血脂異常防治課件

血脂異常防治趙水平一、血脂與脂蛋白

血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯（TG）和其他類脂如磷脂等的總稱。與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG循環(huán)血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白(apo)結(jié)合形成脂蛋白，才能被運輸至組織進行代謝。脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100脂蛋白的大?。ǔ匐x心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)二、血脂檢測及臨床意義(1)

1.總膽固醇（TotalCholesterol,TC）TC是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和。2.甘油三酯（Triglyceride,TG）臨床上所測定的TG是血漿中各脂蛋白所含TG的總和。3.高密度脂蛋白膽固醇（HighDensityLipoprotein-Cholesterol,HDL-C）HDL具有抗動脈粥樣硬化作用。由于HDL所含成份較多，臨床上目前尚無方法全面地檢測HDL的量和功能，故測其所含膽固醇量，間接了解血漿中HDL的多少。二、血脂檢測及臨床意義(2)

4.低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量。5.載脂蛋白AI(apoAI)

血清apoAI可反映HDL水平，與HDL-C呈正相關(guān)，臨床意義也相似。

6.載脂蛋白B(apoB)

apoB水平高低的臨床意義也與LDL-C相似。二、血脂檢測及臨床意義(3)

7.脂蛋白（a）[Lp(a)]

>300mg／L者患冠心病的危險性明顯增高。臨床上用于Lp(a)檢測的方法尚未標準化。

8.小而致密的LDL（sLDL）電泳LDL可分為:“A型”為大顆;“B型”這小顆粒。sLDL致AS強。

二、血脂檢測及臨床意義(3)

8項檢測項目中，前4項即TC、TG、HDL-C和LDL-C是基本的臨床實用檢測項目。對于任何需要進行心血管危險性評價和給予降脂藥物治療者，都應進行此4項血脂檢測。TC/HDL-C比值可能比單項血脂檢測更具臨床意義，但臨床研究不多，需更多的研究，尤其是需要直接比較TC/HDL-C比值與LDL-C或HDL-C單項檢測的臨床預測價值。血脂檢測單位各血脂項目測定數(shù)值的表達單位為mmol/L,現(xiàn)只有美國用mg/dl,其轉(zhuǎn)換系數(shù)如下:TC、HDL-C、LDL-Cmg/dl×0.0259→mmol/LTGmg/dl×0.0113→mmol/L三、血脂異常分類血脂異常通常指血漿中膽固醇和/或甘油三酯升高,俗稱高脂血癥。實際上高脂血癥也泛指包括低HDL-C血癥在內(nèi)的各種血脂血脂異常。分類較為繁雜,歸納起來有三種。繼發(fā)性或原發(fā)性高脂血癥

繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引起的血脂異常?？梢鹧叩南到y(tǒng)性疾病主要有糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥，其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病等。此外,某些藥物如利尿劑、β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。在排除了繼發(fā)性高脂血癥后,即可診斷為原發(fā)性高脂血癥。

血脂異常的臨床分型

降低低高密度脂蛋白血癥Ⅱb、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ增高增高混合型高脂血癥Ⅳ、Ⅰ增高高甘油三酯血癥Ⅱa增高高膽固醇血癥相當于WHO表型HDL-CTGTC分型高脂血癥的基因分型法隨著分子生物學的迅速發(fā)展,人們對高脂血癥的認識已逐步深入到基因水平。已發(fā)現(xiàn)有相當一部分高脂血癥患者存在單一或多個遺傳基因的缺陷。由基因缺陷所致的高脂血癥多具有家族聚積性,有明顯的遺傳傾向,臨床上通常稱為家族性高脂血癥。

家族性高脂血癥中至重度升高正常家族性高甘油三酯血癥正常或升高正?；蛏呒易逍灾鞍祝╝）血癥正?；蜉p度升高輕至中度升高多基因家族性高膽固醇血癥中至重度升高中至重度升高家族性異常β脂蛋白血癥中度升高中度升高家族性混合型高脂血癥同上同上家族性載脂蛋白B缺陷癥正?；蜉p度升高中至重度升高家族性高膽固醇血癥TGTC疾病名稱高脂血癥的基因分型四、血脂異常的檢出

與心血管病整體危險評估20歲以上的成年人至少每5年測量一次空腹血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C和TG測定。對于缺血性心血管病及其高危人群，則應每半年至少測定一次血脂。對于因缺血性心血管病住院治療的患者應在入院時或24小時內(nèi)檢測血脂。中國成人血脂異常防治指南

