β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

β—內(nèi)酰胺類抗生素

β

-lactamantibioticsβ—內(nèi)酰胺類抗生素β-lactamantibiotic1青霉素發(fā)明者、英國科學(xué)家弗萊明澳大利亞病理學(xué)家霍華德.弗羅里青霉素發(fā)明者、英國科學(xué)家弗萊明澳大利亞病理學(xué)家霍華德.弗羅里2Pharmacologyβ—內(nèi)酰胺類抗生素：均具有β—內(nèi)酰胺環(huán)（具抗菌活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)）包括：青霉素類、頭孢菌素類、非典型β—內(nèi)酰胺類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。特點(diǎn)：抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、毒性低，臨床使用時療效高、適應(yīng)癥廣，品種多。Pharmacologyβ—內(nèi)酰胺類抗生素：均具有β—內(nèi)酰胺3Pharmacology分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制

一、分類（一）青霉素類按菌譜和耐藥性分為5類：

1.窄譜青霉素類：以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表。

2.耐酶青霉素類：以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林為代表。

3.廣譜青霉素類：以注射、口服用氨芐西林和口服用阿莫西林為代表。

4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。5.革蘭陰性菌青霉素類：以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。Pharmacology分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制一、4Pharmacology（二）頭孢菌素類1.第一代頭孢菌素：以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。2.第二代頭孢菌素：以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。3.第三代頭孢菌素：以注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟為代表。4.第四代頭孢菌素：以注射用頭孢匹羅為代表。（三）其他β—內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β—內(nèi)酰胺類（四）β—內(nèi)酰胺酶抑制藥：棒酸和舒巴坦類。（五）β—內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑Pharmacology（二）頭孢菌素類（三）其他β—內(nèi)酰胺57/27/202367/26/20236Pharmacology二、抗菌作用機(jī)制

1、作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁

的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解；2、同時借助細(xì)菌的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。

哺乳動物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，所以β-內(nèi)酰胺類抗生素對人和動物的毒性很小。因β-內(nèi)酰胺類抗生素對已合成的細(xì)胞壁無影響，故對繁殖期的細(xì)菌的作用比靜止期強(qiáng)。(繁殖期殺菌藥)

Pharmacology二、抗菌作用機(jī)制1、作用于青霉素結(jié)7抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

轉(zhuǎn)肽酶N-乙酰葡萄糖胺雙糖十肽粘肽(構(gòu)成N-乙酰胞壁酸五肽聚合物細(xì)胞壁)+-內(nèi)酰胺類

胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外PBPs(-)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成+-內(nèi)酰胺類胞漿內(nèi)8Pharmacology三、耐藥機(jī)制

1.產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感藥物結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活2.與藥物結(jié)合:β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。又稱為“牽制機(jī)制”。Pharmacology三、耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生水解酶：β-9Pharmacology3.改變PBPs：PBPs增多或結(jié)構(gòu)改變或產(chǎn)生新的PBPs，使與β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)合減少4.改變菌膜通透性：細(xì)胞壁或外膜的通透性（細(xì)菌）改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位。5.增加藥物外排6.缺少自溶酶：抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。Pharmacology3.改變PBPs：PBPs增多或10Pharmacology第二節(jié)青霉素類一、窄譜青霉素類青霉素G(penicillinG)［來源及化學(xué)］天然青霉素：青霉菌的培養(yǎng)液提取，含G、K、X、F和雙氫F等，其中G產(chǎn)量高,有應(yīng)用價值。

