肺動脈高壓藥物治療現(xiàn)狀和進(jìn)展朱鮮陽

肺動脈高壓藥物治療

現(xiàn)狀和進(jìn)展

朱鮮陽沈陽軍區(qū)總醫(yī)院先心病內(nèi)科

PAH定義

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正常PAP

成人：15-30/5-10mmHg，mPAP10-20mmHg

新生兒：35-80/20-40mmHg，mPAP25-40mmHgPAH：靜息：mPAP≥25mmHg，運(yùn)動≥

30mmHg

中國標(biāo)準(zhǔn)：sPAP≥30mmHg，dPAP≥15mmHg

或者mPAP≥20mmHg；同時PCWP≤15mmHgPAH分級

——————————————正常輕度中度重度sPAP(mmHg)15-3030-4040-7070-dPAP(mmHg)5-1015-3030-5050-mPAP(mmHg)10-2021-3637-6767-sPAP/sSBP≤0.30.3-0.450.45-0.750.75-PVR（dyne）≤200-300300-450450-常規(guī)藥物

——————————————改善右心功能地高辛利尿劑針對原位血栓華法林主要作用通路

——————————————PAH中起重要作用的通路

——————————————前列環(huán)素通路內(nèi)皮素通路一氧化氮通路血管活性腸肽通路鉀通道路徑5-羥色胺通路轉(zhuǎn)化生長因子-β通路肺血管擴(kuò)張劑

——————————————鈣阻滯劑ACEI和ARBNO及NO供體PDE抑制劑前列腺素類藥物ETR拮抗劑鈣阻滯劑

——————————————錯誤：經(jīng)驗治療正確：急性肺血管擴(kuò)張試驗陽性者才能從鈣阻滯劑治療中獲益方法：小劑量開始應(yīng)用，在體循環(huán)血壓沒有明顯變化的情況下，逐漸遞增劑量至最大耐受劑量維持注意：1年后應(yīng)再次行急性肺血管擴(kuò)張試驗重新評價是否持續(xù)敏感，長期敏感者才能繼續(xù)應(yīng)用急性肺血管反響試驗

——————————————意義：評估預(yù)后選擇治療藥物藥物:

依前列醇腺苷NO陽性標(biāo)準(zhǔn)

傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)：PVR降低≥20%，同時mPAP降低≥20%，伴有心指數(shù)增加或不變者

2003威尼斯修訂標(biāo)準(zhǔn)：mPAP降低＞10mmHg，同時絕對值降至40mmHg以下，伴心輸出量不變或增加前列腺素類藥物

——————————————PGE1類似物非選擇性血管擴(kuò)張劑主要通過擴(kuò)張體循環(huán)靜脈導(dǎo)致肺血管阻力下降

PGI類似物依前列醇，伊洛前列素，曲前列環(huán)素，貝前列環(huán)素霧化吸入特異性作用于肺部，長期應(yīng)用可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動耐量，改善生活質(zhì)量圍手術(shù)期應(yīng)用伊洛前列素〔萬他維〕

——————————————作用機(jī)制急性擴(kuò)張肺血管抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖抑制肺血管重塑抑制血小板聚集和原位血栓形成高度選擇性擴(kuò)張通氣良好的肺血管，更有利于通氣/血流比值的恢復(fù)伊洛前列素〔萬他維〕

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選擇性作用于肺血管，快速降低肺血管阻力，增加心輸出量。平均半衰期為3-5分鐘或15-30分鐘。起效迅速，作用時間較短

用法5～20ug/次6次/d長期應(yīng)用可降低肺動脈壓力和阻力提高運(yùn)動耐量，改善生活質(zhì)量

PAH抑制內(nèi)皮素(ET)原理

——————————————ET－1血漿水平升高特發(fā)性肺動脈高壓iPAH肺纖維化結(jié)締組織疾病(例如硬皮病SSc)ET水平與有以下因素相關(guān)肺動脈高壓的嚴(yán)重程度肺動脈高壓的預(yù)后ET受體在肺動脈高壓病人的肺組織中過度表達(dá)Stewartetal.AnnInternMed1991;Rubensetal.Chest2001GalièetalEurJClinInvest1996;GiaidAetal.NewEnglJMed1993PAH肺部肌性小動脈中ET-1表達(dá)

