藥物學整套教程培訓課件

第一章化學治療藥物化學治療藥物包括：抗生素、合成抗菌藥、抗結核藥、抗真菌藥、抗病毒藥、其他抗感染藥物、抗寄生蟲藥、抗腫瘤藥。第一節(jié)抗生素抗生素殺菌作用機制：①抑制細菌細胞壁的合成，如青霉素類、頭孢類。②與細胞膜的相互作用，如多粘菌素和短桿菌素。③干擾蛋白質的合成，如氨基糖苷類、四環(huán)素類和氯霉素等。④抑制核酸的轉錄和復制，如……細菌對抗生素耐藥機制：①使抗生素分解或失去活性；②使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變；③細胞特性的改變；④細菌產生藥泵。一、β-內酰胺類β-內酰胺類抗生素是指分子中含有四元的β-內酰胺環(huán)的抗生素。環(huán)張力比較大，化學性質不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導致失活。1.青霉素（penicillinG）①結構：②理化性質：易溶于水、乙醇，遇酸堿或氧化劑迅速裂解失效，故不能口服；又因水溶液不穩(wěn)定（24h大部分降解失效），故臨床需粉針劑用前配制。另外，胺或醇會向β-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酰胺或青霉酸酯，所以不可用葡萄糖溶解。③藥動學：主要分布于細胞外液，能廣泛分布于全身各處，主要以原形迅速經腎排泄，但無腎毒性。丙磺舒可與青霉素競爭從腎小管分泌，從而阻礙青霉素及酸性代謝物等自腎排出，故兩藥合用能提高青霉素的血藥濃度，延長維持時間。④作用機制：干擾敏感細菌細胞壁粘肽的合成，使細菌細胞壁缺損而殺菌，為繁殖期殺菌劑。臨床用于治療溶血性鏈球菌感染，草綠色鏈球菌感染，敏感葡萄球菌感染，肺炎球菌感染，革蘭陽性桿菌引起的白喉、破傷風、炭疽、氣性壞疽、鼠咬熱、螺旋體病如鉤端螺旋體、梅毒螺旋體、回歸熱螺旋體病及放線菌病等的首選藥。不良反應：青霉素常見過敏反應，如藥疹、蕁麻疹、藥熱、支氣管哮喘、脈管炎、血清病樣反應、剝脫性皮炎及過敏性休克等。青霉素過敏包括速發(fā)型及遲發(fā)型反應。速發(fā)型過敏表現(xiàn)為過敏性休克、蕁麻疹、血管神經性水腫等。過敏性休克表現(xiàn)為低血壓、支氣管痙攣性哮喘、腹痛、惡心、嘔吐及紫癜樣皮疹等，搶救不及時可迅速死亡。過敏性休克一旦發(fā)生，除一般急救措施外，應立即皮下或肌內注射腎上腺素0.5-1.0mg。嚴重者應稀釋后緩慢靜注或滴注，必要時加入糖皮質激素和抗組胺藥。青霉素為驚厥劑，在鞘內注射、腦膜炎、快速大量靜脈注射及腎功能受損等，在腦脊液中超過10mg/L時可引起肌痙攣、癲癇發(fā)作、青霉素腦病，甚至導致昏迷或死亡。應用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、鼠咬熱、炭疽等疾病時，有可能出現(xiàn)赫氏反應（herxheimerreaction），即用青霉素治療后6-8h，出現(xiàn)全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心率加快等癥狀，一般于12-24h內消失，但嚴重者可危及生命。其機制可能跟螺旋體與患者體內相應抗體形成免疫復合物或螺旋體釋放致熱源有關。

2.阿莫西林①結構：②理化性質：結構中具有羧基、酚羥基、氨基，故在酸性環(huán)境中較穩(wěn)定，可口服。③作用機制同青霉素。④臨床應用：對革蘭陽性菌作用與青霉素相似，對革蘭陰性菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸埃希菌、布氏桿菌等作用較強，但易產生耐藥性。臨床主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等感染。3.頭孢氨芐①結構：②理化性質：微溶于水，中性及酸性環(huán)境下穩(wěn)定。頭孢類在葡萄糖溶液中發(fā)生渾濁或沉淀。③作用機制同青霉素。④臨床應用：用于敏感菌所致的急性扁桃體炎、咽喉炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮膚軟組織感染等。另外，頭孢唑林對革蘭陰性桿菌作用較強，耐酸和耐酶，作用時間較長，注射給藥；頭孢曲松對革蘭陽性菌有中度抗菌作用，對革蘭陰性菌作用強；頭孢呋辛對革蘭陰性菌活性較強，對β-內酰胺酶穩(wěn)定，注射給藥；頭孢哌酮廣譜，對銅綠假單胞菌活性強，對β-內酰胺酶很穩(wěn)定，注射給藥。非經典的β-內酰胺抗生素及β-內酰胺酶抑制劑：克拉維酸鉀、舒巴坦。①克拉維酸鉀：克拉維酸是從鏈霉菌發(fā)酵得到的非經典的β-內酰胺抗生素，也是第一個用于臨床的β-內酰胺酶抑制劑。臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復方制劑奧格門?。╝ugmentin），用于治療耐阿莫西林細菌引起的感染。②舒巴坦：舒巴坦為不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制，可用于治療對氨芐西林耐藥的金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染?？死S酸鉀舒巴坦二、大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類抗生素是由鏈霉菌產生的一類弱堿性抗生素，其結構特征為分子中含有一個內酯結構的十四元或十六元大環(huán)。這類藥物對酸堿不穩(wěn)定，易被酶分解。作用機制是作用于細菌核糖體的50S亞單位，阻礙細菌蛋白質的合成。體內過程：本類藥物吸收好，t1/2長。臨床應用：快效抑菌劑，抗菌譜窄，但比青霉素略廣，主要為G+菌，對G-菌作用較差，易形成耐藥性。本類抗生素的抗菌譜和抗菌活性相似，對革蘭陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強的作用；與臨床常用的其他抗生素之間無交叉耐藥性，但細菌對同類藥物仍可產生耐藥性；毒性較低，無嚴重不良反應。不良反應：I.肝毒性：主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復。II.局部刺激：不宜肌內注射，靜脈滴注可引起靜脈炎，故滴注液宜稀(<0．1％)，且滴入速度不宜過快。III.胃腸道反應。IV.可抑制茶堿的代謝（藥酶抑制劑）：聯(lián)合應用，可致茶堿中毒，甚至死亡。常見代表性藥物有：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、螺旋霉素等。I.紅霉素。t1/2為2h?？咕饔茫簩π柩鮃+菌有強大抗菌作者用，對淋病奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟球菌、梅毒螺旋體、百日咳桿菌、嗜肺軍團菌等G-菌以及肺炎支原體、沙眼衣原體有抑制作用。臨床應用：紅霉素是白喉、百日咳帶菌者、支原體肺炎、衣原體感染（妊娠期泌尿生殖道感染、嬰兒衣原體肺炎、新生兒衣原體眼炎）及嗜肺軍團菌病的首選藥。不良反應：胃腸道反應、過敏反應、靜注可引起血栓性靜脈炎。1～2g/d，分三次。II.羅紅霉素抗菌譜與紅霉素類似，但對酸的穩(wěn)定性較好，t1/2為8h以上。生物利用度高，每日給藥2次即可。150mg/次，bid。餐前服。III.克拉霉素?？诜湛?，絕對生物利用度為50%，20-40%以原形從尿中排泄。進食延緩吸收，藥動學無影響?？死顾啬芤种剖确诬妶F菌菌和肺炎支原體，滅殺幽門螺桿菌，對分支桿菌的作用顯著。臨床用于敏感菌所致的上、下呼吸道感染，皮膚軟組織及局部感染，以及與胃酸抑制劑合用根除幽門螺桿菌而減少十二指腸潰瘍的復發(fā)。常見胃腸道反應。250mg/d，bid。IV.阿奇霉素。對衣原體肺炎、支原體肺炎、嗜肺軍團菌、梭桿菌屬和淋病奈瑟球菌活性強。臨床應用：臨床用于由肺炎衣原體、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、金葡菌或肺炎鏈球菌引起的社區(qū)獲得性肺炎；以及由沙眼衣原體、淋病奈瑟菌引起的盆腔炎。藥動學：經肝代謝，主要從膽汁排泄，組織分布廣，細胞內濃度高，t1/2長達68h，每日僅給藥一次。不良反應：胃腸道反應、局部反應及皮膚反應等。500mg/次，qd。