半合成青霉素：在中間體6—氨基青霉烷酸（6-APA）側(cè)鏈上加入不同基團(tuán)。Pharmacology第二節(jié)青霉素類一、窄譜青霉11Pharmacology[理化性質(zhì)]鉀、鈉鹽粉針劑性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水，水溶液不穩(wěn)定，不耐熱，可產(chǎn)生致敏物質(zhì)故臨用時配制。[體內(nèi)過程]P.O易被胃酸及消化酶破壞。i.m吸收快而完全，15-30min血藥濃度達(dá)峰值。2.分布較廣，主要在細(xì)胞外液，肝、腎、腸、皮膚>漿膜腔、胎兒血循環(huán)>腦脊液和房水（含量較低）腦膜炎時，藥物易進(jìn)入腦脊液，大劑量可達(dá)有效濃度。3.以原形從腎臟排泄為主，t1/20.5-1h，有效時間可維持4-6h。Pharmacology[理化性質(zhì)][體內(nèi)過程]12Pharmacology長效制劑：普魯卡因青霉素：水混懸液，溶解度低，一次80萬u，i.m可維持24h,1次/日。芐星西林：油混懸液，1-2次/月，i.m120萬u/次。特點(diǎn)：長效制劑吸收慢，持續(xù)時間長，血藥濃度低，用于輕癥或預(yù)防感染。Pharmacology長效制劑：13【適應(yīng)癥】

長效西林主要用于治療對青霉素G高度敏感的A組β-溶血性鏈球菌引起的咽炎和有反復(fù)多次發(fā)病史的急性風(fēng)濕熱患者。

長效西林可用于預(yù)防小兒風(fēng)濕熱及其它鏈球菌感染。

長效西林也可用于預(yù)防鏈球菌膿皰病。4.國外有報道使用長效西林治療急性中耳炎、猩紅熱、梅毒等也有效?！具m應(yīng)癥】14Pharmacology［抗菌作用］青霉素G的抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。對下列細(xì)菌有高度抗菌活性：1、大多數(shù)G+球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色

鏈球菌、不耐藥的金葡菌和表皮葡萄球菌等；2、G+桿菌如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、

破傷風(fēng)桿菌、乳酸桿菌等；3、G-球菌如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌等；

Pharmacology［抗菌作用］青霉素G的15Pharmacology

4、少數(shù)G-桿菌如流感桿菌、百日咳鮑特菌等；5、螺旋體、放線桿菌，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、

回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等。對大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對腸球菌不敏感，真菌、原蟲、立克次體、病毒等無作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等對本藥極易產(chǎn)生耐藥性。Pharmacology4、少數(shù)G-桿菌如流感桿菌、百16Pharmacology[抗菌機(jī)制]β—內(nèi)酰胺類抗生素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶（青霉素結(jié)合蛋白PBPs）——粘肽合成受阻——細(xì)菌細(xì)胞壁缺損——水分滲入胞漿——菌體膨脹破裂而死亡。

G+菌等敏感菌的細(xì)胞壁主要由粘肽組成G-桿菌的細(xì)胞壁外多一層由糖蛋白磷脂組成的外膜，青霉素不能透過故不敏感。

2.觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性Pharmacology[抗菌機(jī)制]17Pharmacology［臨床應(yīng)用］本藥肌肉注射或靜脈滴注為治療敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如1、溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等；2、肺炎球菌引起大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等；3、草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，需大劑量靜滴才有效；4、淋球菌引起的淋??；Pharmacology［臨床應(yīng)用］本藥肌肉注射18Pharmacology5、敏感的金葡菌引起的癤、敗血癥等；6、腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；7、也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的治療。8、還可用于白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療（加抗毒素血清）。Pharmacology5、敏感的金葡菌引起的癤、敗血癥等；19Pharmacology［不良反應(yīng)］1、變態(tài)反應(yīng)皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)多見，過敏性休克：5-10/10萬，死亡率1/10萬。表現(xiàn)：循環(huán)衰竭，呼吸衰竭，中樞抑制（昏迷、驚厥意識喪失）搶救：首選腎上腺素，皮下或肌注0.5-1mg；嚴(yán)重：稀釋后推注+氫化可的松對癥治療：人工呼吸、吸氧、抗休克等Pharmacology［不良反應(yīng)］1、變態(tài)反應(yīng)皮膚過敏、血20Pharmacology過敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物主要的防治措施：（1）仔細(xì)詢問病史，對青霉素過敏者禁用；（2）避免濫用和局部用藥；（3）避免在饑餓時注射青霉素；（4）在有急救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥）和搶救設(shè)備的條件下使用；Pharmacology過敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、621Pharmacology（5）初次使用、間隔3天以上或換批號者必須做皮膚過敏實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁用；（6）注射液需臨用現(xiàn)配；（7）病人每次用藥后需觀察30分鐘，無反應(yīng)者方可離去；（8）一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5-1.0mg，嚴(yán)重者應(yīng)稀釋后緩慢靜注或滴注，必要時加入糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。同時采用其他急救措施。Pharmacology（5）初次使用、間隔3天以上或換批號22Pharmacology2、赫氏反應(yīng)3、其它不良反應(yīng)：青霉素鉀鹽iv過快，可心臟驟停。

