腫瘤的免疫逃避

腫瘤的免疫逃避正常機(jī)體每天有許多細(xì)胞可能發(fā)生突變，并產(chǎn)生有惡性表型的瘤細(xì)胞，但一般都不會(huì)發(fā)生腫瘤。對(duì)此，Burner提出了免疫監(jiān)視學(xué)說，認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。然而，盡管機(jī)體有如此多樣的抗腫瘤免疫效應(yīng)，但腫瘤仍可在體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，并且隨著腫瘤的增長，腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生一些細(xì)胞因子。這些因子可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生一些抑制免疫的細(xì)胞，并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液抑制因子，從而抑制抗腫瘤的免疫功能。腫瘤細(xì)胞自身也可以分泌一些具有免疫抑制作用的產(chǎn)物，侵犯局部轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，導(dǎo)致機(jī)體局部乃至全身的免疫功能低下。提示腫瘤具有一系列的免疫逃避機(jī)制來對(duì)抗機(jī)體的1、腫瘤抗原調(diào)變作用在腫瘤免疫過程中，T細(xì)胞的免疫功能起著關(guān)鍵性的作用?？扇苄阅[瘤抗原經(jīng)抗原提呈細(xì)胞(APC)攝入后經(jīng)加工處理，然后將處理后的抗原并產(chǎn)生特異殺傷作用。然而許多腫瘤細(xì)胞并沒有死于機(jī)體的免疫殺傷，大多數(shù)腫瘤抗原的免疫原性很弱，不能誘發(fā)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原減少或丟失，從而腫瘤細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)識(shí)別，逃避了機(jī)體的免疫攻擊，這種現(xiàn)象稱為“抗原調(diào)變”(AntigenModulation)。這一理論在小鼠白血病細(xì)胞系中得到證實(shí)，該細(xì)胞系經(jīng)抗體、補(bǔ)體處理后，喪失了細(xì)胞表面的胸腺白細(xì)胞抗原(TL抗原)?？筎L抗原的抗體與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，細(xì)胞表面出現(xiàn)斑點(diǎn)樣的抗原分布改變，以后該抗原逐漸消失。在其他實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)抗腫瘤抗體導(dǎo)致腫瘤抗原消失的類似現(xiàn)象。將腫瘤細(xì)胞與特異抗體或者細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTLs)共同培養(yǎng)，也可以迅速誘導(dǎo)腫瘤抗原的丟失?？乖{(diào)變這一現(xiàn)象在生長快速的腫瘤普遍存在，抗原調(diào)變可由于細(xì)胞自身的機(jī)制或抗原抗體復(fù)合物脫落所致。這種腫瘤細(xì)胞表面抗原丟失僅反映腫瘤細(xì)胞表型的改變，經(jīng)調(diào)變的細(xì)胞再次進(jìn)入原宿主，抗原將再次出現(xiàn)，并重新誘發(fā)抗體產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞也能經(jīng)此途徑逃避T細(xì)胞的識(shí)別。他們用單克隆和多克隆的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞與細(xì)胞表面存在特異識(shí)別天然腫瘤抗原(PIA)的腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在該CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)的選胞)識(shí)別。MakkiA等發(fā)現(xiàn)，一些非主要腫瘤抗原發(fā)生調(diào)變，對(duì)于腫瘤的逃逸也起著重要作用。某些不能激活補(bǔ)體的抗腫瘤抗體，可保護(hù)腫瘤細(xì)胞不受殺腫瘤抗體的攻擊，使腫瘤得到保護(hù)。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)識(shí)別的腫瘤抗原被封閉后，則有利于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)胞抗原調(diào)變尚未明確。2、免疫選擇作用在腫瘤形成過程中，如果腫瘤細(xì)胞表面的抗原并非腫瘤細(xì)胞生長所必須，帶有這種抗原的腫瘤細(xì)胞很容易遭到機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致這些腫瘤細(xì)胞死亡，而不敏感的腫瘤細(xì)胞活下來，這種現(xiàn)象稱為"免疫選擇"(Immunoselection)。