（2016年修訂版）指南修訂聯(lián)合委員會與修訂工作組名單指南修訂聯(lián)合委員會：國家心血管病中心國家心血管病專家委員會中華醫(yī)學會心血管病學分會中華醫(yī)學會糖尿病學分會中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會中華醫(yī)學會醫(yī)學檢驗學分會指南修訂工作組：組長：諸駿仁高潤霖執(zhí)筆人：趙水平陸國平趙冬李建軍前言

心腦血管病已成為我國城鄉(xiāng)居民第一位死亡原因。血脂異常（主要是高膽固醇血癥）是心腦血管病最主要的危險因素。血脂異常是可以預防和控制降低人群膽固醇水平，可明顯減少心肌梗死、缺血性卒中事件的發(fā)生和心血管死亡。防控血脂具有重要意義中國成人血脂異?；疾÷矢哌_40.40%，比較2002年患病率水平有了大幅度的增加。人群血膽固醇升高將導致我國心血管病事件在2010-2030年間增加920萬。兒童青少年高膽固醇血癥患病率也有明顯升高，預示未來中國成人血脂異?；疾〖跋嚓P(guān)疾病負擔將繼續(xù)加重。血脂防控的宗旨是什么？LDL-C或TC升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）最重要危險因素；降低LDL-C水平，可顯著降低減少ASCVD發(fā)病及死亡風險。其他類型的血脂異常，如TG增高或HDL-C降低與ASCVD發(fā)病風險的升高存在一定關(guān)聯(lián)。ASCVD，一類膽固醇密切相關(guān)疾病ASCVD['?skvd]AtheroscleroticCardiovascularDiseaseStoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA指南定義臨床確診的ASCVD為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）外周動脈疾病或血管重建術(shù)（新增）--韋氏醫(yī)學網(wǎng)絡辭典對ASCVD全新的注音ASCVD：變遷與演化ASCVD是臨床中較早出現(xiàn)的概念，但并未明確定義2013年ACC/AHA指南ASCVD首次出現(xiàn)在指南標題越來越多的權(quán)威指南對ASCVD給出明確的定義1958年第一例ASCVD死亡診斷臨床研究：ASCVD事件作為一類臨床終點廣泛用于臨床研究；臨床實踐：將ASCVD作為整體進行疾病與風險管理多部權(quán)威指南對ASCVD的定義2013年ACC/AHA指南：治療血液膽固醇以降低ASCVD風險急性冠脈綜合癥心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動脈血管再造粥樣硬化源性的卒中、TIA或外周動脈疾病2013年國際動脈粥樣硬化學會立場文件：血脂異常管理的全球建議冠心病卒中其他動脈粥樣硬化血管疾病InternationalAtherosclerosisSociety2015年國家血脂協(xié)會(NLA)以患者為中心的血脂異常管理臨床ASCVD事件主要包括心肌梗死冠脈死亡卒中2013ACC/AHAGuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdultsAnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia，20132015NationalLipidAssociationRecommendationsforPatient-CenteredManagementofDyslipidemiaLDL-C沉積泡沬細胞斑塊進展事件發(fā)生起始階段：LDL進入動脈壁LDL氧化單核細胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低

發(fā)展階段：持續(xù)的LDL進入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細胞形成平滑肌細胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心并發(fā)癥階段：炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372.2.DanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913.膽固醇斑塊破裂ASCVD事件卒中腦缺血心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病12強調(diào)膽固醇致ASCVD作用認定LDL-C在冠心病和ASCVD發(fā)病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來防控ASCVD心血管風險。分層TCmmol/L(mg/dL）LDL-C

mmol/L(mg/dL）HDL-Cmmol/L(mg/dL）非-HDL-Cmmol/L(mg/dL）TGmmol/L(mg/dL）理想<2.6（100）較理想<5.2（200）<3.4（130）<4.1（160）<1.7（150）邊緣升高5.2-6.2(200-239）3.4-4.1（130-159）4.1-4.9（160-189）1.7-2.3（150-199）升高≥6.2（240）≥4.1（160）≥4.9（190）≥2.3（200）降低<1.0（40）