［藥物相互作用］1、丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松可增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用，并延長作用時間。2、與氨基糖苷類抗生素合用有協(xié)同作用，抗菌譜擴(kuò)大，抗菌機(jī)制不同而致抗菌活性加強(qiáng)。但不能混合靜注，以防相互作用導(dǎo)致藥效降低。Pharmacology2、赫氏反應(yīng)［藥物相互作用］1、丙23Pharmacology3、磺胺類、紅霉素類、四環(huán)素類等抑菌藥與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用時可產(chǎn)生拮抗作用。4、β-內(nèi)酰胺類抗生素不能與重金屬，尤其是銅、鋅、汞配伍，以免影響其活性。5、β-內(nèi)酰胺類抗生素不可與頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、異丙嗪、維生素B族、維生素C等混合后靜脈給藥，否則易引起溶液渾濁。6、氨基酸營養(yǎng)液可增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。Pharmacology3、磺胺類、紅霉素類、四環(huán)素類等抑菌24Pharmacology青霉素V（penicillinV）最大的特點(diǎn)為耐酸，不耐酶抗菌不及青霉素G

，口服吸收好。主要用于輕度敏感菌感染，恢復(fù)期的鞏固治療和防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防用藥。其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素）海巴明青霉素Ｖ丙匹西林（苯氧丙青霉素）Pharmacology青霉素V（penicillin25Pharmacology二、耐酶青霉素類抗菌譜同青霉素Ｇ，但抗菌活性不及青霉素Ｇ甲氧西林（新青霉素Ⅰ）是第一個耐酶青霉素，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有高度親和力。不耐酸，肌注或靜脈給藥。金黃色葡萄球菌對其特殊耐藥（產(chǎn)生新的PBPs），一旦耐藥，該菌株將對所有的β—內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥，稱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。Pharmacology二、耐酶青霉素類抗菌譜同青霉素Ｇ，但26Pharmacology苯唑西林（新青霉素Ⅱ）：屬異惡唑類①耐酸，口服吸收好，食物影響吸收，嚴(yán)重時可注射給藥。②耐酶，對耐藥金葡菌有效，抗菌相似青霉素G,但弱，用于耐藥金葡菌和一般感染。萘呋西林（新青霉素Ⅲ）、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林：血藥濃度、抗菌作用依次增強(qiáng)（均強(qiáng)于苯唑西林）主要以原形從腎臟排泄，排泄速度較青霉素G慢，有效血藥濃度的維持時間較長。與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)。Pharmacology苯唑西林（新青霉素Ⅱ）：屬異惡唑類主27Pharmacology三、廣譜青霉素類共同特點(diǎn)：耐酸、可口服，對G+和G-都有殺菌作用，

療效與青霉素G相當(dāng)，但因不耐酶而對耐藥金葡菌感染無效。

氨芐西林（ampicillin，氨芐青霉素）廣譜：對G+菌作用<青霉素G，對G-菌作用較強(qiáng)（痢疾桿菌、傷寒桿菌等），用于菌痢、傷寒、副傷寒、G-菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染、心內(nèi)膜炎等，嚴(yán)重時與氨基甙類合用。對厭氧菌也有作用，但對綠膿桿菌感染無效。Pharmacology三、廣譜青霉素類共同特28可與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)?？梢鹞改c道反應(yīng)、二重感染等。阿莫西林對肺炎雙球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強(qiáng)，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道感染等。匹氨西林氨芐西林的雙酯，在體內(nèi)能迅速水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用。

四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉類羧芐西林(carbenicillin)不耐酸，只能注射給藥。腦脊液濃度不足以治療銅綠假單胞菌引起的腦膜炎。