三、氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素的化學結構通常由1,3-二氨基肌醇為苷元與某些特定的氨基糖通過糖苷鍵相連而成,故呈堿性。多為極性化合物，水溶性高，脂溶性較低，口服很難吸收，故需注射給藥。與血清蛋白結合率低，絕大多數在體內不代謝失活，以原形形式經腎小球濾過排出，對腎產生毒性。另外，主要損害第八對顱腦神經，引起不可逆耳聾，對兒童尤為嚴重。細菌產生的鈍化酶是這類抗生素產生耐藥性的重要原因。作用機制：通過阻止mRNA與核糖體的結合，阻斷敏感菌蛋白質的合成?？咕V主要為G-菌。臨床應用：為濃度依賴型抗生素，主要用于敏感需氧G-桿菌所致的全身感染。如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關節(jié)感染等。與青霉素、三代頭孢及氟喹諾酮聯(lián)用治療嚴重感染（青霉素及頭孢等β-內酰胺類作用于細胞壁從而使氨基糖苷易于進入細胞。需注意氨基糖苷類與青霉素混合時有體外滅活作用，不可同時將兩種藥液混合注射或滴注）。不良反應：耳毒性、腎毒性、神經肌肉阻斷作用、過敏反應?？赏高^胎盤，故嬰幼兒及孕婦禁用。呋塞米等強利尿藥聯(lián)用耳毒性增強。與1,2代頭孢及右旋糖酐聯(lián)用可致腎毒性增強。氨基糖苷類幾乎全部經腎小球濾過以原形排出，對肝臟影響極小。代表性藥物有：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素等。I.鏈霉素首選用于治療鼠疫和兔熱病。粉針劑，成人0.75～1.0g/d。鏈霉素對結核桿菌的抗菌作用很強，臨床用于治療各種結核病，特別是對結核性腦膜炎和急性浸潤性肺結核有很好的療效。II.慶大霉素最常應用于綠膿桿菌（銅綠假單胞菌）、腸桿菌科、肺炎桿菌（肺炎克氏菌）及沙雷菌屬等引起的泌尿道感染、菌血癥、燒傷感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎及耳炎等。慶大霉素口服可用于腸道感染、腸道術前準備及局部用于皮膚感染等。注射劑：80mg（8萬U）/次，bid或tid，肌內注射或靜滴。片劑：80～160mg/次，tid。慶大霉素臨床主要用于銅綠假單胞菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥，尿路感染，腦膜炎和燒傷感染等。III.阿米卡星為卡那霉素的半合成衍生物，抗菌譜廣，對滅活氨基糖苷類的鈍化酶有耐受性，故廣泛用于對慶大霉素和妥布霉素耐藥的G-桿菌及大多數需氧G-桿菌感染，并對結核分枝桿菌有效。0.4～1.5g/d。四、四環(huán)素類四環(huán)素類包括四環(huán)素、土霉素、金霉素等。①結構②性質：干燥固體較穩(wěn)定，但遇光變色；酸堿性條件下易水解?？膳c多種金屬離子形成不溶性螯合物，如與鈣離子形成絡合物，在體內該絡合物呈黃色沉積在骨骼和牙齒上，對小兒服用會發(fā)生牙齒變黃色，孕婦服用后其產兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制。③藥動學：吸收后廣泛分布于各組織及體液中，并能沉積于骨、牙本質中，主要以原形經腎排泄，尿藥濃度高，t1/2為6-12h。機制：為快速抑菌劑，機制為與細菌核糖體30S亞單位結核，抑制肽鏈延伸。臨床應用：主要用于立克次體感染、支原體感染（支原體肺炎）、衣原體感染（性病性淋巴肉芽腫、鸚鵡熱、非淋菌性尿道炎、沙眼）。但一般不作為首選藥物使用，而用多西環(huán)素作首選藥。（多西環(huán)素。通常為立克次體感染的首選藥，但對多西環(huán)素過敏、腎功能不良、懷孕婦女和兒童，或須注射給藥者，可選用氯霉素。

）不良反應：局部刺激作用、二重感染、影響骨牙生長（四環(huán)素牙）、長期大劑量口服或靜脈注射可造成嚴重肝腎損害及過敏反應等。藥物相互作用：能與二、三價陽離子形成難溶性絡合物，減少四環(huán)素吸收；與強效利尿藥合用可引起高氮質血癥；與抗酸藥合用，使四環(huán)素的血藥濃度下降。0.5g/次，tid～qid。五、萬古霉素。為糖肽類抗菌藥，作用機制為阻礙細菌細胞壁合成，臨床主要用于耐甲氧西林的葡萄球菌所致嚴重感染如肺炎、膿胸、心內膜炎、骨髓炎和軟組織水腫以及克林霉素引起的假膜性腸炎。不良反應主要表現(xiàn)為耳毒性、腎毒性?？诜?.5g/次，qid；靜滴0.5～1.0g/次。六、氯霉素。藥動學：口服后迅速吸收，分布廣泛，易通過血腦屏障。主要通過肝代謝滅活，代謝產物及少量原形藥物經尿排出。t1/2為2.5h。抗菌機制：與細菌核糖體50S亞基結合抑制蛋白質的合成而抗菌?？咕饔茫簩-菌有強抑菌作用，對流感桿菌有殺菌作用。對立克次體感染亦有效。臨床應用：僅用于治療威脅生命的感染，如細菌性（流感嗜血桿菌）腦膜炎或立克次體感染（立克次體感染首選多西環(huán)素，對多西環(huán)素過敏、腎功能不全可考慮用氯霉素）。不良反應：抑制造血功能、灰嬰綜合征（新生兒肝功能發(fā)育不全，排泄能力差，大劑量使用可致藥物在體內蓄積中毒，最初24h內表現(xiàn)嘔吐、拒哺、呼吸快而不規(guī)則、腹部膨脹、發(fā)紺；24h后病兒軟弱，轉為灰色，體溫降低，死亡率可達40%，但恢復者常無后遺癥。稱為灰嬰綜合征“graybabysyndrome”）等。0.25～0.5g/次，tid。七、替考拉寧。適用于耐青霉素和頭孢菌素的革蘭陽性細菌引起的感染，或對β-內酰胺類抗生素過敏患者的嚴重感染如菌血癥、心內膜炎、皮膚和軟組織感染、白細胞減少患者的感染等。

第二節(jié)合成抗菌藥一、喹諾酮類代表性藥物諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星。1.諾氟沙星①結構②諾氟沙星室溫下較穩(wěn)定，但對光照分解。③喹諾酮類抑制細菌DNA的旋轉酶和拓撲異構酶，從而防止細菌的復制。④臨床應用：臨床用于敏感菌所致的泌尿道、腸道感染。2.氧氟沙星。①結構②臨床用于敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、皮膚軟組織、腸道等感染。

第三節(jié)抗結核藥抗結核藥代表性藥物異煙肼、利福平。異煙肼①結構②固體粉末遇光漸變質，易溶于水。水溶液不穩(wěn)定，可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡合變色。受光、重金屬、溫度、pH等因素影響可分解變質，產生游離肼（有毒性）。食物和耐酸性藥物可延緩吸收。③臨床作為抗結核的首選藥物之一。利福平。（PFP，rifampin）。口服吸收迅速而完全，吸收后廣泛分布于全身，并可進入巨噬細胞、結核空洞、痰液及胎兒體內。為肝藥酶誘導劑，主要從膽汁排泄并形成肝腸循環(huán)。用藥過程中，汗、唾、尿均為橘紅色。為廣譜抗生素。對結核分支桿菌、麻風分支桿菌、大多革蘭陽性菌，特別是金葡菌和腦膜炎奈瑟菌均有強大抗菌作用。對沙眼衣原體及沙眼病毒亦有抑制作用。臨床與其他抗結核藥合用，治療各種結核。亦可用于預防腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌引起的腦膜炎；還用于麻風病及耐藥金葡菌感染。局部應用治療沙眼。常見惡心、嘔吐、腹痛等不良反應。450～600mg/d，清晨空腹頓服。第四節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1.磺胺嘧啶①結構②機制：影響葉酸代謝。2.甲氧芐啶①結構②機制：抑制二氫葉酸還原酶，影響微生物 DNA、RNA及蛋白質的合成。③甲氧芐啶常與磺胺嘧啶或磺胺甲惡唑合用，治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎和敗血癥等。第五節(jié)抗真菌藥物氟康唑克霉唑伊曲康唑?？诜昭杆?，不良反應少，臨床用于深部真菌（白念珠菌、孢子菌等）感染及淺表真菌（癬菌引起）感染。100～200mg/次，qd。第六節(jié)抗病毒藥物1.金剛烷胺金剛烷胺為一種對稱的三環(huán)狀胺，它可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入。臨床能有效預防和治療所有A型流感毒株。金剛烷胺選擇性作用于包膜蛋白M2，阻斷該蛋白的通道功能，從而抑制病毒的復制過程（病毒在復制周期中的兩個特定時期，其包膜蛋白M2呈現(xiàn)出離子通道功能；這兩個時期分別涉及病毒包膜與宿主細胞膜的融合，以及復制后期病毒體的裝配與釋放。）。金剛烷胺口服吸收好，t1/2為12～18h，幾乎全部以原形經腎排出。本藥特異性抑制甲型流感病毒，對乙型無效。臨床主要用于甲型流感的預防。不良反應有厭食、惡心、頭痛、眩暈、失眠、共濟失調等。

2.利巴韋林其進入被病毒感染的細胞后迅速被磷酸化，其產物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉移酶，從而引起細胞內鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成。高濃度時還能抑制癌細胞生成和HIV繁殖。利巴韋林屬核苷類藥物，具有廣譜抗病毒活性，臨床用于多種病毒的治療，對甲型或乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、副粘病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和HIV-I等RNA和DNA病毒均有抑制作用。對病毒性上呼吸道感染、乙型腦炎、腮腺炎、帶狀皰疹、病毒性肺炎和流行性出血熱有特效。脂肪性食物可促進吸收，抗酸藥降低吸收?？沙霈F(xiàn)腹瀉、頭痛以及白細胞減少和可逆性貧血等不良反應。本品可透過胎盤，也能進入乳汁，具有致畸和胚胎毒性，故妊娠期婦女禁用。3.拉米夫定是我國和全球被批準治療慢性乙肝的第一個口服藥，不良反應輕微。拉米夫定能有效抑制HBV（乙肝病毒）的復制，減少血液和肝臟內病毒的載量，從而減輕肝臟的炎癥、壞死和纖維化，清除HBeAg，促進HBeAg/抗HBe的血清轉換，改善肝功能。但是停藥后又可出現(xiàn)病毒復制，病情反復；長期使用可產生耐藥性。4.齊多夫定齊多夫定為核苷類逆轉錄酶抑制藥。可口服或靜脈注射，口服利用度較高，易透過血腦屏障。其經TK酶和胸苷酸激酶磷酸化形成的齊多夫定三磷酸，以假底物形式競爭逆轉錄酶，并參與到正在合成過程中的單鏈DNA中，終止病毒DNA鏈的延伸。齊多夫定在使用過程中，會產生耐藥性，分子生物學研究表明其耐藥性與HIV-1合成逆轉錄酶的pol基因區(qū)發(fā)生多點突變有關。目前，對艾滋病的治療，推薦聯(lián)合用藥療法，一般選用至少3個抗艾滋病藥物，如齊多夫定與拉米夫定和阿波卡韋合用，或齊多夫定與拉米夫定和蛋白酶抑制藥合用。這種療法可顯著提高療效，延緩HIV耐藥性產生，并減輕藥物的毒性反應。常見頭痛、惡心、嘔吐外，可見骨髓抑制，如白細胞減少、血小板減少和貧血等。