其機(jī)制可能為腫瘤抗原發(fā)生調(diào)變或基因突變，經(jīng)自然選擇(NaturalSelection)使得腫瘤的抗原性減弱或抗原性發(fā)生改變，適合生存的腫瘤細(xì)胞存活并增殖。這種變異使機(jī)體的免疫細(xì)胞對(duì)其難以識(shí)別，腫瘤細(xì)胞得以增殖。有些移植性腫瘤也存在抗原缺失的現(xiàn)象，同時(shí)伴有腫瘤生長加快，轉(zhuǎn)移趨勢增加的特點(diǎn)。人類的MHC(主要組織相容性復(fù)合體)從功能上都分有I、Ⅱ、Ⅲ類分子，在免疫應(yīng)答過程中具有控制同種移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、補(bǔ)體生成等復(fù)雜的功能。特別是MHC-Ⅰ類分子是CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)C失，致使CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)對(duì)腫瘤細(xì)胞上的抗原不能識(shí)別，從而腫瘤細(xì)胞得以逃避宿主的免疫攻擊。特別是那些維持某種腫瘤惡性表型腫瘤特異抗原。在小鼠和人類腫瘤均已發(fā)現(xiàn)有MHC-Ⅰ類抗原缺失的例病毒可以下調(diào)(減少)MHC-Ⅰ類抗原的表達(dá)，并且病毒抗原可與一些肽鏈組裝，從而阻斷其向CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)的抗原呈遞。如12型腺病毒在體內(nèi)致瘤的同時(shí)，可導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞的MHC-Ⅰ類分子表達(dá)減弱，這種現(xiàn)象可以看做是腫瘤細(xì)胞在免疫選擇壓力下的演變。而EIA基γ(干擾素-γ)處理，以上調(diào)(增加)MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，或轉(zhuǎn)染適當(dāng)誘發(fā)胸腺瘤的研究表明，雖然這種高度惡性的胸腺瘤H-2D基因表達(dá)正其在正常小鼠體內(nèi)的致瘤性，但對(duì)其在裸鼠體內(nèi)的生長和轉(zhuǎn)移能力無影胞免疫反應(yīng)而殺傷腫瘤，而不是直接改變腫瘤的生物學(xué)行為。瘤、乳腺癌及結(jié)腸癌的HLA-Ⅰ類抗原的表達(dá)HLA抗原減少的現(xiàn)象。在惡性黑色素瘤、結(jié)許多腫瘤細(xì)胞系中檢測出異常HLA抗原(人類白細(xì)胞抗原，也屬于組織A瘤患者預(yù)后較差，而且轉(zhuǎn)移率較高。然而不同的腫瘤有各自特定的HLA-分子表達(dá)下調(diào)普遍存在于人類的各種腫瘤，該變化是T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞表型和免疫原性變得不易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，這種變化非常明顯。值得重視的是體外腫瘤細(xì)胞表達(dá)的MHC-Ⅰ類抗原的量低于體內(nèi)相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的量，因?yàn)镸HC-Ⅰ類抗原的表達(dá)水平可以通過細(xì)胞因子如IFN-γ(干擾素-γ)、TNF(腫瘤壞死因子)進(jìn)行調(diào)節(jié)。體外由病類抗原表達(dá)減少或消失與腫瘤細(xì)胞去分化(逆向分化)有關(guān)，使T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原受阻，不能引起有效的殺腫瘤效應(yīng)。3、抗原覆蓋作用除了抗原表達(dá)減弱之外，腫瘤細(xì)胞可以通過其細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉而達(dá)到免疫逃逸的作用?！翱乖采w”是指腫瘤細(xì)胞表面抗原被某些物質(zhì)所覆蓋，如腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生唾液粘多糖或激活的凝血系統(tǒng)，從而覆蓋腫瘤抗原不被宿主的淋巴細(xì)胞所識(shí)別，不能被有效地被殺傷。與其他細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞大量分泌富含鋁酸的粘多糖，可以將腫瘤抗原以糖化蛋白的方式隱藏起來；腫瘤細(xì)胞還可激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致纖維蛋白的產(chǎn)生，腫瘤細(xì)胞隱身于纖維膜中，免于機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。4、封閉因子作用某些腫瘤抗體，如果不能激發(fā)免疫應(yīng)答，也對(duì)腫瘤細(xì)胞起到了“保腫瘤的動(dòng)物和腫瘤患者血清中含有能抑制免疫作用的可溶性物質(zhì)。