細胞凋亡的受體途徑

細胞凋亡的受體途徑第1頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月DeathReceptors:SignalingandModulationScience1998281:1305-AviAshkenazi,VishvaM.DixitTheauthorsareintheDepartmentofMolecularOncology,GenentechInc.,1

DNAWay,SouthSanFrancisco,CA94080,

USA.E-mail:aa@,dixit@

第2頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月一、前言細胞凋亡是一種細胞自殺機制。它能使動物組織控制細胞數量，并消滅威脅動物生存的細胞個體。各種細胞凋亡，在形體學上表現出了共同的特征：（Fig.1）第3頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月二、死亡受體死亡受體屬于TNF受體基因大家族。它們結構相似，具有富含半胱氨酸的胞外區(qū)。胞內區(qū)具有稱為死亡結構域（DD）的同源序列。（Fig.2）第4頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月二、死亡受體（Fig.2）1、最典型的死亡受體：CD95(Fas/Apol)TNFR1(p55/CD120a)2、其他死亡受體：DR3(Apo3/WSL-1/TRAMP/LARD)DR4DR5(Apo2/TRAIL-R2/TRICK2/KILLER)3、配體：CD95L------CD95TNF-α------TNFR1Apo3L------DR3Apo2L------DR4,DR5

第5頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月三、TNF受體途徑1、TNF和TNF受體：

TNF(tumornecrosisfactor):稱為腫瘤壞死因子，是一種具有多種生物學效應的細胞因子。主要由激活的單核巨噬細胞和T淋巴細胞產生。

TNF受體:目前發(fā)現的有TNFR1和TNFR2。兩種都為跨膜蛋白。TNFR1能引起細胞凋亡，而TNFR2卻不能引起細胞凋亡。第6頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月三、TNF受體途徑2、TNF受體途徑的作用：促進細胞生長、分化、凋亡和誘發(fā)炎癥。3、TNF受體途徑:(Fig.3)1）TNF－α與TNFR1胞外區(qū)結合，使TNFR1形成三聚體。（一個TNF－α與三個TNFR1分子結合）

2）三聚體TNFR1通過其聚集的胞內區(qū)死亡結構域（DD）招募下游信號傳導蛋白（TRADD、FADD、TRAF2、RIP）。

3）下游信號傳導蛋白形成復合體，激活下游的caspase8以及各種效應分子caspases，產生級聯激活反應，最終引起靶細胞凋亡。

4）TNF還可通過下游激活蛋白RIP，TRAF2等，分別激活NIK和MEKK，從而激活NF－KB和c－Jun，抑制細胞凋亡。

第7頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月四、其他受體途徑1、CD95途徑：

主要作用：

1）免疫反應結束時，除去活化的T細胞。

2）T細胞和NK細胞除去病毒感染細胞和腫瘤細胞。

3）除去特殊免疫部位（如：眼）的炎癥細胞。

途徑：（Fig.4）(Fig.5)1）CD95L是一個三聚體分子，一個CD95L三聚體結合三個Fas分子，使之形成三聚體，使Fas死亡結構域聚集。

2）FADD與Fas三聚體結合。

3）FADD以其DED與下游分子caspase8的DED結合，激活caspase8，再通過caspase的級聯激活反應，導致靶細胞的凋亡。

第8頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月四、其他受體途徑2、DR3途徑：（Fig.3）

作用：DR3途徑功能與TNFR1途徑幾乎相同。

1）通過TRADD，TRAF2和RIP激活轉錄因子NF－KB，抑制凋亡。

2）通過TRADD，FADD和caspase8等，導致細胞凋亡。

DR3途徑與TNFR1途徑的主要區(qū)別:在受體和配體的表達部位不同上。

第9頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月四、其他受體途徑3、DR4和DR5途徑：

作用：Apo2L是DR4和DR5的配體，它能在許多腫瘤細胞中引起細胞的迅速凋亡。

途徑特點：（Fig.6）

DR4和DR5途徑引起細胞凋亡需要caspase，但不需要FADD的參與。

DcRs對DR4和DR5途徑的調節(jié)：

DcRs與DR4和DR5結構相似，競爭Apo2L，從而抑制Apo2L引起的細胞凋亡。

DcRs包括DcR1和DcR2兩種。第10頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月五、結束語近年來，細胞凋亡的TNF受體途徑逐漸被揭示出來，同時還有許多其他途徑正在被發(fā)現。人們對細胞凋亡分子機理的認識在逐步加深。隨著研究的深入，人類的許多疑難病癥將有望找到更好的治療途徑。第11頁，課件共18頁，創(chuàng)作于2023年2月謝謝！第12頁，課