5.阿昔洛韋（aciclovir）

口服吸收差，主要經腎排泄，t1/2為2.5h。阿昔洛韋在感染細胞中經病毒的胸苷激酶（TK酶）及宿主細胞的激酶催化，生成阿昔洛韋三磷酸。阿昔洛韋三磷酸即可抑制DNA多聚酶，又可摻入病毒正在延長的DNA中，阻斷病毒DNA合成。是治療皰疹病毒的首選藥物。臨床廣泛用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身帶狀皰疹等。其耐藥性的產生與病毒的TK酶或病毒的DNA多聚酶的基因突變有關。偶有頭暈、嘔吐、頭痛等不良反應，不能清除潛伏于神經節(jié)的HSV，停藥后易復發(fā)。阿昔洛韋在葡萄糖溶液中可產生沉淀。齊多夫定阿昔洛韋第七節(jié)抗寄生蟲藥阿苯達唑：選擇性地抑制蟲體肌肉中的琥珀酸脫氫酶，使延胡素酸不能還原為琥珀酸，從而影響蟲體肌肉中的無氧代謝，導致蟲體糖原耗竭。蟲體肌肉麻痹后，蟲隨糞便排出。為高效、光譜、低毒的抗蟲藥，對蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲、鞭蟲、絳蟲和糞類圓線蟲感染均有驅蟲作用。對腸道外寄生病如棘球蚴病、囊蟲病、旋毛蟲病以及華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、腦囊蟲病也有較好療效。阿苯達唑具有致畸作用和胚胎毒性，孕婦禁用。第八節(jié)抗腫瘤藥一、生物烷化劑生物烷化劑在體內能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與生物大分子（如DNA、RNA及某些酶）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）進行親電反應共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。屬于細胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞的同時，對其他增生較快的正常細胞，如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞也同樣產生抑制作用，會產生許多嚴重的副反應，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。同時易產生耐藥而失去治療作用。1.環(huán)磷酰胺可溶于水，但不穩(wěn)定，遇熱易分解，故應在溶解后短期內使用。本品的抗瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞癌，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。也可治療自身免疫性疾病和器官移植排斥反應。

