抗生素-β內(nèi)酰胺類抗生素（藥物化學(xué)課件）

非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑一、分類二、非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氧青霉素類青霉烷砜類非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶抑制劑一、分類

氨曲南結(jié)構(gòu)簡單，易全合成；對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性，對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小；耐受性好，副作用發(fā)生機會少。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類二、非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素

氨曲南未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)。為真正尋找無過敏反應(yīng)、高效、廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素的一個新方向。氨曲南的優(yōu)勢1、氧青霉素類

第一個用于臨床的β--內(nèi)酰胺酶抑制劑。單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸

奧格門汀是克拉維酸和阿莫西林組成的復(fù)方制劑，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。

拓展----奧格門汀2、青霉烷砜類舒巴坦

為廣譜、不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與克拉維酸相比：穩(wěn)定性高，T1/2長，抑酶活性稍差，口服吸收差，一般靜注給藥。若與青霉素類或頭孢菌素類聯(lián)合使用，可明顯增效。

青霉素類抗生素一、概述二、青霉素G三、青霉素鈉四、半合成青霉素五、其它青霉素類藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)四原子環(huán)組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)抗生素

一、概述β-內(nèi)酰胺環(huán)的特性發(fā)揮抗菌活性的必需基團——與細(xì)菌作用開環(huán)，發(fā)生?；饔靡种萍?xì)菌的生長

分子張力比較大穩(wěn)定性差——化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活

β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特征2位羧基β內(nèi)酰胺環(huán)α位酰氨基并合雜環(huán)內(nèi)

酰胺

類抗生素1.經(jīng)典型青霉素類頭孢菌素類2.非經(jīng)典型碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺3.酶抑制劑ββ-內(nèi)酰胺類抗生素的基本母核基本結(jié)構(gòu)

青霉素類頭孢菌素類

碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類123456712345678氫化噻嗪環(huán)******12345676-氨基青霉烷酸6-APA7-氨基頭孢烷酸

7-ACA6R,7R

以微生物發(fā)酵而產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺類抗生素為母體通過化學(xué)合成方法進行結(jié)構(gòu)修飾得到的更為優(yōu)良的β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物提高抗菌作用擴大抗菌譜增加穩(wěn)定性減少耐藥性降低毒副作用改善生物利用度改變給藥途徑藥物結(jié)構(gòu)改造的目的

天然青霉素是霉菌屬的青霉菌經(jīng)發(fā)酵而得，共有7種成分，以青霉素G的臨床應(yīng)用價值最高。

二、青霉素G結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸藥物發(fā)現(xiàn)由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得第一個用于臨床的抗生素

1929年，英國醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素，他在查看實驗室工作臺上已接種葡萄球菌的平皿時，發(fā)現(xiàn)一只平皿被霉菌所污染，污染物鄰近細(xì)菌明顯遭到溶菌。他把這種霉菌放在培養(yǎng)液中培養(yǎng)，結(jié)果培養(yǎng)液有明顯的抑制革蘭氏陽性菌的作用。

工業(yè)生產(chǎn)用微生物發(fā)酵的方法制備天然的青霉素有多種成分青霉素G：含量最高，抗菌作用最強，供藥用為其鉀鹽和鈉鹽。青霉素V：抗菌活性較低，但較青霉素G更穩(wěn)定，不易被胃酸破壞青霉素K青霉素N青霉素X青霉素F雙氫青霉素F不耐酸不耐酶抗菌譜窄過敏反應(yīng)

耐藥性青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N

臨床上主要作用于革蘭氏陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。如敗血癥、肺炎、扁桃體炎、中耳炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、流行性腦膜炎、創(chuàng)傷感染等。用藥前做皮膚試驗！三、青霉素鈉A.干燥時對熱穩(wěn)定，水溶液室溫下易失效。B.遇酸、堿、氧化劑、醇、青霉素酶迅速失效。C.

本品的水溶液加稀鹽酸則析出游離青霉素的白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或過量的鹽酸中溶解。D.

堿性條件與羥胺反應(yīng)，β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂生成羥肟酸，后者在酸性溶液中與三價鐵離子生成酒紅色配合物。E.