中國人群血脂水平分層標準危險分層符合下列任意條件者，可直接列為高?；驑O高危人群，無需進行ASCVD發(fā)病風險評估：1.動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）患者（屬于極高危人群）2.LDL-C≥4.9mmol/L或TC≥7.2mmol/L

3.糖尿病患者(LDL-C在1.8-4.9mmol/L (或TC在3.1-7.2mmol/L),且年齡≥40歲10年ASCVD發(fā)病風險評估為中危且年齡小于55歲者，需進一步評估ASCVD終生風險：具有以下任意2個危險因素者，定義為高危：SBP≥160或DBP≥100mmHg非-HDL-C≥5.2mmol/L（200mg/dL）HDL-C＜1.0mmol/L（40mg/dL）BMI≥28kg/m2吸煙是否需要制定降脂目標值？不是問題的問題!臨床應用15年，并為廣大臨床醫(yī)生熟知和習慣。然而，ACC/AHA出新招!取消LDL-C達標值帶來的臨床問題使臨床醫(yī)生誤認為，不需要考慮降低LDL-C。無法了解患者服用降脂藥的依從性。不能判斷降脂藥對具體患者的降脂療（他汀降脂療效個體差異大）。完全否定其他降脂藥物的作用。應堅持設(shè)LDL-C治療目標值高血壓、糖尿病和血脂異常診斷標準與治療目標值的設(shè)定主要基于：流行病學研究遺傳學研究RCT的數(shù)據(jù)取消目標值更無證據(jù)胡大一等.中華心血管病雜志2014;42(4)堅持推薦保留血脂目標值有證據(jù)：一級預防目標值的設(shè)定是基于流行病學、遺傳學和RCTs結(jié)果；二級預防目標值的設(shè)定主要是基于多項RCTs以及薈萃分析結(jié)果。實用性：明確治療目標值，有助于臨床醫(yī)生根據(jù)患者基線膽固醇水平選擇適宜的藥物種類與劑量；保證治療有效性的同時最大程度降低治療相關(guān)的不良反應風險與治療費用；廣泛應用且行之有效。無證據(jù)表明取消目標值具有優(yōu)勢降脂目標值如何確定？LDL-C治療起始值？LDL-C治療達標值？LDL-C降低幅度？非-HDL-C治療目標值？TG治療起始值？中國血脂指南修訂推薦＜1.8(70)不設(shè)限不設(shè)限極高危（ASCVD）＜2.59(100)≥2.59(100)≥2.59(100)高危

＜3.37(130)≥4.14(160)≥3.37(130)中危＜4.14(160)≥4.92(190)≥4.14(160)mmol/L(mg/dL)低危治療目標值藥物治療開始TLC開始危險等級mmol/L(mg/dL)mmol/L(mg/dL)降脂達標策略

他汀類已成為防治這類疾病最為重要的藥物。所以，為了降脂達標，臨床上應首選他汀類降脂藥物(I類推薦，A級證據(jù))。新近國外有指南推薦臨床上起始就使用大劑量他汀，這顯然不適合在我國推行。因為在中國人群中，大劑量他汀的有效性及安全性未能確定。

中國人服用他汀高強度?無證據(jù)!他汀的西方人群循證顯示

大劑量他汀可帶來更多獲益1.CannonCP,etal.NEnglJMed.2004Apr8;350(15):1495-504.2.PedersenTR,etal.JAMA.2005,294(19):2437-45.3.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005Apr7;352(14):1425-35.2004年P(guān)ROVEIT-TIMI22研究：阿托伐他汀80mg較普伐他汀40mg顯著降低ACS患者的死亡或心血管事件2005年IDEAL研究：阿托伐他汀80mg較辛伐他汀20mg顯著降低冠心病患者任意心血管事件2005年TNT研究：阿托伐他汀80mg較10mg顯著降低冠心病患者主要心血管事件AHA/ACC指南推薦他汀劑量