2.卡莫司汀不溶于水，脂溶性較高，其注射液為聚乙二醇的滅菌溶液。卡莫司汀屬于亞硝基脲類抗腫瘤藥物，這類藥物的結構特征是具有β-氯乙基亞硝基脲的結構單元，具有廣譜的抗腫瘤活性。由于結構中的β-氯乙基具有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液中，因此適用于腦瘤、轉移性腦瘤及其他中樞神經系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療，與其他抗腫瘤藥物合用時可增強療效。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。環(huán)磷酰胺卡莫司汀3.白消安微溶于水，代謝較慢，反復用藥可引起蓄積。臨床上用于治療慢性粒細胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療。主要不良反應為消化道反應及骨髓抑制。4.順鉑微溶于水，對光和空氣不敏感，室溫條件下可長期貯存。順鉑臨床用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤和白血病等。目前已被公認為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用。但該藥物水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，并伴有嚴重的腎、胃腸道毒性、耳毒性和神經毒性，長期使用會產生耐藥性。白消安順鉑二、抗代謝藥物抗代謝藥物通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必須的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡?？勾x藥物的抗菌譜相對于烷化劑比較窄，臨床上多用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實體瘤也有效。由于抗代謝藥物的作用點各異，交叉耐藥性相對較少?？勾x物的結構與代謝物很相似，且大多數抗代謝藥物是將代謝物的結構作細微的改變而得。代表藥物有：氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨蝶呤等。1.氟尿嘧啶本品略溶于水，在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定?？咕V廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效，是治療實體腫瘤的首選藥物。又應副反應較大，故常用N位修飾衍生物。2.阿糖胞苷主要用于治療急性粒細胞白血病，與其他抗腫瘤藥合用可提高療效。氟尿嘧啶阿糖胞苷3.巰嘌呤極微溶于水,可用于各種急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。4.甲氨蝶呤為葉酸的拮抗劑，幾乎不可逆地和二氫葉酸還原酶結合，使二氫葉酸不能轉化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成。干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，DNA和RNA的合成均可抑制。主要用于治療兒童急性淋巴細胞性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴瘤也有一定療效。甲氨蝶呤在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣即甲酰四氫葉酸鈣，可提供四氫葉酸，與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗腫瘤活性。不良反應主要為骨髓和胃腸道上皮毒性。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞減少，對血小板有一定影響，嚴重時全血象下降，病人可有自發(fā)出血和危及生命的感染危險。胃腸道反應主要為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血。其他有脫發(fā)、皮炎、間質性肺炎、腎毒性、流產、畸胎等。第二章中樞神經系統(tǒng)藥物中樞神經系統(tǒng)藥物主要有：鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥和中樞興奮藥。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥1.苯巴比妥phenobarbital（魯米那，luminal）本品系丙二酰脲類結構的藥物，可用丙二酰脲類藥物的一般鑒別試驗來鑒別。在本品的碳酸鈉溶液中加入過量的硝酸銀試液，可生成白色的不溶的二銀鹽沉淀。異戊巴比妥與吡啶和硫酸銅試液作用，生成紫藍色的絡合物。該試劑與含硫的巴比妥顯綠色，可用于區(qū)別含硫的巴比妥類藥物。巴比妥藥物作用于網狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，阻斷腦干的網狀結構上行激活系統(tǒng)，使大腦皮質細胞的興奮性下降，產生鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用。巴比妥藥物多在肝臟代謝。代謝反應主要是在5-取代基上的氧化和丙二酰脲環(huán)的水解，之后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯結合物。巴比妥類藥物的結構特征是具有5,5-二取代基的環(huán)丙酰脲。依取代基的不同構成了作用強弱，起效時間快慢和作用持續(xù)時間長短不同的巴比妥類的鎮(zhèn)靜催眠藥。本類藥物具有共同的結構特征，但屬結構非特異性藥物，藥物的作用主要與理化性質相關。若R(R1)=H則無活性，應有2～5碳鏈取代，或有一為苯環(huán)取代，R、R1的總碳數為4～8最好直鏈烴或芳烴：長效支鏈烴或不飽和烴：短效R2以甲基取代起效快以硫取代起效快巴比妥類藥物的作用強弱和起效時間快慢與藥物的解離常數pKa和脂水分配系數密切相關。通常藥物以分子的形式透過細胞膜，以離子的形式發(fā)生作用。由于藥物解離的程度不同，透過細胞膜和通過血腦屏障、進入腦內的藥物量也有差異。生理狀態(tài)下，苯巴比妥未解離的分子態(tài)為50%，易被吸收和進入大腦皮層發(fā)揮作用。另一個與藥物作用密切相關的理化性質是脂水分配系數，即脂溶性與水溶性的比值。結構中5-碳上的兩個取代基，碳原子總數以4～8為最好，此時脂水分配系數合適，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用；碳數超過8時，作用產生過強。藥物在體內作用的持續(xù)時間與藥物在體內代謝難易程度有關。巴比妥類藥物C-5位取代基的氧化反應是代謝的主要途徑。當5-取代基為飽和直鏈烷烴或苯環(huán)時，不易被代謝氧化成為溶于水的結合物，難以通過腎臟排除，因此停留在體內的時間長，即藥物的作用時間長，如苯巴比妥是長效的巴比妥類藥物。當5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝容易，易被排除；故鎮(zhèn)靜催眠作用的時間短，如戊巴比妥、海索比妥為短效鎮(zhèn)靜藥。巴比妥類是一類弱酸性藥物?？诜蜃⑸浜笏幬锞妆晃?，分布于體內各組織及體液中。巴比妥類隨劑量由小到大，中樞抑制作用相繼表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。作用機制：巴比妥類可激動GABAA受體，通過延長Cl-通道開放時間而增強Cl-內流。苯巴比妥（phenobarbital、魯米那），除鎮(zhèn)靜、催眠作用外，還有抗癲癇作用。苯巴比妥抗癲癇作用特點是起效快、廣譜、有效、低毒和價廉。實驗證明它可⑴降低病灶內細胞興奮性，抑制病灶異常高頻放電；⑵提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，限制癲癇病灶異常放電的擴散。為癲癇強直陣攣性發(fā)作的首選藥之一，另外對復雜部分性發(fā)作也有效。片劑：鎮(zhèn)靜：15～30mg/次，bid～tid；催眠：60～100mg/次，睡前服；強直陣攣性癲癇發(fā)作，從15mg/次，可逐漸增至60mg/次，tid。注射劑：抗驚厥：0.1～0.2g/次，肌內注射；癲癇持續(xù)狀態(tài)：0.1～0.2g/次，緩慢靜脈注射。2.地西泮苯二氮卓類結構特征為具有苯環(huán)和七元亞胺內酰胺環(huán)駢合的苯二氮卓類母核。內酰胺及亞胺結構在酸性或堿性溶液中，受熱易分解。水解開環(huán)發(fā)生在七元環(huán)的1,2位和4,5位。4,5位開環(huán)為可逆性反應。在酸性情況下水解開環(huán)，在中性和堿性情況下脫水閉環(huán)?？诜酒泛?，在胃酸作用下，4,5位間開環(huán)，當開環(huán)的衍生物進入堿性的腸道后，又閉環(huán)成原藥。因此4,5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。作用機制：BZ與GABAA（γ-氨基丁酸受體）結合（即與中樞苯二氮卓受體結合），促進GABA誘導的Cl-內流，而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛和抗驚厥作用。藥動學特點：靜脈注射后迅速分布于腦組織，隨后進行再分布而蓄積于脂肪和肌組織，故中樞作用快而維持時間短。主要經肝藥酶代謝，代謝產物經腎排出。藥理作用與臨床應用：抗焦慮（選擇性抑制邊緣系統(tǒng)）、鎮(zhèn)靜和催眠（小劑量鎮(zhèn)靜，大劑量催眠，臨床用于失眠、麻醉前給藥和心臟電擊復律或內鏡檢查前給藥。多用地西泮靜脈注射。）、抗驚厥和抗癲癇、中樞性肌肉松弛作用（臨床用于治療腦血管意外、脊髓勞損等引起的肌強直，緩解局部關節(jié)病變、腰肌勞損所致的肌肉痙攣）。不良反應：困倦、乏力，大劑量可致共濟失調，運動功能障礙以及呼吸抑制。長期用藥可產生耐受性、依賴性和成癮性。代表藥物為地西泮。片劑：抗焦慮、鎮(zhèn)靜：2.5～5mg/次，tid；抗癲癇：5～10mg/次，tid。注射劑：10mg/2ml，癲癇持續(xù)狀態(tài)：5～20mg/次，緩慢靜脈注射。第二節(jié)抗癲癇藥物癲癇（epilepsy）是一組由大腦神經元異常放電所引起的短暫中樞神經系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突然發(fā)生、反復發(fā)作的特點。臨床表現(xiàn)為運動、感覺、意識、行為和自主神經等不同程度的障礙。癲癇常見分型：①部分性發(fā)作。開始僅限于一側大腦的某一部分。⑴單純部分性發(fā)作：又稱為局灶性癲癇。多無意識障礙，表現(xiàn)為：I、運動癥狀如口角、眼瞼、手指和足趾等局部重復動作；II、特殊感覺癥狀，如麻木感、針刺感和幻覺等。III、自主神經癥狀；IV、精神癥狀。⑵復雜部分性發(fā)作：又稱為精神運動性發(fā)作，伴有意識障礙，即對環(huán)境接觸不良，對別人言語無反應，做出無意識動作和搓手、撫面等，事后不能回憶。⑶部分性發(fā)作激發(fā)為全面性強直性陣攣性發(fā)作。②全身性發(fā)作。兩側大腦半球自開始就同時受累，意識障礙。⑴失神性發(fā)作：以意識障礙為主，可分為典型和非典型發(fā)作。前者又稱為小發(fā)作，意識喪失，突然發(fā)生和停止，一次發(fā)作持續(xù)5～30s，清醒后對發(fā)作無記憶。⑵強直陣攣性發(fā)作：又稱為大發(fā)作，以意識喪失和全身對稱性抽搐為特征。自發(fā)作開始到意識恢復一般需要5～10min。一次癲癇發(fā)作持續(xù)30min以上或連續(xù)多次發(fā)作，發(fā)作間期意識或神經功能未恢復至通常水平，則為癲癇持續(xù)狀態(tài)。⑶肌陣攣性發(fā)作：突然、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于面部、軀干或肢體。1.苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁，dilantin）本品微有吸濕性，在空氣中漸漸吸收二氧化碳，分解成苯妥英。其水溶液常因水解而渾濁。在葡萄糖溶液中產生沉淀。本品溶液與堿加熱，環(huán)狀酰脲結構可以開環(huán)，分解產生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨氣。本品的水溶液中加入二氯化汞試液，可生成白色沉淀，在氨試液中不溶。巴比妥類的藥物，雖也有汞鹽反應，但所得沉淀溶于氨試液中，可以區(qū)別。本品治療指數（TI=半數致死量LD50/半數有效量ED50）低，有效血藥濃度為10～20mg/ml，血藥濃度超過20mg/ml易產生毒性反應。本品為零級藥代動力學的典型藥物。當一定劑量使肝臟代謝飽和時，即使增加很小劑量的本品，也會造成血藥濃度不成比例地升高，而出現(xiàn)毒性反應。需進行血藥濃度監(jiān)測，以決定患者每日的給藥次數和用量。本品為肝酶的誘導劑。本品為治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的主要用藥，對小發(fā)作無效。藥動學：口服吸收慢且不規(guī)則，由于脂溶性高，故吸收后可迅速分布于腦組織中，血漿蛋白結合率約90%，60%-70%經肝藥酶代謝為無活性的對羥基苯基衍生物，由腎排泄。藥理作用與臨床應用：①抗癲癇作用：對癲癇強直痙攣性發(fā)作療效好，為首選藥。②治療外周神經痛。③抗心律失常。適用于室性心律失常，其特點是能改善被強心苷抑制的房室傳導。故可作為治療強心苷過量中毒所致室性心律失常的首選藥。不良反應：⑴局部刺激，口服易引起食欲減退，惡心、嘔吐、腹痛等癥狀。宜飯后服，靜脈注射易引起靜脈炎。⑵長期應用可引起牙齦增生，與膠原代謝改變影響結締組織增生有關。⑶神經系統(tǒng)反應：血藥濃度大于20μg/ml出現(xiàn)眼球震顫，大于30μg/ml致共濟失調等小腦前庭系統(tǒng)功能障礙，大于40μg/ml可引起精神改變。⑷造血系統(tǒng)反應：用藥后1-3w常出現(xiàn)巨幼紅細胞性貧血，偶致再生障礙性貧血。另外，可致男性乳房增大、女性多毛、過敏反應如皮疹等。妊娠早期用藥偶致畸胎。藥物相互作用：苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，能加速多種藥物代謝如皮質類固醇和避孕藥，使其療效下降。苯妥英鈉可被肝藥酶代謝，故與異煙肼、氯霉素等肝藥酶抑制劑合用時，血藥濃度升高，療效增強；與苯巴比妥、乙醇、利福平等肝藥酶誘導劑合用時，血藥濃度降低，療效減弱。片劑：0.1～0.3g/d，分2～3次服，極量0.6g/d；注射劑：0.125～0.25g加5%葡萄糖注射液或注射用水，緩慢靜脈注射。日總量不超過0.5g。

