碳青霉烯類(lèi)抗生素培訓(xùn)課件

碳青霉烯類(lèi)抗生素歷史1976年默克公司的科學(xué)家在卡特利鏈霉菌發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)天然的碳青霉烯類(lèi)抗生素-硫霉素（thienamycin）硫霉素化學(xué)極不穩(wěn)定，在溶液濃度較高及固態(tài)下極易分解失活1979年獲得純度90%硫霉素樣品并確定其分子結(jié)構(gòu)，成功判定其屬β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1980年，將硫霉素氨基用亞胺甲基取代后，第一個(gè)可用于臨床的硫霉素瞇衍生物—N-亞氨甲基硫霉素（亞胺培南）問(wèn)世，與硫霉素相比，N-亞氨甲基硫霉素化學(xué)穩(wěn)定性及抗菌活性有明顯提升1985年，亞胺培南正式上市，從此開(kāi)啟了碳青霉烯類(lèi)抗生素用于臨床的時(shí)代1碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯類(lèi)抗生素歷史亞胺培南雖然較硫霉素化學(xué)穩(wěn)定，但仍易被腎脫氫肽酶I（DPH-I）滅活，需要與DPH-I抑制劑西司他汀合用1993年，第二個(gè)碳青霉烯類(lèi)抗生素帕尼培南上市帕尼培南雖然對(duì)DPH-I穩(wěn)定性增加，但易在腎皮質(zhì)蓄積導(dǎo)致腎毒性，需與促排劑倍他米隆合用1994年，第一個(gè)對(duì)DPH-I穩(wěn)定，可單獨(dú)使用的碳青霉烯類(lèi)抗生素美羅培南上市研究發(fā)現(xiàn)，在碳青霉烯的1β位上導(dǎo)入甲基，可使其對(duì)DPH-I穩(wěn)定性提高，從此，新開(kāi)發(fā)的碳青霉烯均可單獨(dú)2碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯類(lèi)抗生素歷史ApprovedforclinicaluseMeropenem(FDAapproval1996)Ertapenem(FDAapproval2001,sinceapprovedformultipleindications)Doripenem(FDAApproval2007)Panipenem/betamipron(Japaneseapproval1993)Biapenem(Japaneseapproval2001)Tebipenem（Japaneseapproval2009)Unapproved/experimentalLenapenemTomopenem3碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Benapenum(百納培南)我國(guó)的1.1類(lèi)新藥前期研究提示Benapenem有強(qiáng)大的體內(nèi)外抗菌活性及良好的安全性半衰期長(zhǎng)，可一天一次給藥抗菌作用與Meropenem相當(dāng)，但劑量及給藥次數(shù)較Meropenem少化學(xué)穩(wěn)定性較ertapenem穩(wěn)定，常溫儲(chǔ)存即可目前處于I期臨床研究（2015年）。StateFoodandDrugAdministrationGrantsApprovalforClinicalStudiestoSihuanPharmaceutical'sInnovativeDrug--Benapenem4碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯分類(lèi)尚未有公認(rèn)，文獻(xiàn)上常見(jiàn)分類(lèi)有按1β位上是否導(dǎo)入甲基分為：1β位甲基化碳青霉烯：美羅培南、厄他培南等1β位無(wú)甲基碳青霉烯：亞胺培南、帕尼培南按抗非發(fā)酵菌活性大小分為：抗非發(fā)酵菌碳青霉烯(2組）：多尼培南、亞胺培南、美羅培南、比阿培南（有爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)將其劃歸1組，多數(shù)認(rèn)為有中等活性）抗非發(fā)酵菌較弱碳青霉烯（1組）：厄他培南、帕尼培南口服碳青霉烯：泰吡培南酯按對(duì)DPH-I穩(wěn)定性及C2位側(cè)鏈修飾結(jié)構(gòu)分為：第一代：亞胺培南、帕尼培南第二代：美羅培南、比阿培南新型：厄他培南、多尼培南5碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯分類(lèi)tomopenem,未上市6碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯類(lèi)(carbapenem)與青霉烯(penem)目前國(guó)內(nèi)臨床常用的法羅培南屬青霉烯類(lèi)，其與碳青霉烯類(lèi)區(qū)別在于C4（C1)位為硫，抗綠膿桿菌活性明顯降低法羅培南7碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯類(lèi)抗生素的構(gòu)效關(guān)系6位羥乙基側(cè)鏈的反式構(gòu)象使該類(lèi)化合物具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性，對(duì)頭孢菌素耐藥菌仍可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用C2位氨基與抗包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌活性有關(guān)，也與其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、腎毒性及化學(xué)穩(wěn)定性有關(guān)8碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯化學(xué)結(jié)構(gòu)差異美羅培南、厄他培南：1β位甲基化美羅培南：2位為吡咯烷醚，其中的仲胺為堿性基團(tuán)厄他培南：間位羧基苯胺取代美羅培南的二甲氨基，減少堿性亞胺培南、帕尼培南：1β位無(wú)甲基化2位側(cè)鏈都含瞇基，帕尼培南為環(huán)瞇基，末端均含有亞胺基團(tuán)。9碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023比阿培南美羅培南多尼培南厄他培南10碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯藥動(dòng)學(xué)參數(shù)11碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯抗菌譜抗菌譜包括Gram-positivebacteria及Gramnegatives和anaerobicspecies對(duì)MRSA、屎腸球菌及嗜麥芽窄食單胞菌無(wú)效厄他培南、帕尼培南無(wú)抗Pseudomonas及Acinetobacterbaumannii活性對(duì)糞腸球菌Ertapenem無(wú)效，其他品種不確定12碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯與PBP結(jié)合力imipenem與PBP1aand1b親和力比其他品種強(qiáng)2-4倍對(duì)PBP2，均有良好親和力，但以doripenem較佳meropenem與PBP3親和力最高，其次為doripenem，imipenem最差PBP5:imipenem最強(qiáng)PBP6:meropenem最強(qiáng)Imipenem較其他品種更易穿過(guò)細(xì)菌細(xì)胞壁，更快與PBP結(jié)合所有品種均不能與MRSA的PBP2a很好結(jié)合，與屎腸球菌PBP5結(jié)合性也較差13碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯抗革蘭氏陰性菌區(qū)別一般說(shuō)來(lái)，對(duì)于革蘭氏陰性菌，doripenem與meropenem的MICs較ertapenem及imipenem低4-8倍對(duì)奇異變形桿菌及沙雷氏菌，doripenem的抗菌活性不及meropenem及ertapenem但優(yōu)于imipenem對(duì)于A.baumannii，imipenem較meropenem稍強(qiáng)，但對(duì)于產(chǎn)OXA-58碳青霉烯酶的A.baumannii，doripenem抗菌活性較imipenem及meropenem強(qiáng)Doripenem體外抗P.aeruginosa活性較meropenem強(qiáng)，有研究顯示，對(duì)meropenem耐藥的P.aeruginosa中，約30%菌株對(duì)Doripenem仍敏感14碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性15碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性16碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性17碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性產(chǎn)氣腸桿菌陰溝腸桿菌18碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性弗羅因德（氏）枸櫞酸桿菌氣單胞菌屬

19碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023

20碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023粘質(zhì)沙雷菌21碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023多形類(lèi)桿菌普雷沃菌屬梭桿菌產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌22碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023腐生性葡萄球菌23碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023普通變形桿菌雷特格氏變形桿菌普羅威登斯菌結(jié)腸炎耶爾森桿菌24碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/202325碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/202326碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/202327碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯對(duì)產(chǎn)酶菌區(qū)別對(duì)產(chǎn)酶菌，Imipenem,meropenem及ertapenem略有不同ertapenem似乎對(duì)酶欠穩(wěn)定：對(duì)產(chǎn)ESBL的E.coli及Klebsiellapneumoniae，imipenem,meropenem及doripenem的MICs無(wú)變化，但ertapenem會(huì)升高1-2倍，對(duì)產(chǎn)AmpC的腸桿菌屬細(xì)菌及粘質(zhì)沙雷菌,ertapenem的MIC盡管仍屬敏感范圍，但可升高4倍28碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023臨床常用的碳青霉烯對(duì)產(chǎn)酶菌區(qū)別29碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯聯(lián)合用藥的體外試驗(yàn)結(jié)果洋蔥伯克霍爾德菌