不適合用于我國患者胡大一等.中華心血管病雜志2014;42(4)中國CHILLAS研究：ACS患者

基線LDL-C103mg/dl，大劑量他汀無更多獲益ZhaoSP,etal.Atherosclerosis.2014,233(2):707-12.一項全國性、多中心、前瞻性、隨機開放研究，納入中國1355例LDL-C＜3.6mmol/L(140mg/dl)的ACS患者，基線LDL-C為2.7mmol/L(103mg/dl),1:1隨機接受阿托伐他汀20-40mg/d或等效劑量的其他他汀(n=680)，或阿托伐他汀10mg/d或等效劑量的其他他汀(n=675)治療2年，評估強化他汀治療在基線LDL-C水平較低的中國ACS患者中的獲益。主要終點為心源性死亡、非致死性急性心梗、血運重建、缺血性卒中和需緊急住院的不穩(wěn)定心絞痛或嚴重心衰主要終點發(fā)生率(%)HR=1.3995%置信區(qū)間：0.78-2.46P=0.261時間(天)阿托伐他汀20-40mg/d或等效劑量的其他他汀阿托伐他汀10mg/d或等效劑量的其他他汀主要終點結(jié)果:兩組患者主要終點結(jié)果無顯著性差異大劑量高強度他汀中國人是否不能耐受？從HPS2-THRIVE研究

看同等劑量他汀在東西方人群的差異納入25673例阻塞性動脈疾病患者（存在心梗、腦血管病、外周動脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他癥狀性冠心病病史），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.5%有腦血管病史，12.5%有周圍血管病史HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.HPS2-THRIVE研究-2013ACC發(fā)布

其中有一萬中國和一萬歐洲ASCVD患者的數(shù)據(jù)HPS2-THRIVE研究：他汀療效、安全性差異療效中國患者74%應用辛伐他汀40mg（按照AHA定義的中等強度他?。?，即可使LDL-C降低到1.51mmol/L(58mg/dl)的水平而歐洲正好相反，僅有1/3的患者服用辛伐他汀40mg可以達到1.74mmol/L的水平HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EurHeartJ.2013;34(17):1279-91.應用辛伐他汀40mg，中國患者療效更好，而肝酶升高以及肌病的發(fā)生率卻是歐洲患者的十倍任何肌病發(fā)生率（%/年）ALT>3倍正常上限值發(fā)生率（%/年）十倍十倍安全性在同等他汀劑量下，

中國人群的血藥濃度約為西方人群的2倍一項開放標簽、平行組、單次口服劑量研究，納入36例白種人，36例中國人，35例馬來人和35例印度人，分別接受瑞舒伐他汀40mg，評估瑞舒伐他汀的藥代動力學是否存在種族差異瑞舒伐他汀血漿濃度(ng/mL)時間(小時)白種人中國人馬來人印度人以白種人為參考：2.36倍2.00倍1.68倍LeeE,etal.Clin

Pharmacol

Ther.2005,78(4):330-41.2013ACC/AHA指南強調(diào)：

亞裔人群需要調(diào)整劑量（A類推薦）有過出血性卒中史的人群和亞裔人群需要調(diào)整劑量！Circulation.publishedonlineNovember12,2013他汀降膽固醇特性與臨床推薦劑量每種他汀的起始劑量均有良好降脂療效，而劑量增倍，LDL-C進一步降低幅度僅約6％(他汀療效6%效應)。他汀劑量增倍，藥費呈比例增加，而降低LDL-C療效的增加卻很小。建議臨床上起始應用中、小劑量他汀，根據(jù)患者降脂療效和耐受情況，適當調(diào)整劑量，或與其他降脂藥物聯(lián)合使用，可獲即經(jīng)濟又安全的降脂效果。他汀獲益主要來源于時間，長期堅持治療最為重要！他汀獲益與堅持服用時間密切相關(guān)缺血心臟事件減少百分比第一年第二年3-5年＞6年-11-24-33-36堅持使用他汀的時間降低1mmol/LLDL-C所減少的缺血心臟事件一項薈萃分析，納入58項研究的148000余例患者，旨在評估降低LDL-C水平和持續(xù)性治療風險所減少缺血性心臟事件百分比LawMR,etal.BMJ.2003;326:14232007年《WHO心血管病預防指南》推薦：