顯鈉鹽火焰反應(yīng)不穩(wěn)定性

在堿性條件下，堿性基團向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛。

1、堿性、OR、β-內(nèi)酰胺酶不耐酶

在弱酸(pH=4)的室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸可進一步分解生成青霉胺和青霉醛。2、弱酸（pH=4）不耐酸3、強酸（pH=2）

在強酸條件下或氯化高汞的作用下，側(cè)鏈羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑，進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生裂解，生成青霉酸，青霉酸與水生成青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻唑酸，在分解為D-青霉胺和青霉醛。不耐酸劑型青霉素的缺點對酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服

抗菌譜比較狹窄對G+效果比對G-的效果好耐藥性較強有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)（開環(huán)自身聚合成高分子聚合物）

胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解

失去活性交叉過敏β-內(nèi)酰胺抗生素在臨床使用中常發(fā)生交叉過敏反應(yīng)

－過敏原的抗原決定簇青霉噻唑基

－不同側(cè)鏈的青霉素類藥物都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基在α位引入吸電子基團

阻礙了青霉素在酸性條件下的電子轉(zhuǎn)移重排，增加了對酸的穩(wěn)定性。

在側(cè)鏈酰胺上連有較大空間位阻的取代基使酶作用的適應(yīng)性降低從而增加了β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。在側(cè)鏈α位引入極性親水性基團如：氨基、羧基、磺酸基等擴大了抗菌譜。耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素四、半合成青霉素半合成青霉素的原料和母體半合成青霉素的合成方法酰氯法酸酐法羧酸法固相酶法半合成青霉素的合成路線酸酐法酰氯法羧酸法1.酰氯法三乙胺阿莫西林

6-APA

2.酸酐法三乙胺6-APA

3.DCC法4.固（定）相酶法DCC6-APA

酶耐酸青霉素青霉素V

第一個耐酸青霉素,可口服本品口服后不被破壞，吸收率為60％，其吸收不受胃中食物的影響臨床用途完全等同于青霉素G

耐酸青霉素設(shè)計原理（同系物原理）天然青霉素V的6位酰胺側(cè)鏈上連有吸電子基，可阻礙電子轉(zhuǎn)移，避免分子內(nèi)重排，增加了對酸的穩(wěn)定性。為尋找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等電負(fù)性原子，從而合成了一系列耐酸的青霉素。

R

=

-CHOC6H5CH3

R

=

-CHOC6H5C2H5NSHHOCOOHNHOR非奈西林丙匹西林口服吸收良好，血藥濃度高，持續(xù)時間長耐酶青霉素苯唑西林鈉

第一個耐酶青霉素本品不為金葡菌所產(chǎn)生的青霉素酶所破壞對產(chǎn)酶金葡菌菌株有效但對不產(chǎn)酶菌株的抗菌作用不如青霉素G

耐酶青霉素的設(shè)計原理

通過改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團，可以阻止青霉素和β-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時可以限制側(cè)鏈和酰胺C=O之間的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性，從而保護了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。

氯唑西林苯唑西林鈉奈夫西林甲氧西林臨床用途

主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染內(nèi)臟感染皮膚感染軟組織感染廣譜青霉素氨芐西林

第一個廣譜青霉素，對G(-)有效對革蘭陽性菌的作用與青霉素G近似對耐青霉素G的金黃色葡萄球菌無效

.

3H2ONSHHOCOOHNHOHNH2廣譜青霉素的設(shè)計原理青霉素N

對G+菌的作用低于青霉素G，但對G-菌卻顯示較強的抑制作用。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā)，合成一系列含有-NH2，-COOH，-SO3H的側(cè)鏈的半合成青霉素。

阿莫西林美洛西林哌拉西林抗菌譜和臨床用途

抗菌譜較廣淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、傷寒副傷寒桿菌、痢疾桿菌、奇異變形桿菌、布氏桿菌等。

主要用于敏感菌所致的感染泌尿系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、腸道感染、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等。構(gòu)效關(guān)系羧基是活性必需基團，簡單酯化可失活，但有時可做成前藥變?yōu)榱虼峄蝓０坊钚员Ａ?，還原成醇活性消失結(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各種各樣的作用四元環(huán)和五元環(huán)的駢合是活性所必需的甲基或甲氧基取代，活性降低三個手性中心，是活性必需的兩個甲基不是活性必需的基團NSCH3CH3HOHOHHNHORO課堂互動

耐酸、耐酶及廣譜青霉素類藥物在結(jié)構(gòu)和用途上各具有什么特點？典型藥物---苯唑西林鈉【結(jié)構(gòu)特點】根據(jù)電子等排原理以異噁唑環(huán)取代側(cè)鏈苯環(huán)，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。·H2O五、其它青霉素類藥物性質(zhì)1.溶于水，極微溶于丙酮或丁醇，幾乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。2.弱酸性條件下，水浴加熱重排成苯唑青霉烯酸治療耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染?？煽诜?、也可注射用藥。阿莫西林化學(xué)性質(zhì)本品在水中微溶，在乙醇中幾乎不溶。具有酸堿兩性（酸性功能基：羧基、酚羥基；堿性功能基：氨基）pH=6穩(wěn)定糖類、多元醇可加速其分解革蘭氏陽性球菌作用強、易產(chǎn)生耐藥性，主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等感染不宜采用葡萄糖溶液作為稀釋劑對酸穩(wěn)定，口服吸收好。