合成抗菌肽黏菌素E

30碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯聯(lián)合用藥的體外試驗(yàn)結(jié)果區(qū)別表中顯示：亞胺培南與氨基糖甙類(lèi)或多粘菌素聯(lián)合使用對(duì)不動(dòng)桿菌無(wú)協(xié)同作用，亞胺培南或美羅培南與抗菌肽聯(lián)合使用對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)協(xié)同作用亞胺培南與替加環(huán)素或氨基糖甙類(lèi)對(duì)產(chǎn)ESBL的大腸桿菌及克雷伯肺炎桿菌無(wú)協(xié)同作用與喹諾酮類(lèi)、糖肽類(lèi)藥物、大環(huán)內(nèi)酯及舒巴坦存在協(xié)同作用doripenem和各種抗菌藥物如amikacin、SMZco、levofloxacin、daptomycin及l(fā)inezolid聯(lián)合使用顯示出良好安全性及協(xié)同作用31碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯耐藥差異Imipenem受膜通透性改變、OprDporin缺失影響最大，導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)；其他品種也可因OprDporin缺失出現(xiàn)MIC升高，但可能仍在敏感范圍，但若同時(shí)存在OXAbeta-lactamases產(chǎn)生，則表現(xiàn)出耐藥Meropenem是外排泵（MexA-MexB-OprMpumpsystem）的底物，MexA-MexB-OprM過(guò)度表達(dá)可出現(xiàn)低水平耐藥，但若同時(shí)存在OprDporin缺失，則表現(xiàn)出高水平耐藥；Imipenem不受外排泵存在的影響32碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯給藥方法區(qū)別厄他培南半衰期長(zhǎng)，可一天一次給藥，其他品種需每天給藥2次以上Imipenem穩(wěn)定性欠佳，因此不能輸注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，應(yīng)30–60-min輸注完33碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023碳青霉烯CNS毒副作用亞胺培南引起癲癇發(fā)作在危重患者中發(fā)生率為3%,在兒童腦膜炎患者中達(dá)33%。帕尼培南驚厥發(fā)生率0.3%;致意識(shí)障礙發(fā)生率為0.01%,較亞胺培南低。美羅培南和艾他培南一般不引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。有文獻(xiàn)認(rèn)為，比阿培南與其他已上市的碳青霉烯類(lèi)抗生素相比，其腎毒性幾乎為零，且無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性34碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023亞胺培南/西司他丁與美羅培南用藥病例的癲癇發(fā)作率Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988中樞神經(jīng)疾病史腎功能障礙亞胺培南給藥量癲癇發(fā)作率％＋＋>2g/天0.5gq6h32.120.0＋>2g/天0.5gq6h24.411.3＋>2g/天0.5gq6h11.82.6－－>2g/天0.5gq6h1.30.335碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023亞胺培南/西司他丁與美羅培南用藥病例的癲癇發(fā)作率亞胺培南在較高劑量的時(shí)候，無(wú)法保持良好的安全性，癲癇發(fā)作率明顯升高出于安全性的考慮，美平每日最大使用劑量6g，亞胺培南每日最大使用劑量4g36碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Imipenem未被USFDA批準(zhǔn)用于腦膜炎在腎衰及有結(jié)構(gòu)性腦病者中易引起驚厥抗P.aeruginosaandAcinetobacterspp.活性強(qiáng)，抗Gram-positivebacteria作用較其他碳青霉烯略強(qiáng)成人腎功正常者推薦劑量250mgto1g，每6–8h1次.肌酐清除率小于50mL?min或體重小于70kg者需調(diào)整劑量不得與阿昔洛韋聯(lián)用37碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Imipenem用于治療P.aeruginosa期間可出現(xiàn)carbapenem-specificOprDporin缺失而出現(xiàn)耐藥，發(fā)生率可達(dá)25%以上，從而導(dǎo)致難治性感染。腸桿菌屬也可在治療期間也可發(fā)生OprD缺失，但不常見(jiàn)在體內(nèi)組織及體液中分布廣泛，70%經(jīng)腎排泄，10h完全排出，即使每6小時(shí)給藥一次，也無(wú)體內(nèi)蓄積發(fā)生穩(wěn)定性欠佳（10%degradationat25度after3.5h），因此不能輸注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，應(yīng)30–60-min輸注完38碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Meropenem抗菌活性及抗菌譜與Imipenem類(lèi)似(包括P.aeruginosaandAcinetobacterspp.)