2.乙琥胺。僅對失神性發(fā)作有效，為首選藥。其機制為選擇性阻斷丘腦神經元T型Ca2+通道有關。常見副作用為嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心嘔吐等。偶見嗜酸性粒細胞減少和粒細胞缺乏癥。3.卡馬西平本品為兩個苯環(huán)與氮雜卓環(huán)合并而成，兩個苯環(huán)通過中間環(huán)上的烯鍵構成一個大的共軛體系。其乙醇溶液在235nm與285nm波長處有最大吸收，在285nm波長處的吸收度為0.47～0.51?？捎糜诙ㄐ院投康蔫b別。本品幾乎不溶于水，長時間光照后固體表面由白色變橙色，故需避光保存?？R西平對癲癇復雜部分性發(fā)作有良效，為首選藥。主要抑制神經細胞膜對Na+的通透性。還可用于外周神經痛及對防治躁狂抑郁癥包括對鋰鹽無效者有一定療效?？芍骂^昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調等。偶至再障和粒細胞減少。第三節(jié)抗精神病藥1.氯丙嗪、異丙嗪屬吩噻嗪類。氯丙嗪異丙嗪氯丙嗪遇光漸變色，水溶液顯酸性反應。吩噻嗪母環(huán)易被氧化，氯丙嗪在空氣或日光中放置漸變色。為防止變色，其注射液在生產中可加入氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑。部分患者用藥后，在強烈日光照射下發(fā)生嚴重的光化毒反應。氯丙嗪在遇硝酸后可能形成自由基或醌式結構而顯紅色，這是吩噻嗪類化合物的共有反應，現(xiàn)用于鑒別。氯丙嗪脂溶性高，易吸收，主要經肝微粒體酶代謝，首過效應明顯。本品的作用機制是與多巴胺受體結合，阻斷神經遞質多巴胺與受體的結合從而發(fā)揮作用。本品還可與中樞膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體和5-羥色胺受體結合；對上述受體有一定的抑制作用，故具有多種藥理作用。臨床上常用于治療精神分裂癥和躁狂癥，大劑量時可應用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等。主要副作用有口干、上腹不適、乏力、嗜睡、便秘等。對產生光化毒反應的病人，在服藥期間要避免陽光的過度照射。藥理作用與臨床應用：①中樞神經系統(tǒng)：抗精神病作用（治療精神分裂癥）、鎮(zhèn)吐作用（用于癌癥、放射病以及藥物引起的嘔吐）、調節(jié)體溫（與異丙嗪和哌替啶等組成冬眠合劑，用于嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥和甲狀腺危象等輔助治療）、加強中樞抑制藥如全麻藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。②自主神經系統(tǒng)：阻斷α受體，翻轉腎上腺素的升壓作用，同時可抑制血管活動中樞，引起血管擴張，血壓下降。③內分泌系統(tǒng)：阻斷結節(jié)-漏斗多巴胺通路的D2受體使下丘腦催乳素抑制因子釋放減少，導致催乳素分泌增加，引起乳房增大及泌乳。不良反應：常見嗜睡、困倦等中樞抑制作用以及視力模糊、心動過速、口干、便秘等阿托品樣作用以及鼻塞、直立性低血壓等α受體外系癥狀。另外可見錐體外系反應（藥源性帕金森綜合征、靜坐不能、急性肌張力障礙以及遲發(fā)性運動障礙）、心血管反應、過敏以及黃疸等。禁忌：有癲癇史、嚴重肝功能損害和肝性腦病患者禁用，伴血管病老年患者慎用。片劑：鎮(zhèn)吐：12.5mg～50mg/次；精神?。?0～800mg/d，開始25～50mg/d，分2～3次服，漸增至300～450mg/d，癥狀減輕后再減至100～150mg/d。注射劑：25～100mg/次，肌內注射用于精神??；25～50mg/次，用于嘔吐。第四節(jié)抗抑郁藥分類：①三環(huán)類。如丙米嗪、地昔帕明。②四環(huán)類。如馬普替林。③單胺氧化酶抑制劑（MAOI）。如苯乙肼。④選擇性5-HT再攝取抑制劑。如舍曲林、氟西汀。丙米嗪易溶于水，加硝酸顯深藍色，用于鑒別。適用于治療內源性抑郁癥，反應性抑郁癥及更年期抑郁癥，也適用于小兒遺尿。其作用機制是抑制內源性生物胺的重吸收。氟西汀為選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI），可提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善患者的情緒。本品用于抗抑郁，與三環(huán)類抗抑郁藥相比，療效相當，但較少抗M膽堿受體的副作用和較少心臟毒性。舍曲林?？蛇x擇性對抗氯苯丙胺誘導的大腦內5-HT的耗竭，抑制5-HT再攝取，從而使突觸間隙中5-HT含量升高而發(fā)揮抗抑郁作用。可用于治療抑郁癥和預防發(fā)作。對本品高度敏感者、腎功能不良者、孕婦及哺乳期婦女禁用，有癲癇病史者慎用。躁狂抑郁癥。又稱為情感性精神障礙或心境障礙，是一種以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神病，其表現(xiàn)為僅有躁狂或抑郁（單相）或兩者交替發(fā)作（雙相）。其機制可能與腦內單胺類遞質平衡失調有關。舍曲林。選擇性對抗氯苯丙胺誘導的大腦內5-HT的耗竭，抑制5-HT再攝取，從而使突觸間隙中5-HT含量升高而發(fā)揮抗抑郁作用?？捎糜谥委熞钟舭Y和預防發(fā)作。癲癇病史慎用。腎功能不良者、孕婦及哺乳期婦女禁用。丙米嗪第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥1.嗎啡嗎啡遇光漸變質，可溶于水。嗎啡鹽類的水解溶液在酸性條件下穩(wěn)定，在中性或堿性下易被氧化。故配制嗎啡注射液時，應調整pH為3～5，還可沖入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧劑，使保持穩(wěn)定。嗎啡在酸性環(huán)境中加熱，可脫水并進行重排，生成阿撲嗎啡。阿撲嗎啡為多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床用作催吐藥物。阿撲嗎啡具有鄰苯二酚結構，極易被氧化，可用稀硝酸氧化成鄰苯二醌而顯紅色，該反應可用作鑒別。嗎啡有多種顏色反應用作鑒別，如鹽酸嗎啡的水溶液與中性三氯化鐵試液反應顯藍色；與甲醛硫酸反應顯藍紫色（Marquis反應）；與鉬硫酸試液反應呈紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)榫G色（Frohde反應）。嗎啡口服首過效應顯著，故需皮下注射。嗎啡作用于阿片受體，產生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用。臨床主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥?？纱驗殒?zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，適用于中度疼痛。作為中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一，有輕度成癮性?？诜蚣∽⒕樟己?，主要在肝臟代謝。為阿片類生物堿之一，抑制延髓咳嗽中樞，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4，鎮(zhèn)咳劑量不抑制呼吸。因抑制咳嗽反射，使痰不易咳出，故本藥適用于無痰劇烈干咳。鎮(zhèn)咳藥。包括：①中樞性鎮(zhèn)咳藥，選擇性抑制咳嗽中樞，主要藥物有可待因、噴托維林、右美沙芬等。②外周性鎮(zhèn)咳藥，選擇性阻斷咳嗽反射。主要藥物有苯佐那酯等。噴托維林能抑制咳嗽中樞，兼有輕度局部麻醉作用及阿托品樣作用，大劑量對支氣管平滑肌有解痙作用，適用于急性上呼吸道感染引起的干咳和百日咳，常與氯化銨合用。嗎啡阿片受體激動藥。代表藥物嗎啡。藥動學：口服首過效應顯著，故需皮下注射給藥；代謝物及原形主要經腎排泄，少量經膽汁和乳汁排泄，因嗎啡可通過胎盤，故臨產前及哺乳期婦女禁用。藥理作用：①中樞：鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜、抑制呼吸（降低延髓呼吸中樞對二氧化碳的敏感性以及直接抑制腦橋呼吸調節(jié)中樞）、鎮(zhèn)咳（抑制延髓咳嗽中樞）、催吐（興奮延髓催吐化學感受區(qū)）、縮瞳（中樞頂蓋前核阿片受體）；②平滑?。号d奮胃腸道平滑肌和括約肌，使胃排空和推進性腸蠕動減弱，可致便秘；收縮膽道平滑肌和括約肌，可致膽絞痛；其他可引起尿潴留。③心血管系統(tǒng)：促使組胺釋放，擴張血管，而致直立性低血壓；抑制呼吸引起腦血管擴張，可致顱內壓升高。④免疫系統(tǒng)：對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。臨床應用：鎮(zhèn)痛（用于急性銳痛，內臟痛應與阿托品合用解痙。）、心源性哮喘（緩解氣促、窒息）、止瀉。不良反應：便秘、尿潴留、呼吸抑制、耐受性及成癮性。禁用于分娩止痛、哺乳期婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病患者；顱腦損傷致顱內壓增高患者、肝功能嚴重減退及新生兒和嬰兒等。5～10mg/次，口服不超過30mg/次，100mg/d；皮下注射不超過20mg/次，60mg/d。注：納洛酮。為阿片受體完全阻斷藥，口服生物利用度低，應注射給藥。對正常機體無明顯藥理效應；對阿片類藥物成癮者，用藥后立即出現(xiàn)戒斷癥狀。能快速解除嗎啡中毒所致的呼吸抑制、顱內壓升高、血壓下降；使昏迷患者迅速復蘇。臨床用于治療阿片類鎮(zhèn)痛藥的急性中毒。亦可試用于各種原因引起的休克、腦卒中、乙醇中毒，對腦及脊髓創(chuàng)傷也有很好療效。納曲酮相似。2.哌替啶（pethidine、度冷?。┮孜?，遇光易變質，易溶于水。具有酯的特性，在酸催化下易水解，在pH為4時最穩(wěn)定，短時煮沸不致分解。本品為典型的阿片μ受體激動劑，由于起效快，作用時間較短，對新生兒的呼吸抑制作用較小，較少引起便秘和尿潴留。臨床可替代嗎啡用于各種劇痛、心源性哮喘，亦用于分娩止痛、麻醉前給藥及人工冬眠（氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶合稱人工冬眠合劑）。不良反應及禁忌癥與嗎啡類似。用法：25～100mg/次，100～400mg/d；肌內注射，極量150mg/次，600mg/d。

