氧酶

PGI2合成酶（血管內(nèi)皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,收縮支氣管,誘發(fā)阿司匹林哮喘.(一).aspirin

32解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)6.對腎臟的影響

對正常腎功能無影響，但對于老年人和肝腎功能損傷者可引起水腫、多尿等腎小管受損癥狀。偶見間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和腎衰。機制：抑制了對腎臟血流量方面有重要作用因子的生成如：PGE2和PGI2,取消了前列腺素的代償機制。可能有隱匿性腎損害或腎小球灌注不足。34解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)(四)藥物相互作用1.可通過競爭與白蛋白結(jié)合提高游離血藥濃度，引發(fā)相互作用。2.阿司匹林與香豆素類藥物，磺酰脲類降糖藥和腎上腺皮質(zhì)激素合用，可提高后者游離血藥濃度。3.與呋塞米、青霉素、甲氨喋呤等弱堿性藥物合用，可競爭腎小管主動分泌的載體，增加各自的游離血藥濃度。35解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座---對乙酰氨基酚（acetaminophen）

對乙酰氨基酚又名撲熱息痛、醋氨酚;一、體內(nèi)過程對乙酰氨基酚是非那西汀體內(nèi)的代謝物;二者具有相似的藥理作用，但毒性小。第三節(jié)苯胺類36解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座非那西汀對氨基苯乙醚對乙酰氨基酚毒性代謝物→與谷光甘肽結(jié)合結(jié)合物肝臟毒性、腎臟損害、高鐵血紅蛋白癥腎臟排泄去乙?；危?0%～90%去乙基）5%羥化乙酰苯醌亞胺長期用藥或過量中毒，體內(nèi)谷胱甘肽耗竭時，毒性中間體與細胞大分子結(jié)合，引起肝腎毒性。37解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座---對乙酰氨基酚一、體內(nèi)過程大劑量對乙酰氨基酚→羥化毒性代謝物與肝細胞上的大分子蛋白結(jié)合↑→肝臟損害。乙醇可降低體內(nèi)的谷光甘肽水平：羥化毒性代謝物與谷光甘肽的結(jié)合↓→腎臟排泄↓；促使羥化毒性代謝物與肝細胞上的大分子蛋白結(jié)合↑→加重肝臟損害；二、苯胺類

38解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座

——對乙酰氨基酚

二、作用特點1.解熱鎮(zhèn)痛作用緩和而持久，強度似aspirin2.抗炎抗風(fēng)濕作用弱，無抗炎應(yīng)用價值3.抑制中樞PG合成酶，外周作用弱4.用于對aspirin過敏或不能耐受者，組成復(fù)方應(yīng)用5.臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等。是小兒退熱的首選藥。二、苯胺類39解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座

——對乙酰氨基酚三、不良反應(yīng)(1)治療量:不良反應(yīng)少而輕，常見消化道反應(yīng)，較少引起胃潰瘍、出血及穿孔。偶見過敏、高鐵血紅蛋白血癥、粒細胞缺乏癥、貧血、藥熱和黏膜損害等。(2)過量（10-15g/次):可致肝損害；腎絞痛、腎衰等。

二、苯胺類急性中毒：洗胃、催吐，應(yīng)用乙酰半胱氨酸或硫乙胺補充谷胱甘肽的儲存。40解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座非選擇性COX抑制劑其它類藥物簡介吲哚美辛（吲哚類）：又稱消炎痛，是最強的COX抑制藥之一，具有顯著地抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用?？寡鬃饔帽劝⑺酒チ謴?0-40倍?？捎糜趷盒阅[瘤引起的發(fā)熱及其它難以控制的發(fā)熱或其它藥物療效不顯著地病例。有阿司匹林哮喘者禁用。布洛芬（芳基丙酸類）：有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)病，能消除晨僵及疼痛，改善握力和關(guān)節(jié)屈伸。41解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座

第四節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

---塞來昔布、羅非昔布和尼美舒利特點：

(1)對環(huán)氧酶(COX-2)具有選擇性抑制作用

→因而其抗炎作用強

(2)不抑制環(huán)加氧酶(COX-1)→副作用小

(3)適應(yīng)證：風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

(4)目前臨床用的不多，有質(zhì)疑。消化道反應(yīng)發(fā)生率低，但心血管疾病發(fā)生的危險性增高。42解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座

解熱和降溫的區(qū)別：藥物：阿司匹林

氯丙嗪對正常體溫：---

+物理降溫：不必需必需降至正常以下：不

可機制：抑制PG生成抑制體溫調(diào)節(jié)中樞

途徑：增加出汗體溫調(diào)節(jié)失靈用途：退燒低溫、人工冬眠43解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥專題知識講座嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較（一）藥物：嗎啡

阿司匹林主要作用部位：CNS外周機制：激活阿片受體抑制PG合成銳痛：有效無效鈍痛：更佳有效效能：強弱44解熱鎮(zhèn)痛