，但對(duì)Gram-negativeaerobicbacteria活性稍強(qiáng)獲USFDA批準(zhǔn)可用于3個(gè)月以上兒童及成人腦膜炎成人腎功能正常者推薦劑量為500–1000mg，每8h一次,，每日劑量達(dá)6g也屬安全肌酐清除率小于50mL?min者應(yīng)調(diào)整劑量是P.aeruginosa的多藥外排系統(tǒng)MexAB–OprM底物，外排系統(tǒng)過(guò)度表達(dá)可升高M(jìn)ICofmeropenem，porinOprD下調(diào)也可升高M(jìn)ICofmeropenem，但常不會(huì)表達(dá)出嚴(yán)重耐藥b-lactamase、outermembraneproteins,likeOprD下調(diào)及effluxsystem,suchasMexAB–OprM同時(shí)存在可導(dǎo)致meropenem明顯耐藥美羅培南與丙戊酸鈉合用可使后者的血藥濃度降低,導(dǎo)致癲癇發(fā)作39碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023MeropenemMeropenem主要經(jīng)腎排泄,with50–75%為原形排泄，25%為無(wú)抗菌活性的開(kāi)環(huán)b-lactam代謝物有人通過(guò)使用meropenemasa3-hinfusion來(lái)試圖改善對(duì)耐藥菌的療效40碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Ertapenem約80%經(jīng)腎排泄，半數(shù)為原形，半數(shù)為開(kāi)環(huán)代謝物，約10%經(jīng)糞排泄較imipenemandmeropenem半衰期長(zhǎng)，可方便地一天給藥一次是兒童及成人復(fù)雜社區(qū)獲得性細(xì)菌感染的重要經(jīng)驗(yàn)用藥無(wú)抗non-fermentingGram-negativessuchasP.aeruginosaandAcinetobacterspp.活性，所以不能用于某些院內(nèi)感染41碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Ertapenem有研究提示可作為腹部手術(shù)的潛在術(shù)前預(yù)防手術(shù)部位感染藥物體外藥敏顯示，與其他碳青霉烯類(lèi)不同，對(duì)某些產(chǎn)ESBLs細(xì)菌活性下降腸桿菌科對(duì)ertapenem耐藥最常見(jiàn)的方式為AmpCproductionandporinloss并存，在ESBL-producingKlebsiellapneumoniae株常見(jiàn)42碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Ertapenem有抗厭氧菌活性，特別適用于多種微生物混合感染的單藥治療方案雖然可進(jìn)入腦脊液，但未獲批準(zhǔn)用于細(xì)菌性腦膜炎不會(huì)增加imipenem-resistantP.aeruginosa腎功能正常的成人推薦劑量為1000mg,intravenouslyorintramuscularly,oncedaily，對(duì)肌酐清除率小于30mL?min或透析病人，500mg，oncedaily43碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Doripenem體外兼具imipenemagainstGram-positivepathogens及meropenemagainstGramnegativepathogens特點(diǎn)類(lèi)似meropenem，24h75%經(jīng)腎清除對(duì)ESBL-及AmpC-producing腸桿菌科細(xì)菌有較好活性對(duì)P.aeruginosa的MICs較其他antipseudomonalagents低，有相當(dāng)部分對(duì)其他碳青霉烯耐藥的P.aeruginosa（MIC4mg?L）仍對(duì)本品敏感44碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Doripenem與其他antipseudomonalagents（includingothercarbapenems）相比，體外試驗(yàn)顯示細(xì)菌自發(fā)對(duì)doripenem耐藥率低，當(dāng)和aminoglycoside聯(lián)合使用，doripenem選擇出的P.aeruginosa耐藥情況進(jìn)一步降低和各種antimicrobialagents如amikacin、SMZco、levofloxacin、daptomycin及l(fā)inezolid)聯(lián)合使用顯示出良好安全性及協(xié)同作用發(fā)生驚厥風(fēng)險(xiǎn)性較imipenem低穩(wěn)定性好，適合延長(zhǎng)滴注(3h)以減少耐藥性出現(xiàn)及提高療效45碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Razupenem(PTZ-601)廣譜注射用碳青霉烯類(lèi)，屬第三組別主要目的在于作為對(duì)常用抗菌藥物耐藥菌的替代藥物顯示出良好的廣譜抗菌活性，但因PhaseIIclinicaltrials出現(xiàn)較高毒副反應(yīng)而引發(fā)是否有必要開(kāi)發(fā)的爭(zhēng)議46碳青霉烯類(lèi)抗生素7/25/2023Tomopenem(RO4908463/CS-023)屬第三組別體外顯示出強(qiáng)大的廣譜抗菌活性，包括beta-lactam-敏感及耐藥的細(xì)菌、MRSA、ceftazidime-resistantPseudomonasaeruginosa及expanded-spectrumcephalosporinresistantEnterobacteriaceae自發(fā)耐藥發(fā)生率低對(duì)局部或全身嚴(yán)重感染的鼠模型治療有效.CNS毒性低于cefazolin，是