3.曲馬多（朵）廣泛用于手術后、創(chuàng)傷、癌癥晚期引起的疼痛，也用于劇烈的關節(jié)痛、神經痛、外科和產科手術引起的疼痛?？诜翰怀^100mg/次，400mg/d；注射：50mg/次，50～400mg/d。4.美沙酮可溶于水，分子具有旋光性，常用外消旋體。本品游離堿的有機溶液在30℃貯存時，形成美沙酮的N-氧化物。本品的羰基位阻較大，因而化學反應活性顯著降低，不能生成縮氨脲或腙，也不能被鈉汞齊或異丙醇鋁還原。本品水溶液遇常見生物堿試劑，能生成沉淀，例如與苦酮酸產生沉淀；與甲基橙試液亦可產生黃色的鹽（1:1）沉淀，加入過量氫氧化鈉液，析出游離堿。本品水溶液光照射部分分解，溶液變成棕色，pH值發(fā)生改變，旋光度降低。美沙酮在體內主要代謝途徑是N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基氧化，還原反應等。哌替啶美沙酮第六節(jié)中樞興奮藥1.咖啡因可溶于水，咖啡因具酰脲結構，對堿不穩(wěn)定，與堿供熱，可分解為咖啡啶。但石灰水的堿性較弱，不導致分解。本品的飽和水溶液遇碘試液及稀鹽酸反應，生成紅棕色沉淀，在過量的氫氧化鈉試液中，沉淀又復溶解，此反應可作鑒別?？Х纫蚺c鹽酸、氯酸鉀在水浴上加熱蒸干，所得殘渣遇氨即生成紫色的四甲基紫尿酸銨，再加氫氧化鈉，紫色即消失。此反應名為紫尿酸銨反應，是黃嘌呤類生物堿的特征鑒別反應。本品主要是抑制磷酸二酯酶的活性，進而減少cAMP的分解，提高細胞內cAMP的含量，加強大腦皮層的興奮過程。用于中樞性呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、神經衰弱和精神抑制等?？Х纫蛟诟蝺却x可脫去N上的甲基，以及在8-氧化成尿酸?？Х纫?、可可堿和茶堿具有相似的藥理作用，但作用強度不相同。氨茶堿用于支氣管哮喘，急性心功能不全和膽絞痛。咖啡因茶堿氨茶堿2.吡拉西坦本品具有五元內酰胺類結構（吡咯烷酮），為γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物?？芍苯幼饔糜诖竽X皮質，具有激活、保護和修復神經細胞的作用。本品也可改善輕度及中度老年癡呆者的認知能力，但對重度癡呆者無效。還可用于治療腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童。本品對中樞作用的選擇性強，僅限于腦功能（記憶、意識等）的改善。精神興奮的作用弱，無精神藥物的副作用，無成癮性。吡拉西坦尼可剎米第三章傳出神經系統(tǒng)藥物一、膽堿受體激動劑毛果蕓香堿（pilocarpin，匹魯卡品）本品易溶于水，其化學結構中的內酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。在堿性條件下，毛果蕓香堿的C-3位發(fā)生差向異構化，生成無活性的異毛果蕓香堿。毛果蕓香堿具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。藥理作用：為M膽堿受體激動藥，激動M膽堿受體，發(fā)揮M樣作用，但其特點是對眼及腺體作用強，對心血管作用弱。對眼的作用表現(xiàn)為縮瞳、降低眼壓及調節(jié)痙攣；對腺體，尤以汗腺和唾液腺最明顯，使其分泌增加；增加消化道平滑肌的收縮力和張力，大劑量可致痙攣。對呼吸道、子宮、膽囊等平滑肌亦有收縮作用。臨床主要用于眼科。治療青光眼及與阿托品交替使用治療虹膜炎。不良反應主要表現(xiàn)為M樣作用（心率減慢、血管擴張、心肌收縮力減弱、血壓下降，胃腸道、泌尿道及支氣管平滑肌興奮，腺體分泌增加，瞳孔括約肌和睫狀肌收縮等），可用阿托品拮抗。二、膽堿酯酶抑制劑新斯的明極易溶于水，水溶液呈中性。新斯的明屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑，用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。新斯的明加氫氧化鈉溶液，加熱即水解生成間二甲氨基酚鈉鹽，加入重氮苯磺酸試液后，偶合成偶氮化合物而顯紅色。新斯的明可逆性抑制AChE的過程與AChE水解乙酰膽堿的過程十分相似，導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于AChE可逆抑制劑。注：原發(fā)性癡呆癥，又稱阿爾茨海默?。ˋD）。AD患者表現(xiàn)為記憶、判斷和抽象思維等能力喪失，病理性特征為彌漫性腦萎縮，腦組織內老年斑沉積以及腦動脈淀粉樣變性等。臨床主要使用膽堿酯酶抑制藥治療AD。多奈哌齊為可逆性AChE（膽堿酯酶）抑制藥，對中樞神經系統(tǒng)AChE的選擇性高，臨床用于輕、中、重度AD患者，改善認知功能，延緩病情發(fā)展。5mg/次，qd；一個月后可增至10mg/次，qd。三、碘解磷定。為膽堿酯酶復活劑（具有肟結構“＝NOH”），與磷酰基團結合，將磷從磷?；憠A酯酶復合物中游離出來，恢復酶活力，但須及早、足量及反復使用。適用于中重度病人。碘解磷定不穩(wěn)定，須臨時配置，且因碘刺激性大，故須靜脈注射。對內吸磷，馬拉硫磷及對硫磷中毒療效好，對敵百蟲、敵敵畏以及樂果療效差。需與阿托品聯(lián)用對抗M樣作用。靜注過速可引起乏力、視力模糊、眩暈、惡心、嘔吐及心動過速等。0.5～1g/次。四、M膽堿受體拮抗劑阿托品（atropine）極易溶于水，水溶液呈中性。阿托品堿性較強，結構中酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5～4.0時最穩(wěn)定，堿性時易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理時，發(fā)生硝基化反應，生成三硝基衍生物；再加入氫氧化鉀醇液和一小粒固體氫氧化鉀，初顯深紫色，后轉暗紅色，最后顏色消失。此反應稱為Vitali反應，是莨菪酸的特異反應。將阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱時，水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特異臭味。阿托品能與多數生物堿顯色劑及沉淀劑反應。阿托品在肝臟代謝。其能解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，抗心率失常，抗休克，臨床用于治療各種內臟絞痛，麻醉前給藥，盜汗，心動過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳，還可用于有機磷酸酯類中毒的解救。藥動學：口服或粘膜給藥均易吸收，口服后藥物分布于全身，可透過血腦屏障和胎盤屏障。t1/2為2h。除對眼的作用可持續(xù)72h外，對其他所有器官的作用維持約4h。12h內約60%以原形從尿排出，其余大部經肝代謝。藥理作用及臨床應用：為M膽堿受體阻斷藥。①腺體分泌：使唾液及汗液明顯減少，引起口干及皮膚干燥，同時淚腺及呼吸道分泌也減少，但對胃酸分泌影響較小。臨床用于盜汗、流涎和麻醉前給藥，防止呼吸道阻塞及唾液性肺炎及治療急性胰腺炎。②內臟平滑肌：松弛內臟平滑肌，顯著抑制胃腸道平滑肌的強烈痙攣，用于緩解胃腸道絞痛，及治療遺尿癥。③眼：擴瞳作用，用于眼底檢查和治療虹膜炎；升高眼壓，故禁用于青光眼；調節(jié)麻痹，用于驗光。④心血管系統(tǒng)：中度劑量（1-2mg）阻斷竇房結M受體，使迷走神經對心臟的抑制作用減弱或阻斷，導致心率加速。臨床用于對抗迷走神經過度興奮所致的房室傳導阻滯和由于竇房結功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律。大劑量阿托品用于感染性休克患者的治療，能解除微血管痙攣，增加組織的有效灌注，改善微循環(huán)，緩解休克癥狀。⑤中樞神經系統(tǒng)：治療量對中樞神經系統(tǒng)作用不明顯，較大劑量（1-2mg）可興奮延髓呼吸中樞；更大劑量（2-5mg）則能興奮大腦，出現(xiàn)煩躁不安、多言及譫妄等反應；中毒劑量（10mg以上）產生幻覺、定向障礙及運動興奮，以至驚厥，嚴重中毒由興奮轉入抑制，出現(xiàn)昏迷。大劑量阿托品注射可用于解救有機磷酯類中毒。不良反應：口干、心率加快、視力模糊、皮膚干燥、小便困難及心悸等。另，治療休克時須補充血容量，體溫大于39℃者先降溫。中毒解救：用鎮(zhèn)靜藥或抗驚厥藥對抗中樞興奮癥狀，用擬膽堿藥毛果蕓香堿或毒扁豆堿對抗其周圍作用。呼吸抑制可同時采用人工呼吸和吸氧?？诜?.3～0.6mg/次，tid，極量：3mg/d；皮下或靜脈注射：0.3～0.5mg/次，0.5～3mg/d，極量：2mg/次。四、腎上腺素受體激動劑腎上腺素去甲腎上腺素多巴胺麻黃堿甲基多巴沙丁胺醇左旋多巴1.腎上腺素與空氣和日光接觸，易氧化變質。在中性或堿性水溶液中不穩(wěn)定，飽和水溶液顯弱酸性反應。腎上腺素主要由腎上腺髓質嗜鉻細胞分泌，具有鄰苯二酚結構，遇空氣中的氧或其他弱氧化劑，日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化變質，生成紅色的腎上腺素紅，繼而聚合成棕色多聚體。其水溶液露置空氣及日光中也會氧化變色。加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化。儲藏時應避光并避免與空氣接觸。腎上腺素具有β-苯乙胺的結構骨架。腎上腺素同時具有較強的α受體和β受體興奮作用。臨床用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救，還可制止鼻粘膜和牙齦出血。與局部麻醉藥合用可減少其毒副作用，可減少手術部位的出血。2.麻黃堿易溶于水，結構特點:苯環(huán)上不帶有酚羥基；α碳上有一個甲基。麻黃堿的特殊結構使其呈現(xiàn)出α-氨基-β-羥基化合物的特征性反應，如被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使紅石蕊試紙變藍?？诜孜?，也可皮下注射及肌注給藥?？赏ㄟ^血腦屏障，中樞作用明顯。在體內不易破壞，排泄較慢，作用持久。與腎上腺素基本相似，能激動α、β受體，加強心肌收縮力，加快心率，增加心輸出量；松弛支氣管平滑??；興奮大腦皮質和皮質下中樞，引起精神興奮及失眠等癥狀。臨床用于腰麻或硬膜外麻醉時所引起的低血壓、支氣管哮喘、蕁麻疹和血管神經性水腫等過敏性反應、鼻粘膜出血腫脹引起的鼻塞等的治療。3.沙丁胺醇略溶于水，其結構中的叔丁胺基對其作用選擇性至關重要。沙丁胺醇結構中的酚羥基可與Fe3+配位，故加三氯化鐵試液產生紫色，加碳酸氫鈉試液產生橙黃色混濁。沙丁胺醇為選擇性β2受體激動藥，擴張支氣管作用明顯，臨床主要用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣等。4.去甲腎上腺素（NA、NE）去甲腎上腺素是去甲腎上腺素能神經末梢釋放的主要遞質，見光及空氣易失效，尤其在堿性溶液中迅速氧化,禁與堿性藥物配伍。藥動學：口服無效，皮下注射或肌內注射也因血管劇烈收縮，使吸收緩慢，且易產生局部組織壞死。又由于靜注可迅速被組織攝取，靜注后作用僅能維持幾分鐘，故一般采用靜脈滴注給藥，以維持有效血藥濃度。NA進入體內后，大部分被NA能神經末梢主動攝取，大多貯留于囊泡內。藥理作用：①血管：激動血管α1受體使血管平滑肌收縮。除冠狀動脈外，幾乎所有小動脈和小靜脈均出現(xiàn)強烈收縮作用。但血管收縮的程度與該部位血管的α受體數量有關，以皮膚黏膜血管收縮最明顯，其次是腎血管。冠狀血管擴張，主要是由于心臟興奮使心肌代謝產物腺苷明顯增加所致。②心臟：NA對心臟β1受體有一定作用，可使心肌收縮力加強，心率加快，傳導加速，心輸出量增加，但比腎上腺素弱。在整體情況下由于血壓急劇升高，反射性興奮迷走神經，使心率減慢。由于血管的強烈收縮，外周阻力增高，故心輸出量不變或反而下降，大劑量也能引起心律失常，但較腎上腺素少見。③血壓：小劑量滴注由于心臟興奮使收縮壓升高，因外周血管收縮作用尚不明顯，舒張壓升高較弱，使脈壓差增大。較大劑量時，血管強烈收縮引起外周阻力明顯增加，故收縮壓及舒張壓均升高，脈壓差變小。臨床應用：休克，僅用于休克早期及由于小動脈擴張、外周阻力降低所致的血壓下降，如神經源性休克、過敏性休克等所致的低血壓；上消化道出血，適量吸收后口服可止血。不良反應：⑴局部組織壞死：靜脈滴注時如濃度過大、時間過長，或藥液漏出血管外均可致局部血管強烈收縮，組織缺血引起壞死。⑵急性腎衰竭：用藥過久或劑量過大均可使腎血管強烈收縮，腎血流量減少以致嚴重缺血，引起急性腎衰竭。⑶長期靜脈滴注后突然停藥，可引起血壓驟降。禁忌癥：高血壓、動脈粥樣硬化、器質性心臟病、無尿患者與孕婦禁用。一般以2mg注射劑溶于5%葡萄糖溶液500ml中靜滴，1～2ml/min，即0.004～0.008mg/min，極量為0.025mg/min。5.多巴酚丁胺。選擇性β1受體激動劑，須靜脈滴注給藥，持續(xù)用藥24h后出現(xiàn)耐受性。促進房室傳導，增加缺血區(qū)冠脈血流量，增加心輸出量。適用于短期治療急性心肌梗死、心衰。劑量過大或滴注過快可導致心率加快、血壓升高，引起心律失常。禁用于房顫。注射液：250mg/5ml，250mg加入5%葡萄糖或0.9%NaCl溶液中，緩慢靜滴。6.左旋多巴。抗帕金森病代表藥物。體內過程：口服后，大部分左旋多巴在外周脫羧生成多巴胺，其不易通過血腦屏障，在外周引起不良反應；實際進入中樞神經系統(tǒng)的左旋多巴僅為用藥量的1%左右，在腦內轉變?yōu)槎喟桶钒l(fā)揮治療作用。藥理作用和臨床應用：①抗帕金森病作用，特點：起效慢，但療效持久，療效隨用藥時間延長而遞增；輕癥及年輕患者的療效好于重癥及老年患者；改善肌肉強直、運動困難效果好，但對肌肉震顫效果差；對多種原因引起的帕金森綜合征有效，但對抗精神病藥（阻斷中樞多巴胺受體類）引起的椎體外系不良反應無效；緩解癥狀但不能阻止病情發(fā)展。②治療肝昏迷：恢復中樞神經功能，使肝昏迷者清醒，但不能改善肝功能。不良反應：胃腸道反應，如惡心、嘔吐、食欲不振；心血管反應，可出現(xiàn)直立性低血壓；精神癥狀，失眠、焦慮、幻覺、精神錯亂等；運動障礙，可出現(xiàn)運動過多癥。藥物相互作用：維生素B6能加速左旋多巴在外周組織轉化為DA（多巴胺），降低左旋多巴的療效；利血平可耗竭黑質-紋狀體中的DA，降低左旋多巴的療效；抗精神病藥阻斷中樞DA受體，降低左旋多巴的療效；腎上腺素受體激動藥可加重其心血管反應。