可與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)?？梢鹞改c道反應(yīng)、二重感染等。29Pharmacology1、抗菌譜與氨芐西林相似，特點(diǎn)是對G-桿菌作用強(qiáng)，尤其是對銅綠假單胞菌有特效，且不受病灶膿液的影響。主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌感染。常用于治療燒繼發(fā)綠膿桿菌感染。2、不耐酶，對產(chǎn)青霉素酶的金葡菌無效。3、與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)，大劑量注射時應(yīng)注意防止電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及出血。

4、單用易耐藥，常與慶大霉素配伍，不混同靜注。Pharmacology1、抗菌譜與氨芐西林相似，特點(diǎn)是對G30Pharmacology哌拉西林（氧哌嗪青霉素）.

用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、傷寒沙門菌等所致的呼吸道、泌尿道、膽道感染和敗血癥。本類藥物供注射用的還有：磺芐西林、呋芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林等。Pharmacology哌拉西林（氧哌嗪青霉素）.31Pharmacology五、抗革蘭陰性桿菌青霉素類注射劑有美西林和替莫西林，口服的有匹美西林。1、對G-桿菌作用強(qiáng)，對G+菌幾無作用，窄譜。2、美西林和匹美西林僅對部分腸道G-桿菌有效，替莫西林對大部分G-桿菌有效。3、抗菌靶位是PBP2，被藥物結(jié)合后細(xì)菌變?yōu)閳A形，代謝受到抑制，但細(xì)菌并不死亡。為抑菌藥，若與作用于PBPs的其他抗菌藥合用可提高療效。Pharmacology五、抗革蘭陰性桿菌青霉素類注射劑有32Pharmacology第三節(jié)頭孢菌素類抗生素（先鋒霉素類）特點(diǎn)：廣譜、殺菌力強(qiáng)、耐酸、耐酶、過敏反應(yīng)少等（為半合成抗生素）。主要機(jī)制與青霉素相似，與青霉素類有部分交叉過敏現(xiàn)象。第一代頭孢菌素

注射用：頭孢噻吩（先鋒霉素Ⅰ

）、頭孢唑林（先鋒霉素V）、頭孢乙氰（先鋒霉素Ⅶ）、頭孢匹林（先鋒霉素Ⅷ）、頭孢硫咪（先鋒霉素18）、頭孢西酮等。Pharmacology第三節(jié)頭孢菌素類抗生素（先33Pharmacology口服用有頭孢氨芐（先鋒霉素Ⅳ）、頭孢羥氨芐等。供注射和口服的有頭孢拉啶（先鋒霉素Ⅵ）。第二代頭孢菌素供注射的有頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特等。供口服用的有頭孢呋辛酯和頭孢克洛等。第三代頭孢菌素供注射用的有頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地秦、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶等。Pharmacology口服用有頭孢氨芐（先鋒霉素Ⅳ）、頭34Pharmacology供口服的有頭孢克肟、頭孢特尼酯、頭孢他美酯、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯等。第四代頭孢菌素供注射用的頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定等。

[抗菌作用]1.第一代產(chǎn)品：（1）對G+菌作用較強(qiáng)>G-菌（較差），但不如青霉素，耐青霉素酶（對耐藥金葡菌，次選）Pharmacology供口服的有頭孢克肟、頭孢特尼酯、頭孢35Pharmacology（2）可被β-內(nèi)酰胺酶破壞（抗菌較差），對綠膿桿菌無效。（3）腎毒性較大主要用于輕中度呼吸道和尿路感染。2.

第二代產(chǎn)品：（1）對G+菌作用與第一代相仿或較差，抗G-菌作用增強(qiáng)。（2）部分對厭氧菌高效，對綠膿桿菌無效。（3）對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定（4）腎毒性較輕。主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、膽道感染。Pharmacology（2）可被β-內(nèi)酰胺酶破壞（抗菌較36Pharmacology3.第三代產(chǎn)品：（1）抗菌譜更廣，抗綠膿桿菌、厭氧菌強(qiáng)。對G+菌不如一、二代，耐酶。（2）對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。（3）基本無腎損害用于嚴(yán)重的尿路感染、敗血癥、腦膜炎、肺炎、綠膿桿菌感染等。4.第四代：對G+菌、G-菌均有高效，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，可用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。