————————————————Giaidetal.NEJM.1993;326:1732.叢樣病變內(nèi)皮素ET-1在最明顯受累的病變部位出現(xiàn)最大量的表達(dá)肺部肌性小動脈和彈性動脈PAH中PVR和ET-1的表達(dá)相關(guān)ETR拮抗劑

——————————————機(jī)制

ET：激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶c，刺激質(zhì)膜Na-ca交換，激活Na-K-ATP酶，使胞漿內(nèi)pH值和Na水平升高而起作用，是強(qiáng)有力的肺血管收縮因子，對肺血管重構(gòu)起重要作用藥物雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑：塞塔生坦治療心功能Ⅲ級PAH的首選藥物

波生坦〔bosentan〕

——————————————雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑血管擴(kuò)張效應(yīng),減少血管收縮,降低已有的肺高壓降低腎上腺細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌激活防止纖維化進(jìn)展，緩解臨床病癥，緩解疾病進(jìn)程逆轉(zhuǎn)肺血管重塑和心臟肥厚對疾病進(jìn)展治療具有長期效果Chenetal.1995;Finsnesetal.1997;Parketal.1997;Dumontetal.2001波生坦使用方法

——————————————劑量方案初始劑量:62.5mg，每日2次用4周維持劑量:125mg，每日2次治療監(jiān)測治療前和治療后每月監(jiān)測ALT/AST

(劑量增加2周后需要復(fù)查〕

Barstetal.ClinPharmacolTher2003;73:372

PDE抑制劑

——————————————PAH治療：PDE-3和PDE-5抑制劑機(jī)制：抑制cAMP降解PDE-3抑制劑：安力農(nóng)和米力農(nóng)對左向右分流型CHD合并PAH選擇性擴(kuò)張肺血管的作用PDE-5抑制劑：西地那非；伐地那非和他達(dá)那非高選擇性的PDE-5抑制劑，選擇性擴(kuò)張肺血管磷酸二酯酶抑制劑—西地那非

—————————————選擇性磷酸二酯酶V抑制劑，PDE5選擇性存在于肺動脈，比體血管豐富有二種途徑：直接舒張血管和抑制cGMP降解，增加PKG激活降低肺動脈壓降低血管內(nèi)皮生長因子〔EVGF〕的表達(dá)，減少ERK1/ERK2蛋白磷酸化的水平,降低肺動脈壓和減輕肺血管重塑增加一氧化氮產(chǎn)生所起源的鳥嘌呤磷酸鹽的細(xì)胞內(nèi)濃度逆轉(zhuǎn),PAH時由于一氧化氮減少引起的代謝和血管問題,與一氧化氮有協(xié)同作用，副作用少能緩解大鼠肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，重建肺血管作用西地那非降低平均肺動脈壓——————————————————————————撫慰劑GalièNetal.NEnglJMed.2005Nov17;353(20):2148-57平均肺動脈壓改變(mmHg)****p=0.01vs撫慰劑**p<0.001vs撫慰劑20mg西地那非40mg西地那非80mg西地那非(n=65)(n=65)(n=63)(n=65)西地那非降低肺血管阻力——————————————————————————肺血管阻力改變(達(dá)因.秒.厘米-5

)*****p=0.01vs撫慰劑**p<0.01vs撫慰劑撫慰劑(n=65)(n=65)(n=63)(n=65)20mg西地那非40mg西地那非80mg西地那非GalièNetal.NEnglJMed.2005Nov17;353(20):2148-57西地那非預(yù)防PAH所致右心室肥厚————————————————————————————WeissmannNetal.RespirMed.2007Oct;101(10):2125-32右心室/(左心室＋室間隔)比值**?*p<0.001vs氧充足組?p<0.001vs西地那非組*?(n=12)(n=12)(n=8)(n=8)(n=8)缺氧42天西地那非降低患兒肺動脈收縮壓————————————————————————————P=0.001PeiravianFetal.AsianCardiovascThoracAnn.2007Apr;15(2):113-7先天性心臟病術(shù)后患兒平均肺動脈收縮壓平均肺動脈收縮壓(mmHg)(n=20)(n=22)西地那非降低PAH危象風(fēng)險————————————————————————————出現(xiàn)肺動脈高壓危象的患兒數(shù)患兒數(shù)(n=20)(n=22)P=0.02PeiravianFetal.AsianCardiovascThoracAnn.2007Apr;15(2):113-7降低患者平均肺動脈壓提高患者6分鐘步行距離改善患者心肺功能有效治療兒童肺動脈高壓美國FDA唯一批準(zhǔn)治療肺動脈高壓的PDE-5