這些物質(zhì)能阻止免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷；抑制淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原的增殖反應(yīng)，從而對(duì)腫瘤的生長具有促進(jìn)作用。這些因子主要分為兩大類：一類為封閉因子；另一類為血清急性期反應(yīng)蛋白和正常血清免疫抑制因Hellstrom在總結(jié)前人工作的基礎(chǔ)上，提出了“封閉因子”的概念。認(rèn)為某些腫瘤抗血清不僅不能使腫瘤消退，反而阻斷了殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。該作用被稱做免疫促進(jìn)作用 (ImmunologicEnhanced)。這一理論為Manson等的研究所證實(shí)。他們采用具有免疫原性的小鼠腫瘤為研究對(duì)象，將其植入同源小鼠體內(nèi)，在植入部位觀察到B細(xì)胞和T細(xì)胞。最初，腫瘤激活的CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)對(duì)腫瘤有殺傷作用；腫瘤生長兩周后，再取出腫瘤細(xì)胞，與腫瘤激活的CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)混合，發(fā)現(xiàn)CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)不能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面覆蓋了一層免疫球蛋白，經(jīng)鑒定為IgM(免疫球蛋白M)，正是該抗體阻斷了殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；并且，腫瘤細(xì)胞表面包被的IgM(免疫球蛋白M)的量，與殺傷細(xì)胞的殺傷活性成反比。近期的一些研究也發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者體內(nèi)的抗體對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長具有保護(hù)和促進(jìn)作用。還發(fā)現(xiàn)，循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)和腫瘤的可溶性抗原同樣具有封閉因子作Baldwin等用化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的大鼠肝癌模型實(shí)驗(yàn)，將患有腫瘤的小鼠的血清與免疫殺傷細(xì)胞混合培養(yǎng)后，可阻止后者對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。而用誘發(fā)成功的腫瘤細(xì)胞致敏的大鼠血清則對(duì)免疫殺傷細(xì)胞無抑制的是，只有腫瘤膜表面抗原時(shí)，抑制作用并不明顯，當(dāng)腫瘤膜表面抗原與高水平的抗腫瘤抗體混合，抑制作用才明顯上升。臨床發(fā)現(xiàn)許多腫瘤患者血清中抗原抗體復(fù)合物含量都有不同程度升高。BugisSP發(fā)現(xiàn)，頭頸部腫瘤患者血清中抗原抗體復(fù)合物能有效抑制LAK細(xì)胞對(duì)K562細(xì)胞的殺傷活性?？梢?，特異性封閉因子是一種可溶性因子，能阻礙針對(duì)腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，使之不能有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。其化學(xué)本質(zhì)可能是抗體、抗原或兩者復(fù)合物，這些都是腫瘤誘導(dǎo)的產(chǎn)物。封閉因子的本質(zhì)一般認(rèn)為可能有三種：1、封閉抗體，可附于腫瘤細(xì)胞表面，遮蔽腫瘤表面抗原；2、可溶性抗原，可封閉效應(yīng)細(xì)胞的抗原受體；3、腫瘤抗原抗體復(fù)合物，腫瘤抗體與腫瘤表面的抗原結(jié)合后封閉了FcKaliss等用腫瘤細(xì)胞對(duì)小鼠進(jìn)行同種異體的移植時(shí)發(fā)現(xiàn)，小鼠的抗腫瘤血清對(duì)移植腫瘤細(xì)胞具有保護(hù)作用。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，這是因?yàn)榭贵w阻斷了受體免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤表面H-2抗原的識(shí)別，從而使腫瘤得以在組織相容性抗原不同的個(gè)體內(nèi)存活。5、腫瘤抗原合成的改變腫瘤細(xì)胞抗原加工途徑缺陷或改變也對(duì)腫瘤免疫逃避有很大的影響。Restifo等人研究了26種不同的人類腫瘤細(xì)胞系的抗原加工能力。人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，希望能在轉(zhuǎn)染細(xì)胞上出現(xiàn)這種MHC-Ⅰ類分子。