五、組胺H1受體拮抗劑1.馬來酸氯苯那敏易溶于水。馬來酸與枸櫞酸醋酐試液在水浴上加熱，即顯紅紫色，為叔胺類反應。脂肪族、脂環(huán)族和芳香族叔胺均有此反應。馬來酸氯苯那敏在稀硫酸中，馬來酸與高錳酸鉀反應，紅色消失，生成二羥基丁二酸。氯苯那敏的吡啶結構在pH3～4的緩沖液中與溴化氰試液反應，吡啶環(huán)開環(huán)，與苯胺生成橙黃色縮合物。若用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮代替苯胺，則產生紅色縮合物。氯苯那敏特點是抗組胺作用較強，用量少，副作用少，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性鼻炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。2.氯雷他定口服吸收良好，起效迅速。為三環(huán)類抗組胺藥，為選擇性外周H1受體拮抗劑，其結構與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結構，此變化被認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。臨床用于緩解過敏性鼻炎的有關癥狀，如噴嚏、流涕、鼻癢等。亦適用于緩解慢性蕁麻疹、過敏性關節(jié)炎、瘙癢性皮膚病及其他過敏性皮膚病的癥狀及體征。3.西替利嗪屬哌嗪類抗組胺藥，選擇性作用于H1受體，臨床用作抗過敏藥，用于防治因組胺釋放所致的蕁麻疹、變應性鼻炎等。氯雷他定西替利嗪六、局部麻醉藥局麻藥指當局部使用時能夠可逆性阻斷周圍神經沖動從局部向大腦傳遞的藥物。使用局麻藥時痛覺最先消失，然后依次為溫覺、觸覺和深部感覺，最后才是運動功能。局麻藥的結構包括三個部分：親脂性芳香環(huán)、中間連接功能基和親水性胺基。1.利多卡因易溶于水，其酰胺鍵較穩(wěn)定，在酸或堿性溶液中不易水解，體內酶解速度也較慢，故較普魯卡因作用強，維持長，毒性大。藥動學：口服首過效應顯著，故需靜脈給藥。藥理作用：降低（心室）自律性、縮短（心室肌）APD（0相至3相得時程合稱為動作電位時程，APD）、改變病變區(qū)傳導，可變單向傳導阻滯為雙向傳導阻滯，取消折返。臨床用于各類室性心律失常的首選藥?？僧a生嗜睡、眩暈、頭痛、運動失調等中樞反應。另外，利多卡因注射用于表面麻醉、浸潤麻醉、傳導麻醉與硬膜外麻醉等，且具有穿透力強、彌散廣、作用快、穩(wěn)定時間長等特點。表面麻醉2%～4%溶液，一次不超過100mg；神經傳導麻醉1%～2%溶液，一次不超過400mg。用于心律失常：靜注50～100mg/次，見效后改為靜滴，100mg溶于葡萄糖注射液100～200ml，1～2ml/min。（注：1ml為20滴）2.普魯卡因普魯卡因顯芳香第一胺類反應。在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮染料。普魯卡因的芳伯氨基易被氧化變色，pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。所以注射劑制備中要控制pH和溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。普魯卡因化學結構中含有酯基，酸、堿和體內酯酶均能促使其水解。普魯卡因為臨床使用局麻藥，毒性低，無成癮性，用于局部浸潤麻醉、蛛網膜下腔阻滯、腰麻、表面麻醉和局部封閉療法。第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物高血壓指南推薦治療高血壓選用藥物順序：鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β阻滯劑等。一.鈣通道阻滯劑1.硝苯地平硝苯地平在光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產物，其中光催化氧化反應除了將二氫吡啶芳構化以外，還能將硝基轉化為亞硝基。X-射線晶體學研究表明，苯環(huán)與二氫吡啶環(huán)在空間幾乎相互垂直，這種構象對鈣拮抗作用是必要的。鈣通道阻滯劑適應證：心絞痛、周圍血管病、老年高血壓、收縮期高血壓、糖耐量降低、外周血管病。禁忌證：妊娠。心衰及心臟傳導阻滯限制使用。硝苯地平屬鈣通道阻滯劑，阻滯血管平滑肌細胞外Ca2+內流，使細胞內Ca2+含量減少，舒張血管而產生降壓及接觸冠脈痙攣，增加冠脈流量的作用。降壓特點：降壓快而強，對正常血壓無降壓作用，對外周阻力增高者降壓作用顯著。臨床應用：用于治療輕中度高血壓，與β受體阻斷藥或利尿藥合用可增強其降壓作用，并減少不良反應。對冠脈痙攣所致的變異型心絞痛最有效，亦可用于穩(wěn)定型心絞痛。不良反應：反射性加快心率，可致頭暈、心悸等，亦可因毛細血管前血管擴張而引起踝（huaí）部水腫。10～20mg/次，tid，舌下含服或口服。