阿莫西林及其它含有氨基側(cè)鏈的半合成β-內(nèi)酰胺抗生素，由于側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合反應(yīng)。注意

為了改善口服吸收，提高生物利用度，運用前藥設(shè)計方法，將其羧基酯化，得匹氨西林。

匹氨西林課堂討論注射用氟氧西林鈉生產(chǎn)廠家：桂林南藥股份有限公司適用范圍：敏感G+引起的各種感染（①皮膚及軟組織感染；②呼吸道感染；③其他），包含產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和鏈球菌。本品對青霉素酶穩(wěn)定性好，對產(chǎn)青霉素酶耐藥金葡菌有強大殺菌效果。從構(gòu)效關(guān)系上分析氟氧西林耐酶的原因，要想得到耐酶青霉素，應(yīng)該對藥物結(jié)構(gòu)作何種修飾。頭孢菌素類抗生素一、概述二、合成方法三、構(gòu)效關(guān)系三、典型藥物天然頭孢菌素（如：頭孢菌素C）基本母核：7-氨基頭孢烷酸7-ACAD-α-氨基己二酸

穩(wěn)定、耐酸耐酶、毒性小極少交叉過敏但抗菌活性低

青霉素是四元－五元環(huán)稠合系統(tǒng)，而頭孢菌素是四元－六元環(huán)稠合系統(tǒng)，β-內(nèi)酰胺環(huán)分子內(nèi)張力較小，因此比青霉素穩(wěn)定；雙鍵與氮原子孤電子對形成共軛使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定。一、概述對Ⅰ（7位側(cè)鏈α-位）的結(jié)構(gòu)改造：

引入基團

效果

舉例親水性基團-NH2-SO3H,-COOH結(jié)合3位的改造廣譜改進口服吸收頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢哌酮、頭孢磺啶親脂性雜環(huán)增強抗菌效力頭孢噻吩、頭孢匹唑林順式肟增加耐酶性，擴大抗菌譜頭孢他啶、頭孢克肟對Ⅱ的結(jié)構(gòu)改造：7位氫原子換成α-甲氧基，空間位阻作用會影響藥物和酶活性中心的結(jié)合,如頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑等。對Ⅲ的結(jié)構(gòu)改造：硫原子被生物電子等排體氧原子取代后可以得到氧頭孢烯類結(jié)構(gòu),如拉氧頭孢;用生物電子等排體-CH2取代時,可以得到碳頭孢烯類。對Ⅳ的結(jié)構(gòu)改造：用-CH3、-C1、硫代雜環(huán)等基團取代時，結(jié)合7位的結(jié)構(gòu)改造可以得到頭孢噻啶和頭孢唑林等；具有氨噻肟結(jié)構(gòu)的半合成頭孢菌素繼續(xù)進行結(jié)構(gòu)改造，如在3位引入季銨基團，則得到的藥物耐酶且擴大了抗菌譜,表現(xiàn)在對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌產(chǎn)生了抗菌效力。如頭孢匹羅。親脂性基團（苯基、環(huán)烯基、噻吩或含氮雜環(huán)類）擴大抗菌活性增強；若以氧原子或亞甲基取代，活性保留，得到另一類型的β-內(nèi)酰胺抗生素被甲基、氯原子或含氮雜環(huán)取代，活性增強或改變體內(nèi)藥代動力學(xué)抗菌活性基團，成酯，改善吸收，提高生物利用度四元環(huán)和六元環(huán)的駢合是活性所必需的芳核的α位引入親水性基團（-SO3H,-NH2,-OH,-COOH)擴大抗菌譜引入甲氧基，增加對酶的穩(wěn)定性，提高對厭氧菌的活性半合成頭孢菌素頭孢菌素對革蘭陽性菌對革蘭陰性菌對β-內(nèi)酰胺水解酶腎臟毒性常用藥物第一代++++++++頭孢氨芐頭孢拉定頭孢唑啉頭孢匹林第二代++++++++頭孢孟多頭孢克洛頭孢呋辛頭孢替坦第三代+++++++-頭孢哌酮頭孢他定頭孢曲松頭孢噻肟第四代++++++++++++-頭孢匹羅