西地那非有效治療肺動脈高壓

—————————————作用機(jī)理————————————————————————————可增加患者動脈氧分壓抑制肺動脈高壓肺血管重構(gòu)降低肺動脈內(nèi)皮素-1受體含量抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增殖推薦劑量為口服每次20mg，3次/d國內(nèi)目前多為25mg，3次/d日服用劑量不應(yīng)超過60mg兒童用量0.2～0.3mg現(xiàn)為0.5mg/kg/次2～3次/d使用方法

——————————————ACEI和ARB

——————————————可以使用：CHD早期，肺血管阻力無明顯增高而又伴隨心力衰竭不宜使用：僅有PAH而無心力衰竭或者阻力型PAHNO及NO供體

——————————————吸入NO能選擇性擴(kuò)張肺血管，明顯降低PAP，而不影響體循環(huán)動脈壓吸入小劑量NO能明顯改善患者肺血流動力學(xué)有毒，應(yīng)盡可能吸入最低濃度心力衰竭患者？？？

NO供體：有機(jī)硝酸鹽

他汀類

——————————————代表藥物：辛伐他汀可能機(jī)制加強(qiáng)內(nèi)源性一氧化氮合酶mRNA的穩(wěn)定性增強(qiáng)NO生物合成抑制肺血管重構(gòu)增加肺動脈中膜和新生內(nèi)膜的細(xì)胞凋亡抑制肺小血管內(nèi)微血栓形成激酶抑制劑

——————————————Rho激酶抑制劑機(jī)制：抑制Rho/Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達(dá)藥物：法舒地爾酪氨酸激酶抑制劑機(jī)制：抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶藥物：伊馬替尼多激酶抑制劑抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外表的激酶藥物：索拉非尼

聯(lián)合治療

——————————————藥物+藥物前列環(huán)素類似物+PDE-5抑制劑

ETR拮抗劑+PDE-5抑制劑藥物+介入治療藥物+外科手術(shù)

其他治療

—————————————NO吸入治療無法檢測吸入濃度，不便長期應(yīng)用房間隔造口術(shù)僅適于重度PAH且無房間交通者肺移植術(shù)僅適于內(nèi)科治療無效者基因治療未在臨床推廣應(yīng)用生物技術(shù)

——————————————基因技術(shù)：VEGF干細(xì)胞：內(nèi)皮前體細(xì)胞基因技術(shù)+干細(xì)胞技術(shù)陽性陰性繼續(xù)應(yīng)用CCB房間隔造口術(shù)肺移植肺動脈高壓的治療心功能分級II/III/IV級傳統(tǒng)治療口服抗凝劑+利尿劑+吸氧+地高辛急性肺血管擴(kuò)張試驗口服CCB心功能III級心功能IV級持續(xù)敏感波生坦吸入伊洛前列素聯(lián)合治療

波生坦或吸入伊洛前列素或西地那非或伐地那非是否沒有改善或惡化中國肺動脈高壓診斷與治療專家共識———————————————————————PAH內(nèi)科治療建議

——————————————Ⅰ類吸氧治療，使SatO2始終維持≥90%(C)缺乏血管擴(kuò)張試驗陽性證據(jù)，不能僅憑借經(jīng)驗應(yīng)用CCB(C)WHO功能Ⅲ級PAH，如不適合CCB治療或治療無效，建議長期應(yīng)用波生坦治療(A)PAH內(nèi)科治療建議

——————————————Ⅱa類IPAH應(yīng)接受華法林抗凝治療(B)不合并右心功能衰竭且血管擴(kuò)張試驗陽性，應(yīng)予CCB治療(C)心功能Ⅲ級PAH，如不適合CCB治療或治療無效，可長期吸入伊洛前列素(B)心功能IV級PAH，可用波生坦治療(A)PAH內(nèi)科治療建議

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