2.氨氯地平。為鈣通道阻滯劑。藥動學：口服后逐漸吸收，生物利用度64%，不受食物影響。降壓起效慢，服藥1-2w后才出現(xiàn)明顯降壓作用，t1/2為35h以上。老人和腎功能障礙者藥動學無明顯改變。藥理作用與硝苯地平相似，但生物利用度高，降壓作用慢，作用時間長，不引起反射性交感神經活性增加，擴張小動脈，降低心臟后負荷和心肌耗氧量，增加冠脈流量，改善心肌供氧，減少心絞痛發(fā)作。其抗高血壓機制與擴張全身小動脈而降低外周血管阻力有關，適用于高血壓和缺血性心臟病的治療。不良反應：常見頭痛、眩暈、心肌、水腫、惡心、腹瀉等。5～10mg/次，qd。二、血管緊張素轉化酶抑制劑ACEI類適應證：心衰、心肌肥厚、心肌梗死后、糖耐量減退或糖尿病腎病。禁忌證：雙側腎動脈狹窄、妊娠、高血鉀。血肌酐＞3mg限制使用。1、卡托普利（captopril）卡托普利的水溶液發(fā)生氧化反應，通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物。在強烈條件影響下，酰胺也可水解?？ㄍ衅绽趸磻躳H值、金屬離子、卡托普利本身濃度的影響。當pH<3.5、濃度較高時，卡托普利水溶液較為穩(wěn)定。降壓特點：①降壓強而迅速②可長期使用③能防止和逆轉高血壓患者的血管增厚和心肌細胞增生肥大，發(fā)揮心臟保護作用④降低AngII（血管緊張素II）和醛固酮水平，減輕心臟前后負荷，改善心功能⑤降低腎小球對蛋白的通透性，改善腎功能⑥降壓時不引起心率加快、直立性低血壓及水鈉潴留，對心輸出量無明顯影響。降壓機制：⑴抑制ACE（血管緊張素轉化酶），使AngII（血管緊張素II）形成減少，直接擴管以及使醛固酮生成減少（AngI<血管緊張素I>在ACE作用下轉化為AngII，AngII再轉化為AngIII，AngIII能促進醛固酮分泌），水鈉潴留減輕而降壓。⑵抑制激肽酶II（激肽酶II與ACE為同一酶，可降解緩激肽），使緩激肽水解減少，緩激肽通過刺激NO、cGMP、PGs的產生，而發(fā)揮擴管、抑制血管和心肌生長的作用。臨床應用：臨床用于各型高血壓，為原發(fā)型和腎性高血壓首選藥。可有低血壓、咳嗽、以及缺鋅而引起味覺異常，能影響嬰兒發(fā)育。開始25mg/次，tid，飯前服，漸增至50mg/次，tid，最大劑量：450mg/d。2、依那普利（enalapril）。藥理作用：為高效ACEI（血管緊張素I轉化酶抑制藥），降壓強而持久，依那普利在體內被肝藥酶水解轉化為活性代謝產物依那普利拉，與ACE持久結合而發(fā)揮抑制作用。臨床應用：適用于各期原發(fā)性高血壓、腎性高血壓及充血性心衰等。不良反應：比卡托普利輕，咳嗽、頭暈、惡心、血管性水腫等。依那普利：5～10mg/d，根據病情增至10～20mg/d，最大劑量不超過40mg/d，可分兩次服用。

3.氯沙坦。（血管緊張素II受體阻斷藥-AT1受體阻斷藥）可用于心衰伴心絞痛、高血脂和支氣管哮喘等。注：ACEI：血管緊張素I轉化酶抑制藥；AT1：血管緊張素II受體的亞型，主要調節(jié)血管功能。25mg/次，bid或50mg/次，qd。三、β受體阻滯劑普萘洛爾普萘洛爾對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定，在酸性溶液中，側鏈氧化分解。其水溶液與硅鎢酸試液反應呈淡紅色沉淀。普萘洛爾臨床上用于心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動等室上性心動過速，也可用于房性或室性早搏及高血壓等病的治療。禁忌證：哮喘、急性心衰、慢性阻塞性肺疾病、房室傳導阻滯、外周血管病等。高血脂、糖尿病、體力勞動者限制使用。藥動學：口服易從胃腸道吸收，但首過效應明顯，故生物利用度不高。脂溶性大，易透過血腦屏障。主要在肝臟代謝。不同個體口服相同劑量時血藥濃度相差極大，故臨床應用時應密切注意劑量個體化。普萘洛爾為β受體阻斷藥。①抗心律失常。藥理作用：降低竇房結自律性、減慢傳導速率。臨床應用：主要用于室性及室上性心律失常。②抗心絞痛藥。藥理作用：阻斷心臟β1受體，減少心肌耗氧量；增加心肌缺血區(qū)供血。臨床應用：主要用于穩(wěn)定型心絞痛。普萘洛爾與硝酸酯類合用治療心絞痛，可取長補短，取得較好的協(xié)同療效。③抗高血壓藥。藥理作用：用藥初期，心率減慢、心輸出量降低、血壓略降或不變。長期用藥收縮壓和舒張壓均下降。該藥降壓作用緩慢、溫和，持續(xù)時間較長，不易產生耐受性。長期用藥可使血漿甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低。臨床應用：用于各類原發(fā)性高血壓?？蓡为氉鳛榭垢哐獕旱氖走x藥，也可與其他抗高血壓藥如利尿藥、ACE抑制藥、鈣通道阻滯劑及α1受體阻斷藥合用。尤其適用于心輸出量及腎素活性偏高的患者或伴心絞痛、心率失常的高血壓患者。亦可用于高血壓伴有心絞痛、偏頭痛、焦慮癥等患者。不良反應及禁忌癥：一般不良反應如惡心、腹瀉、乏力、多夢、皮疹等。原來心功能不全者可引起心衰?？烧T發(fā)支氣管哮喘，致使心動過緩、房室傳導阻滯等。長期使用突然停藥可產生高血壓、快速性心律失常、心絞痛加劇。故需逐漸減量至停止使用。糖尿病及肝功能不全者慎用。竇性心動過緩、支氣管哮喘及重度房室傳導阻滯者禁用。心衰不是絕對禁忌癥，但使用前給予洋地黃及利尿劑。10～20mg/次，tid，以后每周增加劑量10～20mg，直至滿意療效。四、鈉通道阻滯劑美西律易溶于水，臨床應用外消旋體。本品具烴胺結構，水溶液加碘試液生成棕紅色復鹽沉淀。美西律為含氮有機物，可與四苯硼鈉反應生成白色四苯硼烴銨鹽沉淀。本品主要在肝臟代謝，在酸性中排泄加快。本品主要用于各種室性心律失常，如過早搏動、心動過速，尤其是洋地黃中毒、心肌梗死或心臟手術所引起者。五、NO供體藥物硝酸甘油硝酸甘油在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在堿性條件下迅速水解，由于堿水解的機制和途徑不同，其產物分別為：⑴親核取代（SN2）反應生成相應的醇;⑵β-氫消除反應（E2）生成烯類化合物；⑶α-氫消除反應（ECO2）生成相應的醛。⑷硝酸甘油加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體，這個反應可作為鑒定反應。硝酸甘油在體內逐漸代謝生成有機硝酸酯類，有機硝酸酯類是血管擴張劑，主要用于治療心絞痛。藥理作用：①擴張靜脈、動脈血管，降低心肌耗氧量（擴張動靜脈能降低心臟前后負荷，從而降低心肌耗氧）；②擴張冠脈血管，增加缺血區(qū)血液灌注；③釋放NO，促使依前列醇、降鈣素基因相關肽等合稱和釋放，從而保護心肌。臨床應用：為緩解心絞痛最常用的藥物，適用于各型心絞痛的預防和治療，尤其對穩(wěn)定型心絞痛作用明顯。亦可用于慢性心功能不全的治療。不良反應：擴管可引起面頸部潮紅，心率加快，直立性低血壓，眼壓增高，搏動性頭痛等。顱內壓增高者禁用。大劑量可引起高鐵血紅蛋白血癥。連續(xù)用藥2周以上可產生耐受性，停藥1-2周消失，故需間歇性給藥。片劑：0.25～0.5mg/次，舌下含服；注射劑：5～10mg/次，溶于5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注。六、可樂定（clonidine）為中樞性降壓藥。藥動學：口服吸收好，生物利用度高，易透過血腦屏障，30-50%經肝代謝，其余以原形由腎排出。藥理作用：降低外周血管阻力，減少心輸出量而使血壓下降，并伴有心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少。擴張腎血管，但對腎血流量和腎小球清除率無明顯影響。尚有鎮(zhèn)靜、抑制胃腸道蠕動和分泌作用。臨床應用：用于中度高血壓，尤其適合兼有潰瘍的高血壓和腎性高血壓患者。與利尿藥合用，用于重度高血壓。也可用于治療嗎啡類藥物的戒斷癥狀。不良反應：口干、嗜睡、抑郁等。長期使用突然停藥可出現(xiàn)交感神經功能亢進現(xiàn)象，如血壓驟升、頭痛、心悸，恢復給藥或用α受體阻斷藥酚妥拉明可取消之。藥物相互作用：可樂定能加強其他中樞抑制藥的作用，合用時應慎重。三環(huán)類化合物如丙咪嗪、地昔帕明及吩噻嗪類等在中樞能與可樂定發(fā)生競爭性拮抗作用，從而取消可樂定的中樞降壓效應，不宜合用。片劑：0.075～0.15mg/次，tid。注射劑：0.15～0.3mg/次，tid。注：我國推薦使用高血壓藥物順序：鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑。七、甲基多巴（methyldopa）。藥動學：口服個體差異大，生物利用度平均25%，易透過血腦屏障。主要以原形或代謝物形式經腎排出，t1/2為7-16h，可每日給藥一次。藥理作用：甲基多巴易通過血腦屏障，為前體藥物，在腦內轉化為α-甲基去甲腎上腺素，后者為α2受體激動藥，通過抑制由中樞發(fā)出的腎上腺素能神經沖