然而三種人類小細(xì)胞肺癌細(xì)胞始終不能將這種蛋白分子呈遞給對(duì)它有特異性殺傷作用的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，原因是這些細(xì)胞系不能將這種蛋白質(zhì)分子從胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面。這些腫瘤細(xì)胞的LMP-1，LMP-2，TAP-l，TAP-2四種抗原加工和提呈所必需蛋白的mRNA表達(dá)也較低，說明腫瘤細(xì)胞抗原加工能力的下降，不能將腫瘤抗原提呈給宿主T細(xì)胞，這特異性抗血清，用免疫組化分析方法，測定了76例宮頸癌TAP-1的表達(dá)，其測試結(jié)果顯示其中的37例宮頸癌無TAP-1表達(dá)。對(duì)肺、大腸、乳腺癌中的免疫組化測定初步結(jié)果顯示，TAP-1同樣在上述腫瘤細(xì)胞中表達(dá)減少，提示TAP-1的表達(dá)水平降低可能是人類腫瘤中的普遍現(xiàn)象。某些粘附分子表達(dá)異?？墒鼓[瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視，如某些腫瘤細(xì)胞表面不表達(dá)或低表達(dá)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA-l)，或并不能夠表達(dá)細(xì)胞間的粘附分子I(ICAM-I)或LFA-3，和表達(dá)抗淋巴細(xì)胞粘附的分子，結(jié)果導(dǎo)致了這些腫瘤細(xì)胞刺激自體或同種異體T細(xì)胞應(yīng)答的能力降低，從而逃逸免疫監(jiān)視作用。協(xié)同刺激分子是激發(fā)有效的細(xì)胞免疫應(yīng)答所必需的。很多具有正常免疫力的宿主并不能有效排除體內(nèi)的高免疫原性腫瘤，可能是由于腫瘤在協(xié)同刺激信號(hào)的傳遞中起重要作用。而腫瘤細(xì)胞常常缺失B7這一類共刺激分子，從而使CTL(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞)不能有效地對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫的免疫排斥，而這種B7基因修飾的腫瘤細(xì)胞免疫過的小鼠可產(chǎn)生針對(duì)親基因共轉(zhuǎn)染Sal肉瘤，可明顯提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性。然而單純的B7-激發(fā)免疫反應(yīng)消滅腫瘤，說明沒有協(xié)同刺激分子的幫助，不抗腫瘤的免疫反應(yīng)也說明了這一點(diǎn)；另外，將B7-1基因轉(zhuǎn)入無免疫原性的腫瘤細(xì)胞中，并不能使它們產(chǎn)生免疫原性?？赡苡行┠[瘤細(xì)胞可能缺乏TSTA或抗原加工途徑有缺陷。此外，可能還需要其他共刺激分子如6、免疫應(yīng)答的改變腫瘤細(xì)胞的特殊性與異常免疫應(yīng)答也對(duì)腫瘤的免疫逃逸產(chǎn)生較大影響。在腫瘤生長的早期，由于腫瘤細(xì)胞量少，不足以刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答。待腫瘤生長至一定程度，形成瘤細(xì)胞集團(tuán)時(shí)，腫瘤抗原編碼基因又發(fā)生突變，可干擾免疫識(shí)別過程，使腫瘤細(xì)胞得以逃脫機(jī)體的免疫攻擊。也有人認(rèn)為，少量腫瘤細(xì)胞不能引起宿主足夠的免疫應(yīng)答，反而可能刺激瘤細(xì)胞不斷生長，這種現(xiàn)象稱免疫刺激。實(shí)驗(yàn)證明，在某些腫瘤組織內(nèi)存在淋巴細(xì)胞，后者能為腫瘤細(xì)胞提供某些營養(yǎng)物質(zhì)并刺激腫瘤細(xì)胞生長，這種輔助腫瘤細(xì)胞生長的物質(zhì)稱為腫瘤營養(yǎng)腫瘤細(xì)胞在宿主內(nèi)長期存在和不斷增多的過程中，其腫瘤抗原可作用于處在不同分化階段的抗原特異性淋巴細(xì)胞，其中處于幼稚階段的淋巴細(xì)胞接觸腫瘤抗原后即可被誘發(fā)免疫耐受。腫瘤抗原可以誘發(fā)特異性免疫耐受，其結(jié)果是促進(jìn)腫瘤生長。母鼠可以將乳腺癌病毒傳給小鼠，被病毒感染的小鼠成年后易發(fā)生乳腺癌；但如果將乳腺癌細(xì)胞移植給同系未感染該病毒的小鼠，則腫瘤細(xì)胞被排斥，表明該腫瘤細(xì)胞具有了抗數(shù)發(fā)生肺癌，而轉(zhuǎn)染其他基因者則不發(fā)生這種現(xiàn)象。7、免疫抑制作用惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)發(fā)育不全和功能減退有密切關(guān)系。在兩個(gè)方面：(1)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能障礙易發(fā)生惡性腫瘤：如動(dòng)物新生期切除胸腺、化療藥物、放射線、腎上腺皮質(zhì)激素或抗淋巴細(xì)胞球蛋白等均可抑制機(jī)體的免疫狀態(tài)，從而使病毒誘發(fā)腫瘤和腫瘤異種移植獲得成功。另外，先天性免疫缺陷、后天獲得性免疫缺陷，如艾滋病病毒所致