他汀治療需長期堅持，如有可能，終身服用然而，中國冠心病患者

堅持服用他汀的情況也與歐洲國家相距甚遠HPS2-THRIVE研究患者比例(%))，和降脂治療聯(lián)合煙酸緩釋片2g/d+拉羅匹侖40mg/d組，中位隨訪3.9年HPS2-THRIVEcollaborativegroup.EurHeartJ.2013,34(17):1279-91HPS2-THRIVE研究：一項中歐大型隨機對照研究，納入25673名心血管事件高?；颊?約80%為冠心病)，其中中國患者10932例，歐洲患者14741例，分為降脂治療組(給予辛伐他汀40mg/d，必要時聯(lián)用依折麥布10mg/dLDL-C降低幅度作為替代多數(shù)指南：若LDL-C不能達標，則使LDL-C降低>50%。若患者就診前已服降脂藥，其LDL-C基線難確定，降低幅度不能確定?臨床醫(yī)生常將LDL-C達標與降幅度交替使用？有時，甚至只講降低幅度。LDL-C降幅可用于基線值<目標值的ASCVD患者？主要二級預防試驗的結(jié)果LDL-C4S(CAD)CARE(MI)LIPID(MI+CAD)HPS(CAD+DM)TNT(CAD)PROVE-IT(ACS)-35%-25%-29%-24%-35%19012413998-28%15011313192101779562CHDRR-34%-25%-24%-27%-22%-16%-24%7053-6.5%IMPROVE-IT(ACS)LDL-C降低>40%如果患者的LDL-C基線值較高，現(xiàn)有降脂藥物難以使其LDL-C降至基本目標值，則應將LDL-C至少降低40%（I類推薦，B類證據(jù)）。臨床上也有部分極高?；颊叩腖DL-C基線值已在基本目標值以內(nèi)，這時可考慮將其LDL-C從基線值降低30%左右（I類推薦，A類證據(jù)）。其他血脂異常的干預

TG合適水平應＜1.7mmol/L（150mg/dL）。TG>1.7mmol/L(150mg/dL)時,首先是應用非藥物性干預措施，包括治療性飲食，減輕體重，減少飲酒，戒烈性酒等。TG輕、中度升高[2.26～5.65mmol/L（200～500mg/dL）]，為了防控ASCVD風險，雖然降低LDL-C水平仍為主要干預目標，但應特別強調(diào)非-HDL-C需達到基本目標值。經(jīng)他汀治療后，非-HDL-C仍不能到達目標值，可在他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用貝特類、高濃度魚油制劑。TG≥5.6mmol/L（500mg/dL），應首先考慮使用主要降低TG和VLDL-C藥物（如貝特類、高濃度魚油制劑或煙酸）。對于HDL-C＜1.04mmol/L（40mg/dL）者，僅主張控制飲食和改善生活方式，不必進行藥物干預。降脂治療的管理

飲食與改善生活方式治療3個月后，應復查血脂水平，如能達到要求，則可繼續(xù)治療，但仍須每6個月－1年復查，如持續(xù)達到要求，每年復查一次。在決定服用降脂藥物前，應進行肝酶和肌酶基線值的檢測。首次服用降脂藥者，應在用藥6周內(nèi)復查血脂及肝酶和肌酶，如血脂能達到目標值，且無藥物不良反應，逐步改為每6～12個月復查一次。如治療6周后，血脂仍未達到目標值，則需調(diào)整降脂藥劑量或種類，或聯(lián)用不同作用機制的降脂藥治療。調(diào)脂藥物應用要點他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石推薦中等強度他汀為國人常用劑量他汀不能耐受或不達標者或嚴重混合性高脂血癥者應考慮調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用；調(diào)脂藥物有許多種類，大體上可分為兩大類：(1)主要降低膽固醇藥；(2)主要降低甘油三酯藥。其中部分調(diào)脂藥即能降低膽固醇，又能降低甘油三酯。對于嚴重的高脂血癥，常需要多種調(diào)脂藥聯(lián)合應用，才能獲得良好療效。他汀類藥物降膽固醇強度

高強度（降低LDL-C≥50%）阿托伐他汀40mg～80mg瑞舒伐他汀20mg～40mg**40mg未被批準在中國使用中等強度（降低LDL-C25%-50%）阿托伐他汀10～20mg瑞舒伐他汀5～10mg氟伐他汀80mg洛伐他汀40mg匹伐他汀2～4mg普伐他汀40～80mg辛伐他汀20～40mg血脂康1.2g

主要降低甘油三酯藥有三種主要降低TG的藥物：貝特類煙酸類高純度魚油制劑。高齡老年人

≥80歲高齡高齡老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物，要注意藥物間的相互作用和不良反應高齡老年患者大多有不同程度的肝腎功能減退，降脂藥物劑量的選擇需要個體化，起始劑量不宜太大，在監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶的條件下合理調(diào)整調(diào)脂藥物劑量。因尚無高齡老年